Angela Stanescu

• Onkologische Patienten sind während der Phase der Chemotherapie-bedingten Knochenmarkdepression besonders durch Infektionen bedroht. Da bisher keine Parameter bekannt sind, die eine schwerwiegende bakterielle Infektion zu Beginn einer Fieberepisode von anderen Fieberursachen sicher differenziert, werden diese Patienten bei Fieber und Neutropenie trotz der damit verbundenen Nachteile und Risiken, wie z.B. mögliche Resistenzbildung, Toxizität der Antibiotika, Risiko nosokomialer Infektionen, psychische Belastung der kleinen Patienten und derenOnkologische Patienten sind während der Phase der Chemotherapie-bedingten Knochenmarkdepression besonders durch Infektionen bedroht. Da bisher keine Parameter bekannt sind, die eine schwerwiegende bakterielle Infektion zu Beginn einer Fieberepisode von anderen Fieberursachen sicher differenziert, werden diese Patienten bei Fieber und Neutropenie trotz der damit verbundenen Nachteile und Risiken, wie z.B. mögliche Resistenzbildung, Toxizität der Antibiotika, Risiko nosokomialer Infektionen, psychische Belastung der kleinen Patienten und deren Eltern, sofort stationär aufgenommen und intravenös mit Antibiotika behandelt. In der vorliegenden Studie wurde der diagnostische Wert der Interleukine 6 und –8 für die Früherkennung schwerer Infektionen bei pädiatrischen Patienten mit Fieber und Chemotherapie-bedingter Neutropenie untersucht und mit dem diagnostischen Wert des CrP verglichen. In einem Beobachtungszeitraum von 15 Monaten wurden in 128 Fieberepisoden bei 55 Patienten mit einem breiten Spektrum onkologischer Grunderkrankungen die Konzentrationen der Parameter an den ersten Fiebertagen bestimmt. Neben 95 FUO-Episoden wurden sechs bakterielle Infektionen mit gram-negativem Erreger, 19 bakterielle Infektionen mit gram-positivem Erreger, drei Pilzinfektionen und fünf klinisch dokumentierte Infektionen behandelt. Es zeigten sich signifikant höhere IL-6 und IL-8 Konzentrationen am ersten Fiebertag bei Infektionen mit gram-negativen Bakterien, S.aureus und Pilzen, also bei potentiell schwerer verlaufenden Infektionen als bei FUO, S.epidermidis- und klinisch dokumentierten Infektionen. Schwere Infektionen konnten mit einer deutlich höheren Sensitivität und Spezifität von anderen Fieberursachen durch die Interleukine als durch das CrP unterschieden werden. Die Interleukine-6 und –8 könnten im Gegensatz zum CrP eine wertvolle Hilfe in der Frühdiagnostik von schwerwiegenden Infektionen bei pädiatrischen Patienten mit chemotherapiebedingter Neutropenie und Fieber sein. Die in dieser Arbeit dargestellten Ergebnisse müssen jedoch vor einem routinemäßigen Einsatz im Klinikalltag in großen, prospektiven Studien validiert werden. Ein weiteres Ziel dieser Studie war, den Therapieerfolg einer initialen Monotherapie mit Imipenem/Cilastat zur Behandlung von Kindern mit Fieber und Chemotherapie-bedingter Neutropenie zu untersuchen und mit dem Therapieerfolg einer initialen Therapie mit einer Ceftazidim/Teicoplanin Kombination zu vergleichen. In insgesamt 106 auswertbaren Fieberepisoden wurde 54 mal initial mit der Monotherapie und 52 mal initial mit der Kombinationstherapie behandelt. Die antibiotische Therapie wurde nach einer Mindestdauer von 72 Stunden beendet, wenn der Patient 24 Stunden fieberfrei war und die Kriterien für FUO erfüllt waren, d.h., kein Erreger nachgewiesen werden konnte und keine weiteren klinischen Zeichen einer Infektion bestanden. Keiner der Patienten verstarb infolge einer Infektion. Rund die Hälfte der Patienten entfieberten in beiden Therapiegruppen innerhalb von drei Tagen unter der Initialtherapie. Beide Therapiegruppen unterschieden sich nicht signifikant hinsichtlich der Therapiedauer, der Fieberdauer und hinsichtlich der Rezidivhäufigkeit und waren damit gleich effektiv. Lediglich bei den Infektionen mit gram-positiven Eregern zeigte sich erwartungsgemäß, dass die initiale Kombinationstherapie aufgrund des Teicoplaninanteils zu einer rascheren Entfieberung führte. Alle Patienten, die initial mit der Imipenemmonotherapie behandelt wurden, konnten nach Eintreffen des Antibiogramms erfolgreich behandelt werden. Glykopeptide sind Reserveantibiotika, die möglichst gezielt und sparsam eingesetzt werden sollten, um einer Resistenzbildung vorzubeugen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass auch der verzögerte Einsatz von Teicoplanin in der Folgetherapie bzw. in Kenntnis des Antibiogramms den Therapieerfolg nicht signifikant vermindert und dadurch keine bedrohliche Situation für einen Patienten entstand. Vorteile einer Monotherapie sind außerdem eine potentiell geringere Toxizitiät, und ein potentiell geringerer Kosten- und Personalaufwand. Wir ziehen aus den genannten Gründen eine initiale Monotherapie mit Imipenem einer initialen Therapie mit einer Ceftazidim/Teicoplanin Kombination vor. Nach frühzeitiger Beendigung der antibiotischen Therapie bei Patienten mit FUO unabhängig von der Granulozytenzahl im Blutbild kam es zu keiner Häufung von Rezidiven. Mit dieser Praxis könnte sich nicht nur das Risiko einer Resistenzbildung senken lassen. Ein verkürzter stationärer Aufenthalt verbessert die Lebensqualität der Patienten, nicht zuletzt bedeutet dies auch einen geringeren Kosten- und Personalaufwand.…
