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Einfluss des Vasopeptidaseinhibitors AVE7688 auf Blutdrucksenkung und Endothelfunktion bei renovaskulärer Hypertonie im Vergleich zu dem ACE-Hemmer Ramipril

Influence of the Vasopeptidaseinhibitor AVE7688 on reducing hypertension and endothelial function in renovascular hypertension compared to the ACE-Inhibitor Ramipril

Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-19255
  • Die Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen korreliert mit chronisch erhöhtem Blutdruck. Untersucht man die Vasomotorik von chronisch hypertensiven Patienten, beobachtet man eine Funktionsverschlechterung des Endothels, die in direktem Zusammenhang mit Ausmaß und Schwere kardiovaskulärer Erkrankungen steht. Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) sind potente Antihypertensiva, die zusätzlich zur Blutdrucksenkung einen günstigen Einfluss auf die Endothelfunktion besitzen. Das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) bewirkt neben dem AbbauDie Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen korreliert mit chronisch erhöhtem Blutdruck. Untersucht man die Vasomotorik von chronisch hypertensiven Patienten, beobachtet man eine Funktionsverschlechterung des Endothels, die in direktem Zusammenhang mit Ausmaß und Schwere kardiovaskulärer Erkrankungen steht. Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) sind potente Antihypertensiva, die zusätzlich zur Blutdrucksenkung einen günstigen Einfluss auf die Endothelfunktion besitzen. Das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) bewirkt neben dem Abbau von Bradykinin eine Metabolisierung natriuretischer Peptide. Diese wirken dem bei chronischem Bluthochdruck aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entgegen. Vasopeptidase-Inhibitoren (VPI) sind Substanzen, die sowohl ACE als auch NEP inhibieren und durch diese kombinierte neurohumorale Blockade die günstigen Eigenschaften von ACE- bzw. NEP-Hemmung in sich vereinigen. Die vorliegende Versuchsreihe untersuchte die Wirkung des VPI AVE7688 im Vergleich zum ACE-Inhibitor Ramipril auf Blutdrucksenkung und Endothelfunktion an einem Tiermodell für renovaskuläre Hypertonie. Männliche Wistar-Kyoto Ratten wurden randomisiert und einer Stenosierung der rechten A. renalis bzw. einer Scheinoperation unterzogen. 14 Tage später beginnend wurden sie für 21 Tage mit AVE7688 (30mg/kg/d), Ramipril (1mg/kg/d) oder Placebo behandelt. Es wurde die Entwicklung des Blutdrucks dokumentiert und am 35. Tag die Endothelfunktion im Organbad evaluiert. Die Messung der Endothel-abhängigen und unabhängigen Relaxation von isolierten Aortenringen fand hierzu in einer Apparatur zur Dokumentation der isometrischen Spannungsänderung von Gefäßringen statt. Die Stenosierung der rechten A. renalis führte bei den entsprechenden Tieren zu einem ausgeprägten Blutdruckanstieg. Die Behandlung mit Ramipril bzw. AVE7688 ab dem 14. postoperativen Tag führte zu einer vergleichbaren Blutdrucksenkung in den jeweiligen Versuchsgruppen. Die Endothel-abhängige Relaxation von isolierten Aortenringen auf Acetylcholin war im Vergleich zur Endothel–unabhängigen Relaxation auf SNP bei Tieren mit Nierenarterienstenose ohne medikamentöse Therapie signifikant vermindert. Durch die Behandlung mit Ramipril bzw. AVE7688 ließ sich die Endothel-abhängige Relaxation deutlich verbessern, ohne dass signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen nachgewiesen werden konnten. Dass die Endothel-abhängige Vasodilatation über die Freisetzung von NO erfolgte, wurde mit Hilfe des Hemmstoffes der NO-Synthase L-NAME demonstriert. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Endothel-abhängige Vasodilataion unabhängig von den Prostacyclin-Konzentrationen erfolgte. Bei der Endothel-unabhängigen Relaxation auf SNP sowie bei der Kontraktion auf AT-II und ET-1 ließen sich weder zwischen hypertonen und normotonen, noch innerhalb der Gruppe der hypertonen Tiere nach unterschiedlicher medikamentöser Therapie signifikante Unterschiede feststellen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Effekt von AVE7688 auf die Endothelfunktion in einem Modell für renovaskuläre Hypertonie dem Effekt von Ramipril vergleichbar ist. Beide Substanzen konnten die Endothel-abhängige Relaxation von Gefässringen verbessern. Eine verbesserte Gefässrelaxation mag einer der Faktoren sein, die zu einer Verminderung von Endorgan-Schäden durch ACE-Hemmer und Vasopetidase-Inhibitoren beitragen.show moreshow less
