Melanie Gleich

• Patienten mit einer HIV-Infektion werden mit antiretroviralen Medikamenten therapiert, um die Krankheitsprogression zu verhindern, die HIV-Replikation zu hemmen und klinische HIV-induzierte Symptome zu verbessern. Für HIV-assoziierte neurokognitive Störungen (HAND) als Folge einer Infektion mit HIV gibt es jedoch noch keine ausreichende Therapie. In dieser Arbeit wurden PBMC, Serum- und Liquorproben von Teilnehmern einer placebokontrollierten klinischen Studie analysiert, in der die Wirksamkeit einer Lithium-Therapie bei HIV-Patienten mit HANDPatienten mit einer HIV-Infektion werden mit antiretroviralen Medikamenten therapiert, um die Krankheitsprogression zu verhindern, die HIV-Replikation zu hemmen und klinische HIV-induzierte Symptome zu verbessern. Für HIV-assoziierte neurokognitive Störungen (HAND) als Folge einer Infektion mit HIV gibt es jedoch noch keine ausreichende Therapie. In dieser Arbeit wurden PBMC, Serum- und Liquorproben von Teilnehmern einer placebokontrollierten klinischen Studie analysiert, in der die Wirksamkeit einer Lithium-Therapie bei HIV-Patienten mit HAND untersucht wurde. Die Studienteilnehmer erhielten für sechs Monate zusätzlich zu ihrer antiretroviralen Medikation Lithiumcarbonat bzw. ein Placebo. Die Einschlusskriterien waren eine mindestens sechs Monaten bestehende antiretrovirale Therapie bei unterdrückter Viruslast und eine mittelschwere bis schwere Manifestation der HIV-assoziierten neurokognitiven Störung. Die Studie wurde in Primary Care Kliniken des öffentlichen Sektors in Kapstadt, Südafrika, durchgeführt. Als primärer Wirksamkeitsendpunkt wurde die Veränderung des Global Deficit Scores (GDS) von Beginn der Studie bis zum Ende der 24. Woche festgelegt. Es hatten insgesamt 66 Patienten an der Studie teilgenommen, davon bekamen 32 Patienten das Medikament Lithiumcarbonat und 34 Patienten ein Placebo. Den Patienten wurden zu den Zeitpunkten Baseline (V3) und 24. Woche (V12) Blut- und CSF-Proben entnommen. In der vorliegenden Arbeit wurden die Proben mittles Durchflusszytometrie und ELISA untersucht. Die Daten wurden mit dem GDS sowie weiteren Progressionsmarkern der HIV-Infektion wie Viruslast und CD4+ Zellzahl korreliert. Von den 66 Teilnehmern, die die Studie begonnen haben, schlossen insgesamt 61 Teilnehmer ab, darunter hatten 30 Patienten Lithiumcarbonat und 31 Patienten ein Placebo eingenommen. Das Durchschnittsalter lag bei 40 Jahren und die mittlere CD4+ T-Zellzahl umfasste 500 Zellen pro ml. Es traten sechs schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, aber keines wurde in Zusammenhang mit dem Studienmedikament betrachtet. Die Patienten mit HAND, die zusätzlich zu einer antiretroviralen Therapie eine medikamentöse Behandlung mit Lithium erhielten, haben dieses klinisch gut vertragen. Jedoch konnte keine Verbesserung in Bezug auf neurokognitive Beeinträchtigungen für die Studienteilnehmer beobachtet werden. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass im zeitlichen Verlauf von V3 zu V12 ein signifikante Verbesserung des GDS innerhalb der Placebo-, sowie innerhalb der Lithium-Gruppe beobachtet werden konnte, wohingegen bei den Gruppen untereinander, Lithium versus Placebo, zu den jeweiligen Zeitpunkten V3 sowie V12, ähnliche Werte gemessen werden konnten und sich daher die Lithium-, und die Placebo-Gruppe nicht signifikant voneinander unterschieden. Aus den in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnissen ließ sich zudem ableiten, dass ein signifikanter Abfall der BDNF Konzentration im Plasma zu verzeichnen war. Insgesamt war ein Trend erkennbar, dass Patienten mit blip eine höhere Immunaktivierung zeigten, als Patienten ohne blip. Jedoch hatte die Behandlung mit Lithium keinen Einfluss auf die Immunaktivierung der CD8+ T-Zellen. Des Weiteren zeigte sich unter der Lithium-Therapie ein signifikanter Abfall der CD4+ Zellzahlen.…
• Patients with HIV infection are treated with antiretroviral drugs to prevent a progression of the disease, to inhibit HIV replication and improve clinical HIV-induced symptoms. However, there is still no effective therapy available. In this work, PBMC, serum and CSF samples from participants in a placebo-controlled clinical study were analyzed to evaluate the efficacy of lithium therapy in HIV patients with HIV-associated-neurocognitive-disorders (HAND). The study participants received lithium carbonate or placebo for 24 weeks in addition toPatients with HIV infection are treated with antiretroviral drugs to prevent a progression of the disease, to inhibit HIV replication and improve clinical HIV-induced symptoms. However, there is still no effective therapy available. In this work, PBMC, serum and CSF samples from participants in a placebo-controlled clinical study were analyzed to evaluate the efficacy of lithium therapy in HIV patients with HIV-associated-neurocognitive-disorders (HAND). The study participants received lithium carbonate or placebo for 24 weeks in addition to their antiretroviral medication. Inclusion criteria were at least six months of antiretroviral therapy with suppressed viral load and a moderately severe to severe manifestation of HIV-associated neurocognitive disorder (HAND). The study was conducted in public sector primary care clinics in Cape Town, South Africa. The primary efficacy endpoint was defined as the change in the Global Deficit Score (GDS) from baseline to the end of week 24. A total of 66 patients participated in the study: 32 patients received lithium carbonate and 34 patients received a placebo. Blood and CSF samples were collected from the patients at baseline (V3) and week 24 (V12). In the present study, the samples were analyzed by flow cytometry and ELISA. The data were correlated with GDS and other HIV infection progression markers, such as viral load and CD4+ cell count. Of the 66 participants who started the study, a total of 61 participants completed the study, including 30 patients on lithium carbonate and 31 patients on placebo. The mean age was 40 years and the mean CD4+ T cell count was 500 cells per ml. Six serious adverse events occurred, but none were considered related to the study drug. Patients with HAND who received lithium medication in addition to antiretroviral therapy tolerated it well clinically. However, no improvement was observed in terms of neurocognitive impairment for the study participants. In the present study, it was shown that a significant decrease in GDS was observed over time from V3 to V12 in both the placebo and lithium groups, whereas the lithium versus placebo groups showed similar values at V3 and V12 and therefore the lithium and placebo groups did not differ significantly. From the results obtained in this study it was also concluded that there was a significant decrease in plasma BDNF concentration. Overall, there was a trend that patients with blip showed higher immune activation than patients without blip. However, treatment with lithium had no effect on the immune activation of CD8+ T cells. Furthermore, a significant decrease in CD4+ cell counts was observed under lithium therapy.…