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Die Rolle des Transkriptionsfaktors NF-KappaB in Influenza-A-Virus infizierten Zellen

The role of the transcriptionfactor NF-kB in influenza-A-virus infected cells

Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-5901
  • Die Aktivierung von Transkriptionsfaktors NF-kB ist ein Charakteristikum viraler Infektionen, einschließlich der Infektion durch Influenza-A-Viren (Hiscott J. et al., 2001). Da die Expression vieler proinflammatorischer und antiviraler Zytokine, wie IFNb oder TNF-a durch NF-kB kontrolliert wird, hat sich ein Konzept entwickelt, welches besagt, dass NF-kB und sein übergeordneter Aktivator IKK wichtige Bestandteile der angeborenen, antiviralen Immunität im Kontext einer Infektion mit RNA-Viren sind (Chu WM. Et al., 1999). Im Gegensatz zu dieserDie Aktivierung von Transkriptionsfaktors NF-kB ist ein Charakteristikum viraler Infektionen, einschließlich der Infektion durch Influenza-A-Viren (Hiscott J. et al., 2001). Da die Expression vieler proinflammatorischer und antiviraler Zytokine, wie IFNb oder TNF-a durch NF-kB kontrolliert wird, hat sich ein Konzept entwickelt, welches besagt, dass NF-kB und sein übergeordneter Aktivator IKK wichtige Bestandteile der angeborenen, antiviralen Immunität im Kontext einer Infektion mit RNA-Viren sind (Chu WM. Et al., 1999). Im Gegensatz zu dieser weithin akzeptierten Ansicht, wurde in der hier vorliegenden Arbeit gezeigt, dass die Aktivierung von NF-kB für eine effiziente Influenzareplikation von großer Wichtigkeit ist. Auf einer molekularen Ebene wurde dies durch die NF-kB-abhängige virale Aktivierung des proapoptotischen Faktors TRAIL gezeigt, welcher die Virusvermehrung sowohl auto- als auch parakrin erhöht. Somit kann man sagen, dass NF-kB im Kontext einer Influenza-A-Virusinfektion sowohl proapoptotisch als auch proviral wirkt. Die Induktion der Apoptose ist ein weiteres, charakteristisches Merkmal, das man im Zusammenhang mit Virusinfektionen beobachten kann. Da die Rolle der Apoptose während einer Influenza-A-Virusinfektion noch unklar war, wurde diese Frage adressiert. Dabei wurde versucht mit einem wichtigen, virus-induzierten Apoptose-Effektor, nämlich Kaspase-3 zu interferieren. Überraschenderweise wurde die Influenzavermehrung in Anwesenheit eines Kaspase-3-Inhibitors stark negativ beeinflusst. Im Einklang mit diesem Befund konnte gezeigt werden, dass die Virustiter in Zellen, in denen XIAP überexprimiert wurde, rückläufig waren. Gegengleich führte Überexpression von Prokaspase-3 zu einem Titeranstieg. Mechanistisch scheint der Blockade der Virusvermehrung eine Retention der viralen RNP-Komplexe im Zellkern zu Grunde zu liegen, die die Bildung von reifen Viruspartikel verhindert. Die Erklärung dürfte in der Aktivität von Kaspase-3 zu finden sein, die an dem Abbau von Kernporenkomplexproteinen in apoptotischen Zellen beteiligt ist und was in Folge die freie Diffusion viraler RNPs ermöglichen dürfte. Abschließend entwickelte sich aufgrund der vorliegenden Arbeit eine neue Hypothese über die Rolle des IKK-NF-kB-Signalweges, seinen Einfluss auf die Apoptoseregulation in Influenza-infizierten Zellen und der Auswirkung auf das Virus.show moreshow less
  • Activation of the transcription factor NF-kB is a hallmark of infections by viral pathogens including influenza-A-viruses (Hiscott J. et al., 2001). Since gene expression of many proinflammatory and antiviral cytokines, such as IFNb of TNF-a is controlled by NF-kB the concept emerged that NF-kB and its upstream regulator IKK are essential components of the innate antiviral immune response to infections with RNA viruses (Chu WM. et al., 1999). In contrast to this common view this work presents data that for efficient influenza virus productionActivation of the transcription factor NF-kB is a hallmark of infections by viral pathogens including influenza-A-viruses (Hiscott J. et al., 2001). Since gene expression of many proinflammatory and antiviral cytokines, such as IFNb of TNF-a is controlled by NF-kB the concept emerged that NF-kB and its upstream regulator IKK are essential components of the innate antiviral immune response to infections with RNA viruses (Chu WM. et al., 1999). In contrast to this common view this work presents data that for efficient influenza virus production NF-kB activity is required. On a molecular level this is due to NF-kB-dependent viral induction of the proapoptotic factor TRAIL which enhances virus propagation in an auto- and parakrine fashion. Thus, NF-kB acts both proapoptotic and proviral in the context of an influenza virus infection. Induction of apoptosis is a hallmark observed upon infection with many viral pathogens, including influenza-A-virus. Since the consequences of apoptosis induction for the outcome of an influenza virus infection are not clear, we have addressed this issue by interfering with the function of a major virus-induced apoptosis effector, caspase-3. Surprisingly, influenza virus propagation was strongly impaired in the presence of a caspase-3 inhibitor in cultures cells. Consistent with these findings, virus yields are reduced in cells expressing XIAP and enhanced when procaspase-3 is overexpressed. Mechanistically, the block in virus propagation appears to be due to retention of the viral RNP complexes in the nucleus preventing formation of progeny virus particles. An explanation might given by an effect of caspase-3, which is involved in cleavage of protein of the nuclear pore complex in cells undergoing apoptosis, which results in fusion of the pores and might thus allow free diffusion of viral RNA complexes. Finally, this work presented here led to a new hypothesis concerning the role of the IKK-NF-kB-pathway, its influence on the regulation of apoptosis in influenza infected cells and the outcome for the virus.show moreshow less

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Metadaten
Author: Walter Wurzer
URN:urn:nbn:de:bvb:20-opus-5901
Document Type:Doctoral Thesis
Granting Institution:Universität Würzburg, Fakultät für Biologie
Faculties:Medizinische Fakultät / Institut für Medizinische Strahlenkunde und Zellforschung
Date of final exam:2003/06/11
Language:German
Year of Completion:2003
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie
GND Keyword:Nuklearfaktor Kappa B; Influenza-A-Virus; Virusinfektion
Tag:Apoptose; Export; Influenza A Virus; NF-kB; TRAIL
NF-kB; TRAIL; apoptosis; export; influenza A virus
Release Date:2003/06/27
Advisor:Prof. Dr. Stephan Ludwig