Christiane Katharina Reichert [geb. Florescu]

• Die Friedreich-Ataxie ist eine autosomal-rezessiv vererbte neurodegenerative Erkrankung, die sich meistens vor dem 20. Lebensjahr manifestiert. Der Erkrankung liegt eine GAA-Trinukleotid-Expansion im FXN-Gen (Chromosom 9q13) zu Grunde. Diese Mutation führt zu einer verminderten Bildung von Frataxin, wodurch es zur Eisenanreicherung in den Mitochondrien kommt. Diese Eisenakkumulation führt zu oxidativem Stress und mitochondrialer Dysfunktion, die sich vor allem in Gewebe mit einem hohen Anteil an Mitochondrien, wie z.B. Nerven- und Herzgewebe,Die Friedreich-Ataxie ist eine autosomal-rezessiv vererbte neurodegenerative Erkrankung, die sich meistens vor dem 20. Lebensjahr manifestiert. Der Erkrankung liegt eine GAA-Trinukleotid-Expansion im FXN-Gen (Chromosom 9q13) zu Grunde. Diese Mutation führt zu einer verminderten Bildung von Frataxin, wodurch es zur Eisenanreicherung in den Mitochondrien kommt. Diese Eisenakkumulation führt zu oxidativem Stress und mitochondrialer Dysfunktion, die sich vor allem in Gewebe mit einem hohen Anteil an Mitochondrien, wie z.B. Nerven- und Herzgewebe, findet. Die neurologischen Symptome (Ataxie, Dysarthrie, Areflexie und Sensibilitätsstörungen) manifestieren sich meist während der Pubertät und verschlechtern sich im Verlauf, sodass die meisten Patienten bereits vor Erreichen des 30. Lebensjahres an den Rollstuhl gebunden sind. Die neurologische Beteiligung ist bereits gut beschrieben und wird am besten durch den ICARS Score dargestellt. Neben der neurologischen Beteiligung leiden die Patienten an einer hypertrophen Kardiomyopathie und Diabetes mellitus. Die hypertrophe Kardiomyopathie verläuft, wie auch die neurologische Beteiligung, progredient und ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit Friedreich-Ataxie. Die kardiale Beteiligung, deren Ausprägung sehr variabel ist, wurde bisher noch nicht gut erforscht. 2012 wurde in einer Studie ein Algorithmus vorgeschlagen, um die Kardiomyopathie in der Friedreich-Ataxie zu beurteilen. Diese Studie, deren Einteilung vor allem auf der echokardiographischen Morphologie und der globalen linksventrikulären Funktion basiert, ist eine Querschnittsstudie und daher nicht geeignet, um den Verlauf der Erkrankung zu beschreiben. Von anderen hypertrophen Kardiomyopathien weiß man, dass Auffälligkeiten im EKG, Myokardfibrose (dargestellt durch kardiales MRT mit LE-Darstellung) und kardiale Biomarker entscheidend sind, um das Stadium der Herzbeteiligung zu beschreiben. Es wurden 32 Patienten (Alter 33 ± 13) mit molekulargenetisch bestätigter Friedreich-Ataxie untersucht. Alle Patienten erhielten ein Ruhe-EKG, ein Langzeit-EKG, ein Belastungs-EKG, eine Langzeitblutdruckmessung, eine Echokardiographie mit Speckle Tracking, eine kardiale MRT mit LE als Marker für myokardiale Fibrose und eine Messung von hsTNT. Zusätzlich wurden die morphologischen Parameter der Echokardiographie retrospektiv mit vor fünf Jahren erhobenen Befunden verglichen. Basierend auf Kriterien, die die EF (< 55 %), die linksventrikuläre enddiastolische Dicke der Hinterwand (LVPWD ≥ 11 mm), myokardiale Fibrose im kardialen MRT, hsTNT ≥ 14 ng/ml und/oder negative T-Wellen beinhalten, konnte bei nahezu allen (bis auf zwei Patienten) eine Kardiomyopathie nachgewiesen werden (94 %). Diesen Kriterien zu Grunde liegend schlagen wir die folgende Einteilung vor: a) early Cardiomyopathy (n=5, 16 %; nur negative T-Wellen) b) intermediate Cardiomyopathy (n=4, 12 %; negative T-Welle mit linksventrikulärer Hypertrophie aber ohne myokardiale Fibrose) c) severe Cardiomyopathy (n=13, 41 %; myokardiale Fibrose mit erhöhtem hsTNT) d) end-stage Cardiomyopathy (n=8, 25 %; EF < 55 %). Alle Patienten mit end-stage Cardiomyopathy weisen Fibrose im kardialen MRT, negative T-Wellen im EKG, deutlich erhöhte hsTNT-Werte und eine Abnahme der linksventrikulären Wanddicke in den letzten fünf