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Die Regulation von Fbw7 durch PI3K-abhängige Phosphorylierung und Charakterisierung eines konditionalen Usp28-Knockout-Mausmodells

Regulation of Fbw7 by PI3K-dependent phosphorylation and Characterization of a Usp28 conditional knockout mouse

Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-70963
  • Das Proto-Onkoprotein Myc ist an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer Vielzahl humaner Tumore entscheidend beteiligt. In der vorliegenden Arbeit wurde Serin 227 in Fbw7 als Ziel für eine PI3K-abhängige Phosphorylierung identifiziert. Diese Phosphorylierung führt zur Stabilisierung von Fbw7 und steigert die Fähigkeit von Fbw7, Substratproteine zu ubiquitinieren und abzubauen. Um die Bedeutung von Usp28 in der Myc-induzierten Tumorentstehung und in der normalen Gewebehomöostase zu untersuchen, wurde ein konditionales Knockout-Mausmodell fürDas Proto-Onkoprotein Myc ist an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer Vielzahl humaner Tumore entscheidend beteiligt. In der vorliegenden Arbeit wurde Serin 227 in Fbw7 als Ziel für eine PI3K-abhängige Phosphorylierung identifiziert. Diese Phosphorylierung führt zur Stabilisierung von Fbw7 und steigert die Fähigkeit von Fbw7, Substratproteine zu ubiquitinieren und abzubauen. Um die Bedeutung von Usp28 in der Myc-induzierten Tumorentstehung und in der normalen Gewebehomöostase zu untersuchen, wurde ein konditionales Knockout-Mausmodell für Usp28 charakterisiert. Mäuse mit einer Keimbahndeletion von Usp28 sind lebensfähig, fertil und phänotypisch unauffällig. Weder in Organen der Usp28-negativen Tiere, noch in entsprechenden murinen embryonalen Fibroblasten kann eine Destabilisierung von Myc festgestellt werden. Allerdings zeigen Fibroblasten mit heterozygotem Usp28-Verlust einen Proliferationsdefekt und in Eμ-Myc-Lymphomen dieses Genotyps werden tendenziell niedrigere Myc-Proteinmengen gefunden. Das tumorfreie Überleben ist bei den Eμ-Myc; Usp28 +/- Tieren verlängert.show moreshow less
  • The proto-oncoprotein Myc is involved in the genesis and maintenance of a large fraction of human tumors. In this work, I identified serine 227 in Fbw7 as a target for PI3K-dependent phosphorylation. The phosphorylation leads to stabilization of Fbw7 and enhances its ability to promote ubiquitination and degradation of its substrates. To investigate the role of Usp28 in Myc-dependent tumorigenesis and in tissue homeostasis I characterized a Usp28 conditional knockout mouse model. Mice with a germline deletion of Usp28 are viable, fertile andThe proto-oncoprotein Myc is involved in the genesis and maintenance of a large fraction of human tumors. In this work, I identified serine 227 in Fbw7 as a target for PI3K-dependent phosphorylation. The phosphorylation leads to stabilization of Fbw7 and enhances its ability to promote ubiquitination and degradation of its substrates. To investigate the role of Usp28 in Myc-dependent tumorigenesis and in tissue homeostasis I characterized a Usp28 conditional knockout mouse model. Mice with a germline deletion of Usp28 are viable, fertile and phenotypically normal. No decrease in Myc protein levels could be detected in organs or embryonic fibroblasts of Usp28- knockout mice. Surprisingly, embryonic fibroblasts with a heterozygous Usp28 deletion showed a proliferative defect and Eμ-Myc lymphomas of this genotype showed a tendency to reduced Myc protein levels, corresponding to a longer tumorfree survival of these animals.show moreshow less

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Metadaten
Author: Christina Schülein
URN:urn:nbn:de:bvb:20-opus-70963
Document Type:Doctoral Thesis
Granting Institution:Universität Würzburg, Medizinische Fakultät
Faculties:Fakultät für Biologie / Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften
Date of final exam:2012/05/10
Language:German
Year of Completion:2011
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie
GND Keyword:Myc; Phosphorylierung; Ubiquitinierung
Tag:Deubiquitinierung; Fbw7; Knockout-Maus; PI3K; Usp28
Fbw7; PI3K; Usp28; deubiquitination; knockout mouse
Release Date:2012/05/15
Advisor:Prof. Dr. Martin Eilers
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht