Agnieszka Gajewska

• Die komplexe Pathogenese von Angst und insbesondere der Panikstörung wird sowohl von genetischen Faktoren wie dem Adenosin A2A Rezeptorgen (ADORA2A) 1976T/C Polymorphismus (rs5751876) als auch von neuropsychologischen Faktoren wie einer verzerrten Emotionsverarbeitung und Defiziten in der frühen Informationsverarbeitung beeinflusst. Ziel der vorliegenden doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie war, ein mehrstufiges pathogenetisches Angstmodell zu etablieren, in dem der Einfluss von 300 mg Koffeinzitrat – einem Antagonisten am Adenosin A2ADie komplexe Pathogenese von Angst und insbesondere der Panikstörung wird sowohl von genetischen Faktoren wie dem Adenosin A2A Rezeptorgen (ADORA2A) 1976T/C Polymorphismus (rs5751876) als auch von neuropsychologischen Faktoren wie einer verzerrten Emotionsverarbeitung und Defiziten in der frühen Informationsverarbeitung beeinflusst. Ziel der vorliegenden doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie war, ein mehrstufiges pathogenetisches Angstmodell zu etablieren, in dem der Einfluss von 300 mg Koffeinzitrat – einem Antagonisten am Adenosin A2A Rezeptor – versus Placebo 1) auf den emotionspotenzierten Startlereflex (negative, neutrale und positive Bilder aus dem International Affective Picture System (IAPS) sowie zusätzlich panikspezifisches Bildmaterial) an 115 gesunden Probanden (m = 57, w = 58) und 2) auf die frühe Informationsverarbeitung (Prepulse-Modifikation (PPM)-Paradigma mit Interstimulus Intervallen (ISI) von 60, 120, 240, 480 und 2000 ms) an vorwiegend derselben Stichprobe von 114 gesunden Probanden (m = 57, w = 57) getestet wurde. Die Probanden wurden dabei für die genetische ADORA2A 1976T/C Variante stratifiziert und mittels des Angstsensitivitäts-Index (ASI) für Angstsensitivität (AS) charakterisiert. Zusätzlich zum erwarteten Haupteffekt der Bildkategorien (höchste Startlemagnituden für negative, niedrigste für positive Bilder) konnte eine Genotyp X Intervention Interaktion auf die Bildkategorien beobachtet werden: Sowohl Trägerschaft des ADORA2A 1976TT Risikogenotyps unter Placebo als auch der Konsum von Koffein bei ADORA2A 1976CC/CT Nicht-Risikogenotypträgerschaft stellten ein Risiko für eine ähnliche, d.h. undifferenzierte physiologische Erregung in Antwort auf negative und neutrale Reize und damit womöglich für eine erhöhte Angstbereitschaft dar. In Übereinstimmung mit dem hypothetisierten multifaktoriellen Risikomodell potenzierte Koffein in Synergie mit dem ADORA2A 1976TT Risikogenotyp die Startlereaktion spezifisch für negative emotionale Reize. Dieser Effekt wurde maßgeblich durch eine hohe Angstsensitivität verursacht. Die höchsten Startlemagnituden nach Koffeineinnahme bei negativen Bildern zeigten sich insbesondere in der weiblichen Stichprobe. Bei panikspezifischen Bildern führte Koffein bei ADORA2A 1976CC/CT Nicht-Risikogenotypträgern dazu, dass im Vergleich zu Placebo weniger zwischen negativen und Panikbildern unterschieden wurde. Bei ADORA2A 1976TT Risikogenotypträgern ergaben sich bzgl. der panikspezifischen Bilder weder unter Koffein- noch unter Placebobedingungen Unterschiede. Bezüglich der frühen Informationsverarbeitung konnte eine Vierfachinteraktion zwischen Genotyp, Intervention, Geschlecht und ISI beobachtet werden. Eine Stratifikation nach ISI ergab, dass die Prepulse Inhibition (PPI) nach Koffeineinnahme für das ISI von 120 ms und von 240 ms bei weiblichen ADORA2A 1976TT Risikogenotypträgern im Vergleich zu männlichen ADORA2A 1976TT Homozygoten eingeschränkt war, während es keine signifikanten Effekte bei ADORA2A 1976CC/CT Nicht-Risikogenotypträgern oder in der Placebogruppe gab. Nur bei hoch ängstlichen Probanden konnte ein signifikanter Interventionseffekt mit verminderter Prepulse Fazilitation (PPF; ISI von 2000 ms) unter Koffein beobachtet werden. Unsere Ergebnisse weisen auf ein komplexes, mehrstufiges und potenziell geschlechtsspezifisches pathogenetisches Angstmodell hin, bei dem genetische und biochemische Faktoren interaktiv das Risiko für defizitäre emotionale Verarbeitungsprozesse und somit möglicherweise auch für Angststörungen erhöhen. Die Ergebnisse zeigen weiterhin, dass weibliche ADORA2A 1976TT Homozygote unter Koffein eine eingeschränkte Fähigkeit haben, irrelevante sensorische Informationen zu filtern, was die Rolle des adenosinergen Systems bei der Pathogenese von Angst zusätzlich stützt. Durch die Definition von multifaktoriellen Risikoprofilen für Angst und insbesondere die Panikstörung, wie in der vorliegenden Arbeit exemplarisch demonstriert, können in Zukunft Fortschritte in der individuellen Primär- und Sekundärprävention erzielt werden.…
