Tilmann Graf

• Der intrazelluläre Hormonrezeptor PPARgamma spielt eine Rolle in vielen Differenzierungsprozessen. Zudem konnte in multiplen malignen Tumoren verschiedenen Ursprungsgewebe gezeigt werden, dass sowohl Proliferation als auch Apoptose beeinflusst werden können und so eine neuartige antiproliferative Therapieoption bestehen könnte. Im Barrettadenokarzinom des distalen Ösophagus, einer malignen Neoplasie auf dem Boden von Magensäure- und Dünndarmsekretreflux, sind diese Zusammenhänge bisher nicht ausreichend untersucht. Ziel dieser Studie sollteDer intrazelluläre Hormonrezeptor PPARgamma spielt eine Rolle in vielen Differenzierungsprozessen. Zudem konnte in multiplen malignen Tumoren verschiedenen Ursprungsgewebe gezeigt werden, dass sowohl Proliferation als auch Apoptose beeinflusst werden können und so eine neuartige antiproliferative Therapieoption bestehen könnte. Im Barrettadenokarzinom des distalen Ösophagus, einer malignen Neoplasie auf dem Boden von Magensäure- und Dünndarmsekretreflux, sind diese Zusammenhänge bisher nicht ausreichend untersucht. Ziel dieser Studie sollte eine Untersuchung von Proliferation und Apoptose des Barrettadenokarzinoms unter dem Einfluss von einer PPARgamma-Aktivierung durch den synthetischen Agonisten Pioglitazon sein. Dazu wurden in vitro Zelllinien von Barrettadenokarzinomen und von Plattenepithelkarzinomen sowie humane Barrettgewebeproben auf Expression von PPARgamma untersucht. Zudem wurde nach Stimulation mit Pioglitazon die Wirkung auf Proliferation und Apoptose gemessen. Nach Generierung von soliden Tumoren in immundepletierten balb/c nu/nu Mäusen wurden diese mit Pioglitazon-haltigem Actos® stimuliert und das Tumorwachstum mit einer Kontrollgruppe verglichen. Zudem wurden nach Explantation der Tumore histologisch Apoptose- und Proliferationsverhalten bestimmt. Wir konnten zeigen, dass PPARgamma in humaner Barrettmukosa und in der humanen Barrettadenokarzinomzelllinie OE33 überexprimiert ist. PPARgamma-Aktivierung inhibiert das Wachstum von OE33-Barrett-Adenokarzinomzellen in vitro durch eine Induktion von Apoptose, während das Wachstum von transplantierten Tumoren, die von OE33-Zellen abgeleitet wurden, in vivo durch systemische PPARgamma-Aktivierung auf dem Boden einer gesteigerten Proliferation und einer Hemmung der Apoptose verstärkt wurde. Diese Ergebnisse charakterisieren PPARgamma als einen potentiellen molekularen Mediator, der in die Entwicklung eines Barrettepithels mit Metaplasie aus normalem Plattenepithel in dem gastro-ösophagealen Übergang involviert ist.…
• Backround&Aims: The nuclear hormone receptor peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPARgamma) is a key transcription factor regulating a broad spectrum of target genes involved in adipogenesis, glucose homeostasis and cell differentiation. In addition, PPARgamma has been demonstrated to control proliferation and apoptosis in various types of cancer cells. The objective of this study was to characterize the biological effects of PPARgamma activation in Barrett’s esophagus and Barrett’s adenocarcinoma. Methods:Backround&Aims: The nuclear hormone receptor peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPARgamma) is a key transcription factor regulating a broad spectrum of target genes involved in adipogenesis, glucose homeostasis and cell differentiation. In addition, PPARgamma has been demonstrated to control proliferation and apoptosis in various types of cancer cells. The objective of this study was to characterize the biological effects of PPARgamma activation in Barrett’s esophagus and Barrett’s adenocarcinoma. Methods: PPARgammaexpression was investigated in endoscopic biopsies of the gastroesophageal junction and in Barrett’s epithelium as well as cancer cell lines derived from Barrett’s adenocarcinoma and squamous epithelium cancer of the esophagus by Western blot, fluorescence immunocytochemistry and semiquantitative competitive RT-PCR. Effects of PPARgamma activation by the thiazolidinedione pioglitazone on cell proliferation and apoptosis were assessed in cell culture in vitro and in mice bearing transplantable Barrett´s adenocarcinoma tumors in vivo. Results: PPARgamma mRNA and protein were overexpressed in both Barrett’s epithelium and in the Barrett’s adenocarcinoma derived cell line OE33. PPARgamma activation by pioglitazone induced apoptosis in OE33 cells resulting in reduced tumor growth in vitro. Unexpectedly, enhanced growth of OE33 derived transplantable adenocarcinomas was observed in Balb/c nu/nu mice in vivo upon systemic thiazolidinedione treatment due to increased cell proliferation. Conclusions: PPARgamma seems to be involved in the molecular pathogenesis of Barrett’s epithelium and Barrett’s adenocarcinoma. PPARgamma activation exerts differential effects on growth of Barrett’s adenocarcinoma cells in vitro and after transplantation in vivo emphasizing the importance of cell context specific factors and signal transduction pathways modulating PPARgamma action.…