Jahren auf (von 10,7 ± 1,2 mm auf 9,5 ± 1,3 mm, p = 0,025). Zusätzlich hatten 38 % (n=3) dieser Patienten supraventrikuläre Tachykardien im Langzeit-EKG. Eine umfassende kardiale Untersuchung wird bei fast allen Friedreich-Ataxie-Patienten eine Kardiomyopathie zeigen, mit Auffälligkeiten im Ruhe-EKG als frühestes Zeichen. Fortgeschrittene Stadien sind durch erhöhtes hsTNT und myokardiale Fibrose charakterisiert. Die myokardiale Fibrose führt zum Rückgang der linksventrikulären Hypertrophie, zur Reduzierung der globalen myokardialen Funktion und zu elektrischer Instabilität. Unter Berücksichtigung aller genannten Ergebnisse empfiehlt diese Studie bei Patienten mit Friedreich-Ataxie mindestens einmal eine Untersuchung mit hochentwickelter Bildgebung, Elektrokardiographie und Biomarkern im Blut durchzuführen.…
• Background Patients with the autosomal recessive inherited Friedreich’s ataxia can develop a hypertrophic cardiomyopathy (CM) which can progress towards life limiting cardiac disease. The typical feature of the CM and the sequence of progression are widely unknown. Methods: 32 consecutive patients with a genetically confirmed Friedreich’s ataxia were included in this study. All patients received a complete cardiological check-up, which included a resting electrocardiogram (ECG), a 24-hour Holter ECG, a standard echocardiography (forBackground Patients with the autosomal recessive inherited Friedreich’s ataxia can develop a hypertrophic cardiomyopathy (CM) which can progress towards life limiting cardiac disease. The typical feature of the CM and the sequence of progression are widely unknown. Methods: 32 consecutive patients with a genetically confirmed Friedreich’s ataxia were included in this study. All patients received a complete cardiological check-up, which included a resting electrocardiogram (ECG), a 24-hour Holter ECG, a standard echocardiography (for morphology), speckle tracking, a cardiac magnet resonance tomography with late enhancement imaging (for fibrosis), a 24-hour blood pressure measurement, a blood test for high sensitive troponin-T (TNT), and a neurological examination where the International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) was evaluated. In addition, morphological echocardiographic parameters were compared to 3 retrospective echocardiographic evaluations during the last 5 years. Results By combining electrical information (=T-wave negativations), morphological- (=end-diastolic wall thickness of the posterior wall) and functional parameters (=global ejection fraction (EF)), the presence of fibrosis (=late enhancement (LE) imaging positive segments) and biomarkers for cardiac damage (=TNT) in almost all patients a CM could be detected (n=30, 94%) and a staging in early, intermediate, severe and end-stage CM was suggested. The early CM (n=5, 13%) is characterized by only T negativations. Patients in the intermediate CM (n=4, 12%) have all T negativations and in addition left ventricular hypertrophy (≥10mm) but no LE positive myocardium. In contrast, the severe CM (n=13, 41%) is characterized by a patchy LE distribution in the left ventricle and an increased TNT in all patients. Only patients with an end-stage CM (n=8, 25%) have a reduced EF. These endstage patients had all LE positive myocardium, all elevated TNT and all T negativations and interestingly showed already a decrease in wall thickness which could be documented by the comparison to the retrospective data. Typical Holter-ECG findings in advanced stage CM were supraventricular arrhythmias. Conclusion By a comprehensive cardiac assessment in almost all patients with Friedreich ataxia a cardiomyopathy can be documented with electrocardiographic abnormalities as the earliest signs. In advanced stages myocardial damage documented by elevated TNT and replacement fibrosis leads to decrease of hypertrophy and reduction of global myocardial function.…