Lena Weißflog

• Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a genetically complex childhood onset neurodevelopmental disorder which is highly persistent into adulthood. Several chromo-somal regions associated with this disorder were identified previously in genome-wide linkage scans, association (GWA) and copy number variation (CNV) studies. In this work the results of case-control and family-based association studies using a can-didate gene approach are presented. For this purpose, possible candidate genes for ADHD have been finemapped using massAttention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a genetically complex childhood onset neurodevelopmental disorder which is highly persistent into adulthood. Several chromo-somal regions associated with this disorder were identified previously in genome-wide linkage scans, association (GWA) and copy number variation (CNV) studies. In this work the results of case-control and family-based association studies using a can-didate gene approach are presented. For this purpose, possible candidate genes for ADHD have been finemapped using mass array-based SNP genotyping. The genes KCNIP4, CDH13 and DIRAS2 have been found to be associated with ADHD and, in addition, with cluster B and cluster C personality disorders (PD) which are known to be related to ADHD. Most of the associations found in this work would not withstand correction for multiple testing. However, a replication in several independent populations has been achieved and in conjunction with previous evidence from linkage, GWA and CNV studies, it is assumed that there are true associations between those genes and ADHD. Further investigation of DIRAS2 by quantitative real-time PCR (qPCR) revealed expression in the hippocampus, cerebral cortex and cerebellum of the human brain and a significant increase in Diras2 expression in the mouse brain during early development. In situ hybrid-izations on murine brain slices confirmed the results gained by qPCR in the human brain. Moreover, Diras2 is expressed in the basolateral amygdala, structures of the olfactory system and several other brain regions which have been implicated in the psychopatholo-gy of ADHD. In conclusion, the results of this work provide further support to the existence of a strong genetic component in the pathophysiology of ADHD and related disorders. KCNIP4, CDH13 and DIRAS2 are promising candidates and need to be further examined to get more knowledge about the neurobiological basis of this common disease. This knowledge is essential for understanding the molecular mechanisms underlying the emergence of this disorder and for the development of new treatment strategies.…
• Bei Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) handelt es sich um eine ge-netisch komplexe neuronale Entwicklungsstörung, die im Kindesalter einsetzt und eine hohe Persistenz ins Erwachsenenalter aufweist. Mehrere chromosomale Regionen zeigten eine Assoziation mit dieser Erkrankung in genomweiten Kopplungsanalysen, Assoziations- (GWA) und Copie Number Variation (CNV) Studien. In dieser Arbeit werden die Ergebnisse von Fall-Kontroll- und Familien-basierten Assozia-tionsstudien, basierend auf der Annahme bestimmter Kandidatengene,Bei Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) handelt es sich um eine ge-netisch komplexe neuronale Entwicklungsstörung, die im Kindesalter einsetzt und eine hohe Persistenz ins Erwachsenenalter aufweist. Mehrere chromosomale Regionen zeigten eine Assoziation mit dieser Erkrankung in genomweiten Kopplungsanalysen, Assoziations- (GWA) und Copie Number Variation (CNV) Studien. In dieser Arbeit werden die Ergebnisse von Fall-Kontroll- und Familien-basierten Assozia-tionsstudien, basierend auf der Annahme bestimmter Kandidatengene, vorgestellt. Die möglichen Kandidatengene wurden mit Hilfe eines massenspektrometrischen Verfahrens für SNP Genotypisierungen untersucht. Für die Gene KCNIP4, CDH13 und DIRAS2 konnte eine Assoziation mit ADHS und zudem mit Persönlichkeitsstörungen gefunden werden. Die meisten der in dieser Arbeit berichteten Assoziationen würden einer Korrektur für multiples Testen nicht standhalten. Dennoch kann von einer tatsächlichen Assoziation dieser Gene mit ADHS ausgegangen werden da eine Replikation in verschiedenen unab-hängigen Stichproben stattgefunden hat und zudem vorangegangene Kopplungsanalysen, GWA und CNV Studien auf eine Assoziation hindeuten. Die weitere Untersuchung des DIRAS2 Gens mit Hilfe von quantitativer real-time PCR (qPCR) ergab eine Expression des Gens im Hippocampus, dem zerebralen Kortex und dem Kleinhirn des Menschen. Zudem wurde ein signifikanter Anstieg der Diras2 Expression im murinen Gehirn während der frühen Entwicklungsstadien beobachtet. In situ Hybridisie-rungen auf Maushirnschnitten bestätigten die Ergebnisse der qPCR im menschlichen Ge-hirn. Außerdem wird Diras2 in der basolateralen Amygdala, in Komponenten des olfakto-rischen Systems und in mehreren anderen Hirnarealen, die vermutlich an der Pathologie von ADHS beteiligt sind, exprimiert. Zusammenfassend untermauern die Ergebnisse dieser Arbeit die Tatsache dass eine star-ke genetische Komponente an der Entstehung von ADHS beteiligt ist. KCNIP4, CDH13 und DIRAS2 sind vielversprechende Kandidatengene und sollten weiter untersucht werden um nähere Einblicke in die Neurobiologie dieser häufigen Erkrankung zu erhalten. Das dadurch erlangte Wissen ist notwendig um die molekularen Mechanismen die ADHS zu-grunde liegen zu verstehen und um neue Behandlungsstrategien entwickeln zu können.…