Felix Marcel Das [geb. Nitschke]

• FKBP5 stellt im Stresssystem der HPA-Achse ein zentrales Gen bei der Regulation der Sensitivität des Glukokortikoidrezeptors und somit der Reaktion auf Stress dar. Zur Adaptation an Umwelteinflüsse ist es selbst in ein komplexes System von Regulationsmechanismen eingebettet, die unter anderem epigenetische Modifikationen in Form von DNA-Methylierung umfassen. Bisherige Studien legen eine starke Assoziation von FKBP5 zu stressinduzierten psychischen Erkrankungen nahe und weisen auf eine Dysregulation der HPA-Achse als möglichen PathomechanismusFKBP5 stellt im Stresssystem der HPA-Achse ein zentrales Gen bei der Regulation der Sensitivität des Glukokortikoidrezeptors und somit der Reaktion auf Stress dar. Zur Adaptation an Umwelteinflüsse ist es selbst in ein komplexes System von Regulationsmechanismen eingebettet, die unter anderem epigenetische Modifikationen in Form von DNA-Methylierung umfassen. Bisherige Studien legen eine starke Assoziation von FKBP5 zu stressinduzierten psychischen Erkrankungen nahe und weisen auf eine Dysregulation der HPA-Achse als möglichen Pathomechanismus hin. Für die enge klinische Interaktion von Depression und Herzinsuffizienz sowie eine ebenfalls vermutete Rolle der HPA-Achse in der Pathogenese letzterer, könnte FKBP5 daher ein entscheidendes Bindeglied darstellen. Gleichzeitig bietet die Identifikation einer über FKBP5 ausgedrückten Dysregulation der HPA-Achse einen biologischen Befund, der als Marker für das Ansprechen einer antidepressiven Therapie herangezogen werden könnte. Ziel dieser Arbeit war daher die Untersuchung eines möglichen Einflusses regulatorischer Parameter von FKBP5 auf die Herzinsuffizienz sowie eine Prüfung dieser als mögliche Biomarker für einen Erfolg der antidepressiven Therapie. Dazu wurden Blutproben von ProbandInnen der GEParD- bzw. DaCFail-Studie mit Depression, Herzinsuffizienz sowie gesunde Kontrollen untersucht. Durch Pyrosequenzierung bisulfitkonvertierter DNA erfolgte die Bestimmung der Methylierung regulatorischer CpGs. Die Messung der relativen mRNA-Expression erfolgte durch den Einsatz einer qPCR. In der Auswertung fand sich keine differentielle mRNA-Expression oder Methylierung zwischen den vier Untersuchungsgruppen. Allerdings reagierten depressive PatientInnen verglichen mit der Kontrollgruppe mit einer geringeren Zunahme der mRNA-Expression als Reaktion auf den mDST. Das Therapieansprechen in der Depressionsgruppe wiederum war mit einer niedrigeren Methylierung auf CpG7 sowie einer höheren mRNA-Expression zu Therapiebeginn assoziiert. Im Behandlungsverlauf führte eine Abnahme der mRNA-Expression bei den Respondern zu einer Annäherung beider Gruppen. Diese Arbeit konnte keine Hinweise für eine Rolle von FKBP5 in der Pathogenese der Herzinsuffizienz finden. Allerdings zeigten die Befunde zur Regulation des Gens bei Glukokortikoidstimulation eine hohe Konstanz zu vorherigen Ergebnissen. In diesen Kontext reihen sich auch die Ergebnisse für das Therapieansprechen ein, die aufgrund einer Herabregulation der HPA-Achse im Therapieverlauf die Idee einer ursächlichen HPA-Dysregulation in der Gruppe der Responder bekräftigen. Für sich allein genommen lassen sich mRNA-Expression und Methylierung aufgrund mangelnder Sensitivität und Spezifität nicht als Biomarker für das Therapieansprechen einsetzen. Die bisherigen Befunde bestärken aber eine mögliche Rolle in einer Batterie unterschiedlicher Biomarker auf verschiedenen Ebenen, wie Klinik, Psychometrie und Physiologie.…
• FKBP5 represents a central gene in the stress system of the HPA axis in the regulation of the sensitivity of the glucocorticoid receptor and thus the reaction to stress. To adapt to environmental influences, it is itself embedded in a complex system of regulatory mechanisms, including epigenetic modifications in the form of DNA -Methylation. Previous studies suggest a strong association of FKBP5 with stress-induced mental illnesses and point to a dysregulation of the HPA axis as a possible pathomechanism. FKBP5 could therefore represent aFKBP5 represents a central gene in the stress system of the HPA axis in the regulation of the sensitivity of the glucocorticoid receptor and thus the reaction to stress. To adapt to environmental influences, it is itself embedded in a complex system of regulatory mechanisms, including epigenetic modifications in the form of DNA -Methylation. Previous studies suggest a strong association of FKBP5 with stress-induced mental illnesses and point to a dysregulation of the HPA axis as a possible pathomechanism. FKBP5 could therefore represent a crucial link for the close clinical interaction between depression and heart failure as well as a suspected role of the HPA axis in the pathogenesis of the latter. At the same time, the identification of HPA axis dysregulation expressed via FKBP5 provides a biological finding that could be used as a marker for the response to antidepressant therapy. The aim of this work was therefore to investigate a possible influence of regulatory parameters of FKBP5 on heart failure and to examine these as possible biomarkers for the success of the antidepressive therapy. For this purpose, blood samples from subjects of the GEParD or DaCFail study with depression, heart failure and healthy controls were examined. Pyrosequencing of bisulfite-converted DNA was used to determine the methylation of regulatory CpGs. The relative mRNA expression was measured using qPCR. The analysis found no differential mRNA expression or methylation between the four study groups. However, depressed patients responded with a smaller increase in mRNA expression in response to the mDST compared to the control group. The treatment response in the depression group was associated with lower methylation on CpG7 and higher mRNA expression at the start of therapy. Over the course of treatment, a decrease in mRNA expression in responders led to a convergence of both groups. This work did not find any evidence for a role for FKBP5 in the pathogenesis of heart failure. However, the findings on the regulation of the gene during glucocorticoid stimulation showed a high degree of consistency with previous results. The results for the treatment response also fit into this context, which strengthen the idea of a causal HPA dysregulation in the group of responders due to a downregulation of the HPA axis during the course of therapy. Taken alone, mRNA expression and methylation cannot be used as biomarkers of treatment response due to a lack of sensitivity and specificity. However, the findings so far support a possible role in a battery of different biomarkers at different levels, such as clinical, psychometrics and physiology.…