• Febrile Neutropenia in Pediatric Cancer Patients - Prognostic Factors and Therapeutic Interventions Infectious complications represent a significant cause of morbidity and mortality in children with cancer undergoing chemotherapy. In most cases, fever is an important, early indication of serious infection. Discrimination between serious and inconsequential infection in febrile neutropenic patients at the time of presentation is difficult. It is the standard of care that all febrile patients with neutropenia receive systemic antibacterialFebrile Neutropenia in Pediatric Cancer Patients - Prognostic Factors and Therapeutic Interventions Infectious complications represent a significant cause of morbidity and mortality in children with cancer undergoing chemotherapy. In most cases, fever is an important, early indication of serious infection. Discrimination between serious and inconsequential infection in febrile neutropenic patients at the time of presentation is difficult. It is the standard of care that all febrile patients with neutropenia receive systemic antibacterial therapy, primarily because of the deleterious effects of withholding therapy until confirming a diagnosis. Although the paradigm of treating all patients with neutropenia with broad-spectrum antibiotics at the first sign of fever has drastically reduced morbidity and nearly eliminated mortality, currently nearly two-thirds of children are treated without having a source of the fever identified. Neutropenic children with fever are hospitalized, which results in disruption of family life and in high costs. In addition, extended time in the hospital also subjects children to a higher risk of nosocomial infections with resistant organisms. Recently, attention has focused on identifying serum markers of the immunologic response that may be useful for therapeutic interventions. For example, increases in circulating levels of the cytokines IL-6 and IL-8 are apparent early in the course of infection, whereas the increase of the widely used C-reactive protein (CrP) is delayed. In this study, the diagnostic usefulness of IL-6 and IL-8 as an early marker for serious infection in febrile neutropenic children was investigated and the results were compared with the diagnostic value of CrP. Circulating levels of IL-6, IL-8 and CrP were measured in 128 episodes of fever and neutropenia among 55 patients at the time of admission and 24 hours later. Based on micobiological and clinical data, each episode of fever was retrospectively assigned to either fever of unknow orign (FUO) (n=95), documented infection with gram-negative organism (n=6), documented infection with gram-positive organism (n=19), fungal infection (n=3), or clinical documented infection (n=5). The highest levels of IL-6 and IL-8 were measured in children who were diagnosed with bacteremia due to gram-negative organisms. These levels were significantly higher than those measured in patients with neutropenia who had bacteremia due to gram-positive pathogens, FUO or clinically documented infection. In contrast, measured levels of CrP displayed a broad overlap among the different groups. Levels of IL-6 and IL-8, measured at the time of admission, predicted serious infections with high sensitivity and specificity. The results, however, require confirmation in large, prospective studies before use for stratification of antibiotic therapy. As a second part of the study, efficacy and safety of two different antibiotic regimens (imipenem monotherapy and combination therapy with ceftazidime/teicoplanin) were assessed as initial therapy for febrile neutropenic children. In episodes of FUO, treatment regiment allowed discontinuation of antibiotics regardless of absolute neutrophil count or evidence of bone marrow recovery as long as patients were afebrile for at least 24 hours and had been treated for a minimum of 72 hours. Hundred-and-six episodes of febrile neutropenia occurred in 56 patients. In 54 episodes, children received imipenem monotherapy, whereas the combination therapy was given in 52 febrile episodes. No death or major complication occurred. None of the patients had to be rehospitalized for recurrent fever or infection. Duration of fever and duration of therapy did not differ significantly between both treatment regimens. In children with FUO, short-term antibiotic therapy with discontinuation of intravenous antibiotics regardless of the neutrophil count or evidence of bone marrow recovery seems safe and effective, and may improve the quality of life for patients. However, for each antibiotic regimen for febrile neutropenic patients, the local pattern of resistance of pathogens has to be evaluated.…