Michael Hoffmann

• Die Pathophysiologie der chronischen Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im überlebenden Myokard, dem sog. ventrikulären Remodeling. Dieses ist charakterisiert durch Myokardhypertrophie, reaktive Fibrose und linksventrikuläre Dysfunktion und Dilatation. Welche Rolle hierbei einer verminderten Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) und einer veränderten Expression der NO-Synthasen (NOS) zukommt, ist Gegenstand intensiver Forschung. ManDie Pathophysiologie der chronischen Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im überlebenden Myokard, dem sog. ventrikulären Remodeling. Dieses ist charakterisiert durch Myokardhypertrophie, reaktive Fibrose und linksventrikuläre Dysfunktion und Dilatation. Welche Rolle hierbei einer verminderten Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) und einer veränderten Expression der NO-Synthasen (NOS) zukommt, ist Gegenstand intensiver Forschung. Man unterscheidet drei Isoformen der NO-Synthasen, wobei der eNOS im kardiovaskulären System vermutlich die größte Bedeutung zukommt. Das neu entwickelte Medikament AVE9488 steigert die eNOS-Transkription. Die vorliegende Arbeit sollte folgende Fragen beantworten: Kann durch die Behandlung mit AVE9488 eine Verbesserung von linksventrikulärem Remodeling und Dysfunktion nach Myokardinfarkt bei Ratten erzielt werden, und wie verändern sich eNOS-Expression und -Aktivität? Männliche Wistar-Ratten wurden ab dem siebten Tag nach Koronarligatur oder Scheinoperation mit AVE9488 oder Placebo behandelt. Nach neun Wochen wurden hämodynamische Messungen durchgeführt und anschließend das Herz entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgeprägten linksventrikulären Dysfunktion und charakteristische Veränderungen der linksventrikulären Morphologie im Sinne einer Hypertrophie und Fibrose. Darüber hinaus zeigte sich eine erhöhte Genexpression von ANP und BNP als Marker einer Herzinsuffizienz. Signifikant reduziert war hingegen die Expression der phosphorylierten und damit aktivierten Form der eNOS nach Myokardinfarkt, ebenso wurde eine verminderte NOS-Aktivität gemessen. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe verbesserte die Behandlung mit AVE9488 zahlreiche Parameter der linksventrikulären Funktion, reduzierte das linksventrikuläre endsystolische ebenso wie das enddiastolische Volumen und verringerte die rechtsventrikuläre Hypertrophie. Des Weiteren fanden sich eine reduzierte ANP- und BNP-Expression sowie eine verminderte Kollagenmenge im linken Ventrikel. Insgesamt ließ sich somit eine deutliche Verbesserung von linksventrikulärem Remodeling und Dysfunktion feststellen. Die Behandlung mit AVE9488 erhöhte die Gen- und Proteinexpression der eNOS. Zudem besserte sie die nach Myokardinfarkt reduzierte eNOS-Phosphorylierung und die NOS-Aktivität. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass AVE9488 durch Beeinflussung von Expression, Phosphorylierung und Aktivität der eNOS positive Effekte am erkrankten Herzen nach Myokardinfarkt hervorrufen kann. Dies steht im Einklang mit der in zahlreichen Arbeiten beschriebenen kardioprotektiven Wirkung von eNOS-generiertem NO.…
• Heart failure after myocardial infarction is characterized by neurohormonal activation and left ventricular remodeling. Reduced NO bioavailability and altered expression of NO synthases contribute to progression of heart failure. There are three isoforms of NO synthases, eNOS is thought to be the most important in the cardiovascular system. In this study, the effects of the novel transcription enhancer of endothelial NO synthase (eNOS), AVE9488, were investigated. Starting on the 7th postoperative day, male Wistar rats were treated with placeboHeart failure after myocardial infarction is characterized by neurohormonal activation and left ventricular remodeling. Reduced NO bioavailability and altered expression of NO synthases contribute to progression of heart failure. There are three isoforms of NO synthases, eNOS is thought to be the most important in the cardiovascular system. In this study, the effects of the novel transcription enhancer of endothelial NO synthase (eNOS), AVE9488, were investigated. Starting on the 7th postoperative day, male Wistar rats were treated with placebo or AVE9488 for 9 weeks after left coronary artery ligation or sham operation. Rats with myocardial infarction showed signs of left ventricular dysfunction, left ventricular hypertrophy and fibrosis. Furthermore, ANP and BNP mRNA expression were substantially increased. In contrast, eNOS phosphorylation and NOS activity were significantly decreased. Treatment with AVE9488 improved hemodynamics and left ventricuar hypertrophy and fibrosis. It reduced the expression of cardiac genes known to be altered in heart failure. AVE9488 increased eNOS expression, eNOS phosphorylation and NOS activity. These results indicate a beneficial role of AVE9488 therapy in heart failure after myocardial infarction due to its influence on eNOS expression, phosphorylation and activity. This is consistent with known cardioprotective effects of eNOS-derived NO.…