Daniel Kühn

• Die vorliegende Arbeit untersuchte die Bedeutung von Mikrosatelliteninstabilitäten (MSI) als Ausdruck einer Defizienz des MMR Systems im Prostatakarzinom. Neben der Bestimmung der Prävalenz von MSI lag das Hauptaugenmerk auf der Analyse von Korrelationen zwischen dem Auftreten von Mikrosatelliteninstabilitäten in Prostatakarzinomen und klinisch prognostischen Parametern. Von den insgesamt 153 untersuchten Prostatakarzinomen konnte in 24 Fällen (15,7%) Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen werden. 9 davon (5,9%) waren mit zwei oder mehrDie vorliegende Arbeit untersuchte die Bedeutung von Mikrosatelliteninstabilitäten (MSI) als Ausdruck einer Defizienz des MMR Systems im Prostatakarzinom. Neben der Bestimmung der Prävalenz von MSI lag das Hauptaugenmerk auf der Analyse von Korrelationen zwischen dem Auftreten von Mikrosatelliteninstabilitäten in Prostatakarzinomen und klinisch prognostischen Parametern. Von den insgesamt 153 untersuchten Prostatakarzinomen konnte in 24 Fällen (15,7%) Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen werden. 9 davon (5,9%) waren mit zwei oder mehr nachgewiesenen Instabilitäten definitionsgemäß hochinstabil (MSI H). Diese Prävalenz hochinstabiler Prostatakarzinome ist im Vergleich zu anderen MSI Studien niedrig, steht aber im Einklang mit konzeptionell vergleichbaren und validen Studienergebnissen. Eine statistisch signifikante Korrelation zwischen dem MSI Status und dem Alter der Patienten bei Diagnosestellung wurde beobachtet. Im untersuchten Patientenkollektiv traten hochinstabile Prostatakarzinome im Vergleich zu mikrosatellitenstabilen Karzinomen erst in einem deutlich höheren Lebensalter auf. Bezüglich der übrigen untersuchten Parameter zeigten die Analysen, dass hochinstabile Adenokarzinome der Prostata mit guter Differenzierung, niedrigeren Tumorstadien und fehlender Lymphknotenmetastasierung einhergehen. Den zweiten Schwerpunkt der Arbeit bildet die Detektion aberranter Expressionslevel der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 und deren mögliche prognostische Bedeutung in Hinblick auf den klinischen Verlauf der Tumorerkrankung. Mittels quantitativer Expressionsanalysen wurden sowohl relative Über- als auch Unterexpressionen der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 im Prostatakarzinom nachgewiesen. Im untersuchten Patientenkollektiv sind Überexpressionen dieser Gene vergleichsweise selten und scheinen somit für die Karzinomprogression keine bedeutende Rolle zu spielen. Hingegen weist eine Gruppe von Tumorproben insbesondere für Bub1b (19,1%), in geringerem Ausmaß auch für MAD2 (7,1%), vergleichsweise geringe Expressionslevel der untersuchten Spindelcheckpoint-Gene auf. Diese Prostatakarzinome mit reduzierten Expressionsleveln zeigen eine enge Assoziation mit verschiedenen biopathologischen Parametern. Prostatakarzinome mit reduzierter Bub1b Expression sind dabei in statistisch signifikantem Maße mit hohen Gleason-Scores, lokal fortgeschrittenen Tumorstadien und vermehrt lymphogener Metastasierung assoziiert. In Hinblick auf MAD2 sind mit der bislang untersuchten Patientenanzahl keine statistisch signifikanten Aussagen möglich. Jedoch fällt auch hier auf, dass untersuchte Prostatakarzinome mit reduzierter MAD2-Expression vergleichsweise schlecht differenzierte Karzinome in zum Großteil fortgeschritteneren Tumorstadien mit oftmals bereits nodaler Metastasierung sind. Die gezeigten Ergebnisse legen dem Spindelcheckpoint Gen Bub1b somit die Funktion eines Tumorsuppressors nahe.…
• The work at hand examined the significance of microsatellite instabilities (MSI) as an expression of a deficiency of the MMR-system in prostate carcinomas. Beside the determination of the prevalence of MSI the main focus was put on the analysis of correlations between the occurrence of microsatellite instabilities in prostate carcinomas and clinically prognostic parameters. From a total of 153 examined prostate carcinomas there were 24 cases (15.7%) in which instabilities of microsatellites could be proven. Nine of them (5.9%) had two or moreThe work at hand examined the significance of microsatellite instabilities (MSI) as an expression of a deficiency of the MMR-system in prostate carcinomas. Beside the determination of the prevalence of MSI the main focus was put on the analysis of correlations between the occurrence of microsatellite instabilities in prostate carcinomas and clinically prognostic parameters. From a total of 153 examined prostate carcinomas there were 24 cases (15.7%) in which instabilities of microsatellites could be proven. Nine of them (5.9%) had two or more detected instabilities and were consequently by definition highly instable (MSI-H). This prevalence of highly instable prostate carcinomas is low in comparison to other MSI-studies, it is, however, in accordance with conceptually comparable and valid study results. A statistically significant correlation between the MSI-status and the age of the patients at the time of the diagnosis was observed. Highly instable prostate carcinomas compared to microsatellite stable carcinomas occured only at a considerably higher age among the tested collective of patients. The analyses revealed in terms of the remaining tested parameters that highly instable prostate carcinomas are attended by well-differentiated carcinomas, lower tumour stages and absence of pathologic lymph nodes. The second focal point of this study depicts the detection of aberrant levels of expression of the spindle assembly checkpoint genes Bub1b and MAD2 and their possible prognostic relevance with regard to the clinical course of tumour disease. Via quantitative expression analyses both relative over- and underexpression of the spindle assembly checkpoint genes Bub1b and MAD2 in prostate carcinomas were verified. Within the examined collective overexpression of those genes occur comparatively rarely, thus they seem not to play a decisive role for the tumour progression. On the other hand, a group of tumour samples especially for Bub1b (19.1%), to a minor degree also for MAD2 (7.1%), features comparatively low expression levels of the examined spindle assembly checkpoint genes. Those prostate carcinomas with reduced expression levels display a close association with different various biopathologic parameters. At the same time prostate carcinomas with reduced Bub1b-expression are associated at a statistically significant rate with high Gleason-scores, locally advanced tumour stages and increased nodal metastasis. With the so far examined patient collective statistically significant conclusions with regard to MAD2 are impossible. Here, however, it is also striking that examined prostate carcinomas with reduced MAD2-expression are comparatively poorly differentiated carcinomas at in large part advanced tumour stages with often already nodal metastasis. The shown results suggest that the spindle assembly checkpoint gene Bub1b holds the function of a tumour suppressor.…