• The complex pathogenesis of anxiety and panic disorder in particular has been suggested to be influenced by genetic factors such as the adenosine A2A receptor gene (ADORA2A) 1976T/C polymorphism (rs5751876) as well as neuropsychological factors such as distorted emotion processing and early information processing deficits. Thus, in the present double-blind, placebo-controlled study we attempted to paradigmatically investigate a multi-level pathogenetic model of anxiety by testing the effect of 300 mg caffeine citrate as an antagonist at theThe complex pathogenesis of anxiety and panic disorder in particular has been suggested to be influenced by genetic factors such as the adenosine A2A receptor gene (ADORA2A) 1976T/C polymorphism (rs5751876) as well as neuropsychological factors such as distorted emotion processing and early information processing deficits. Thus, in the present double-blind, placebo-controlled study we attempted to paradigmatically investigate a multi-level pathogenetic model of anxiety by testing the effect of 300 mg caffeine citrate as an antagonist at the adenosine A2A receptor versus placebo 1) on the emotion-potentiated (unpleasant, neutral and pleasant pictures from the International Affective Picture System (IAPS) and panicspecific pictures) startle reflex in 115 healthy individuals (m = 57, f = 58) and 2) on early information processing (prepulse modification (PPM) paradigm with interstimulus intervals (ISIs) of 60, 120, 240, 480 and 2000 ms) in mainly the same 114 healthy individuals (m = 57, f = 57) controlled for anxiety sensitivity (AS) and stratified for the genetic ADORA2A 1976T/C variant.In addition to the expected main effect of picture category (highest startle magnitude for unpleasant, lowest for pleasant pictures) across all ADORA2A 1976T/C genotype and intervention (caffeine vs. placebo) groups, an interaction effect of genotype, intervention and picture category was discerned: The ADORA2A 1976TT risk genotype seemed to be generally linked to maladaptive emotional processing and thereby potentially anxiety-proneness in that under the placebo condition risk genotype carriers showed equally increased startle magnitudes for unpleasant and neutral pictures as compared with pleasant pictures. Additionally, ADORA2A risk genotype and caffeine synergistically increased the startle response to negative emotional stimuli. Highest startle magnitudes for negative pictures after caffeine intake were especially seen in the female subgroup. No differences between negative and panic-specific pictures were seen in ADORA2A 1976CC/CT non-risk genotype carriers after caffeine administration as compared to placebo, whereas ADORA2A 1976TT risk genotype carriers did not differ in startle magnitudes in response to panicspecific vs. pictures independently of caffeine or placebo condition. As for the PPM experiment, a fourfold interaction of genotype, intervention, gender, and ISIs) was discerned. Stratification by ISIs revealed that at 120 ms and 240 ms ISIs in the caffeine condition, PPI was impaired in female ADORA2A 1976TT risk genotype carriers as compared to male ADORA2A 1976TT homozygotes, while no significant effects were observed in the ADORA2A 1976CC/CT non-risk genotype or placebo group. Only in high anxiety sensitive probands, a significant intervention effect was discerned with impaired prepulse facilitation (PPF; ISI of 2000 ms) due to caffeine. Our data point to a complex, multi-level and potentially gender-specific pathogenetic model of anxiety with genetic and biochemical factors interactively increasing the risk of maladaptive emotional processing and thereby possibly also anxiety disorders. The present results also point to an impaired ability to selectively process very early information and to gate irrelevant sensory information, respectively, in female ADORA2A 1976TT homozygotes in response to caffeine, providing further evidence for the adenosinergic system to be involved in the pathogenesis of anxiety. The present findings may eventually aid in improving primary and secondary prevention by sharpening risk profiles of anxiety-prone individuals.…