Ulrike Flierl

• Die vorliegende Arbeit beschreibt die günstigen Auswirkungen der chronischen Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase durch HMR 1766 auf die Regulation der Thrombozytenaktivität im experimentellen Diabetes mellitus. Es konnte die zugrunde liegende Hypothese eines aktivierten Zustands von Thrombozyten im Diabetes bestätigt und darüber hinaus die Reversibilität dieser Aktivierung durch medikamentöse, direkte, NO-unabhängige, chronische Stimulation der sGC, dem Schlüsselenzym zur Vermittlung endogener NO-Wirkung, gezeigt werden. Hierzu wurden mitDie vorliegende Arbeit beschreibt die günstigen Auswirkungen der chronischen Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase durch HMR 1766 auf die Regulation der Thrombozytenaktivität im experimentellen Diabetes mellitus. Es konnte die zugrunde liegende Hypothese eines aktivierten Zustands von Thrombozyten im Diabetes bestätigt und darüber hinaus die Reversibilität dieser Aktivierung durch medikamentöse, direkte, NO-unabhängige, chronische Stimulation der sGC, dem Schlüsselenzym zur Vermittlung endogener NO-Wirkung, gezeigt werden. Hierzu wurden mit Hilfe durchflusszytometrischer Bestimmungen in frisch entnommenem Vollblut verschiedene thrombozytäre Marker analysiert. Zum einen deuteten die Ergebnisse auf eine verminderte NO-Bioverfügbarkeit beziehungsweise eine verringerte Aktivität des Effektorenzyms im Diabetes und eine gesteigerte Aktivität des Enzyms bei HMR 1766-behandelten Versuchstieren hin, zum anderen konnte ein Rückgang der Expression thrombozytärer Aktivierungsparameter in Richtung des Niveaus gesunder Kontrollen bei Thrombozyten der Tiere gezeigt werden, die den GC-Aktivator erhielten. Darüber hinaus stellte sich eine verminderte Aktivierbarkeit auf externe Stimuli bei in vitro Versuchen in Vollblut als auch in PRP heraus. Bei aggregometrischen Untersuchungen mit PRP zeigte sich eine verminderte Aggregation als Reaktion auf Fractalkine-Inkubation und anschließende direkte Stimulation mit ADP bei dem Material HMR 1766 behandelter Tiere. Zur Untersuchung von Akut-Effekten der Substanz wurden Proben gesunder beziehungsweise diabetischer Tiere teils direkt mit dem Medikament inkubiert, und es wurde einmalig medikamentös behandelten Tieren Blut entnommen. Hier stellte sich eine verminderte ADP-induzierte Aggregation bei behandelten Proben heraus, zudem zeigten sich positive Akut-Effekte hinsichtlich der basalen als auch der mit einem NO-Donor stimulierten VASP-Phosphorylierung. Bei der Betrachtung hämatologischer und metabolischer Parameter fiel bei sonst unauffälligen Ergebnissen das MPV auf, das im Diabetes erhöht, nach Behandlung mit dem GC-Aktivator jedoch wieder auf Kontrollwerte reduziert war. Die vielversprechenden Ergebnisse könnten ein Schritt zur Etablierung dieser Substanz als zukünftiges Medikament zur Prävention beziehungsweise Behandlung kardiovaskulärer Komplikationen bei Diabetes sein.…
• Platelet activation significantly contributes to cardiovascular morbidity and mortality in diabetes. An association between impaired NO-mediated platelet inhibition and platelet activation has recently been demonstrated in experimental diabetes. Guanylyl cyclase activation enhances the reduced signaling via the NO/cGMP pathway. Chronic treatment with HMR1766 enhanced NO/cGMP-mediated signaling in platelets from diabetic rats determined by in vivo phosphorylation of platelet vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) at Ser157 and Ser239. InPlatelet activation significantly contributes to cardiovascular morbidity and mortality in diabetes. An association between impaired NO-mediated platelet inhibition and platelet activation has recently been demonstrated in experimental diabetes. Guanylyl cyclase activation enhances the reduced signaling via the NO/cGMP pathway. Chronic treatment with HMR1766 enhanced NO/cGMP-mediated signaling in platelets from diabetic rats determined by in vivo phosphorylation of platelet vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) at Ser157 and Ser239. In parallel, platelet-binding of fibrinogen, surface-expression of P-selectin, appearance of platelet-derived microparticles, and platelet-aggregates with other blood cells were significantly reduced by chronic treatment with HMR1766. CONCLUSIONS: Chronic activation of soluble guanylyl cyclase in diabetic rats improved markers of platelet activation and is a rationale approach for prevention of adverse cardiovascular events in diabetes.…