  • The incidence of cardiovascular diseases is associated with chronic hypertension. If one examines endothelial function of hypertensive patients one can notice impairment of the endothel, wich is directly associated with cardiovascular diseases. Inhibitors of the Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) are potent antihypertensive drugs, which in addition also have positive influence on endothelial function. The enzyme Neutral Endopeptidase (NEP) not only metabolizes Bradykinin but also natriuretic peptides. These are potent antagonists of theThe incidence of cardiovascular diseases is associated with chronic hypertension. If one examines endothelial function of hypertensive patients one can notice impairment of the endothel, wich is directly associated with cardiovascular diseases. Inhibitors of the Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) are potent antihypertensive drugs, which in addition also have positive influence on endothelial function. The enzyme Neutral Endopeptidase (NEP) not only metabolizes Bradykinin but also natriuretic peptides. These are potent antagonists of the Renin-Angiotensin-Aldosteron-System which is up-regulated in chronic hypertension. Vasopeptidase-Inhibitors (VPI) inhibit ACE and NEP and combine the positiv characteristics on the neurohumoral blocade of both. This experiment examines the effect of the VPI AVE7688 compared to the ACE-Inhibitor Ramipril on reducing hypertension as well as endothelial function on rats with renovascular hypertension. Male Wistar-Kyoto-rats were randomized and operated on either their right renal artery or were sham operated. After 14 days they were treated with either AVE7688 (30mg/kg/d), Ramipril (1mg/kg/d) or Placebo for 21 days. The developpment of hypertension was documented. On the 35th day endothelial function was examined in the organ chamber by evaluation of endothelial-derived and -not-derived relaxation of the isolated thoracic aorta. Rats with clamped renal artery developed distinctive hypertension. Treatment with either Ramipril or AVE7688 from the 14th day on caused an comparable reduction of hypertension. In not treated rats with clamped renal artery endothelial-derived relaxation of isolated aortic rings to Acetylcholine was significantly reduced compared to endothelial-independent relaxation by SNP. By treatment of either Ramipril or AVE7688 endothelial-derived relaxation improved significantly. Contraction to AT-II or ET-1 was almost equal in all groups. Treatment with Ramipril or AVE7688 did not change the outcome. This experiment showed the positive effect of treating chronic hypertension with an ACE- or VPI-Inhibitor not only on reducing hypertenion but also improving endothelial function in a model of renovascular hypertension.show moreshow less

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Metadaten
Author: Sabine Rühl
URN:urn:nbn:de:bvb:20-opus-19255
Document Type:Doctoral Thesis
Granting Institution:Universität Würzburg, Medizinische Fakultät
Faculties:Medizinische Fakultät / Medizinische Klinik (bis 2004)
Date of final exam:2006/09/13
Language:German
Year of Completion:2006
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Tag:ACE-Hemmer; Endothelfunktion; Ramipril; Vasopeptidaseinhibitor AVE7688; arterielle Hypertonie; endotheliale Dysfunktion; renovaskuläre Hypertonie
ACE-Inhibitor; Ramipril; Vasopeptidase-Inhibitor AVE7688; endothelial dysfunction; endothelial function; hypertension; renovascular hypertension
Release Date:2006/09/29
Advisor: Quaschning (PD Dr. Thomas)