Stefanie Barnsteiner

• Der Chemokinrezeptor CCR6 wird von einer Vielzahl unterschiedener Zelltypen exprimiert, wie zum Beispiel Monozyten, Th17-Zellen und regulatorische T-Zellen, die im Zusammenhang mit der Entstehung von Atherosklerose stehen. Um die Bedeutung von CCR6 in der Pathogenese der Atherosklerose bestimmen zu können, wurden CCR6-defiziente (Ccr6-/- ) Mäuse mit low-density lipoprotein receptordefizienten (Ldlr-/-) Mäusen gekreuzt, um Tiere zu erhalten, die anfällig für Atherosklerose und zudem CCR6-defizient sind. Nach acht Wochen pro-atherogener,Der Chemokinrezeptor CCR6 wird von einer Vielzahl unterschiedener Zelltypen exprimiert, wie zum Beispiel Monozyten, Th17-Zellen und regulatorische T-Zellen, die im Zusammenhang mit der Entstehung von Atherosklerose stehen. Um die Bedeutung von CCR6 in der Pathogenese der Atherosklerose bestimmen zu können, wurden CCR6-defiziente (Ccr6-/- ) Mäuse mit low-density lipoprotein receptordefizienten (Ldlr-/-) Mäusen gekreuzt, um Tiere zu erhalten, die anfällig für Atherosklerose und zudem CCR6-defizient sind. Nach acht Wochen pro-atherogener, fettreicher western-type diet war die Ausprägung der atherosklerotischen Läsionen im Aortensinus und der gesamten Aorta, sowie deren Gehalt an Plaquemakrophagen in den Ccr6-/-Ldlr-/- Tieren im Vergleich zu den Ldlr-/- Kontrolltieren signifikant vermindert. Die lokale und die systemische Verteilung von T-Zellen sowie die Häufigkeit von Th1-, Th17-Zellen und regulatorischen T-Zellen blieb hingegen unverändert. Im Gegensatz dazu reduzierte sich die Zahl der im Blut zirkulierenden Gr-1high und Gr-1low Monozyten in den Ccr6-/-Ldlr-/- Tieren deutlich. Weiter konnte gezeigt werden, dass über CCR6 in vitro die Adhäsion von Monozyten an inflammatorisch verändertem Endothel und in vivo die Adhäsion von Leukozyten an das Endothel der Karotiden vermittelt wird. Des Weiteren wurden in einem air pouch-Modell für akute Entzündungsreaktionen mittels CCR6 spezifisch Monozyten, aber keine TZellen rekrutiert. Summa summarum konnte die Bedeutung von CCR6 auf verschiedenen Ebenen der Pathogenese der Atherosklerose gezeigt werden: Während CCR6 für die Hypercholesterinämie assoziierte adaptive Immunantwort entbehrlich ist, reguliert es die Mobilisierung, Adhäsion und Rekrutierung von Monozyten und kontrolliert über diese Mechanismen die Akkumulation von Makrophagen und Genese atherosklerotischer Läsionen. CCR6 und sein Ligand CCL20 könnten somit vielversprechende Ziele neuer pharmakologischer Therapieansätze sein, um auch die Atherogenese im Menschen zu unterbinden. Die Ergebnisse der Dissertation wurden im Dezember 2013 im Journal Thrombosis and Haematostasis unter dem Titel “CCR6 selectively promotes monocyte mediated inflammation and atherogenesis in mice“ in geteilter Erstautorenschaft von Helga Manthey, Clément Cochain und Stefanie Barnsteiner veröffentlicht (PMID: 24114205).…
• The chemokine receptor CCR6 is expressed by various cell subsets implicated in atherogenesis, such as monocytes, Th17 and regulatory T cells. In order to further define the role of CCR6 in atherosclerosis, CCR6-deficient (Ccr6-/-) mice were crossed with low-density lipoprotein receptor-deficient (Ldlr-/-) mice to generate atherosclerosisprone mice deficient in CCR6. Compared to Ldlr-/- controls, atherosclerotic burden in the aortic sinus and aorta were reduced in Ccr6-/-Ldlr-/- mice fed a high fat diet, associated with a profoundThe chemokine receptor CCR6 is expressed by various cell subsets implicated in atherogenesis, such as monocytes, Th17 and regulatory T cells. In order to further define the role of CCR6 in atherosclerosis, CCR6-deficient (Ccr6-/-) mice were crossed with low-density lipoprotein receptor-deficient (Ldlr-/-) mice to generate atherosclerosisprone mice deficient in CCR6. Compared to Ldlr-/- controls, atherosclerotic burden in the aortic sinus and aorta were reduced in Ccr6-/-Ldlr-/- mice fed a high fat diet, associated with a profound depression in lesional macrophage accumulation. Local and systemic distributions of T cells, including frequencies of Th1, Th17 and regulatory T cells were unaltered. In contrast, circulating counts of both Gr-1high and Gr-1low monocytes were reduced in Ccr6-/-Ldlr-/- mice. Moreover, CCR6 was revealed to promote monocyte adhesion to inflamed endothelium in vitro and leukocyte adhesion to carotid arteries in vivo. Finally, CCR6 selectively recruited monocytes but not T cells in an acute inflammatory air pouch model. We here show that CCR6 functions on multiple levels and regulates the mobilisation, adhesion and recruitment of monocytes/macrophages to the inflamed vessel, thereby promoting atherosclerosis, but is dispensable for hypercholesterolaemia-associated adaptive immune priming. Targeting CCR6 or its ligand CCL20 may therefore be a promising therapeutic strategy to alleviate atherosclerosis. The results of this doctoral thesis have been published in December 2013 in Thrombosis and Haematostasis in equal contribution by Helga Manthey, Clément Cochain and Stefanie Barnsteiner (PMID: 24114205).…