Nicole Höhlriegel

• In der vorliegenden Arbeit wurde das biologische Verhalten von Medulloblastomen unter dem Einfluss neurotropher Faktoren untersucht. Diese verwendeten Neurotrophine wirken innerhalb der untersuchten Medulloblastom-Zellinien und –Primärkulturen in unterschiedlicher Weise auf Proliferation, Migration und das Invasionsverhalten der Tumorzellen. Dies geschieht in Abhängigkeit der exprimierten Neurotrophin-Tyrosinkinase-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Der brain-derived neurotrophic factor (BDNF) konnte in den Zellinien MHH-Med 2 und MHH-Med 4 dasIn der vorliegenden Arbeit wurde das biologische Verhalten von Medulloblastomen unter dem Einfluss neurotropher Faktoren untersucht. Diese verwendeten Neurotrophine wirken innerhalb der untersuchten Medulloblastom-Zellinien und –Primärkulturen in unterschiedlicher Weise auf Proliferation, Migration und das Invasionsverhalten der Tumorzellen. Dies geschieht in Abhängigkeit der exprimierten Neurotrophin-Tyrosinkinase-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Der brain-derived neurotrophic factor (BDNF) konnte in den Zellinien MHH-Med 2 und MHH-Med 4 das Wachstumsverhalten hemmen. Desweiteren wurde die Apoptoserate der ZL 4 unter BDNF-Behandlung gesteigert. Die Wirkung dieses neurotrophen Faktors wird über den Rezeptor Trk B vermittelt. Durch den Nachweis der aktivierten Form der MAP-Kinase unter BDNF-Stimulation, sowohl in der ZL MHH-Med 4 und auch in MEB-Med 8S zeigt, dass BDNF in Medulloblastomen ebenfalls über Trk B wirkt. Im Gegensatz zu BDNF, welcher die Zellmotilität nicht beeinflusste, konnte das neurotrophin-3 (NT-3) das Wanderungsverhalten der ZL 4 hemmen. Dieser Effekt ließ sich durch Zugabe des blockierenden Antikörpers gegen NT-3 wieder aufheben. Die für die Vermittlung des Effektes notwendige Rezeptortyrosinkinase Trk C konnte auf der Oberfläche dieser Zellinie nachgewiesen werden. Über den Nachweis der phosphorylierten Form der MAP-Kinase nach NT-3-Stimulation wurde auch hier die Wirkvermittlung über den zugehörigen Rezeptor bestätigt. Somit konnte gezeigt werden, dass die neurotrophen Faktoren in Abhängigkeit der zugehörigen Rezeptor-Tyrosinkinasen unterschiedlichste physiologische Zellreaktionen bewirken. Durch den inkonstanten Rezeptorbesatz der untersuchten ZL und auch die gegenseitige Beeinflussung der verschiedenen Aktivitätszustände der jeweiligen Rezeptoranteile ebenso wie durch die Hinweise auf autokrine Loops durch die Medulloblastomzellen kann eine einfache Faktor-Wirkung-Beziehung nicht aufgestellt werden und bleibt somit Bestandteil weiterer Untersuchungen.…
• In the presented study the biological behavior of medulloblastomas induced by different neurotrophic factors was examined. The investigated neurotrophins hat different effects on proliferation, migration and invasion of three medulloblastoma cell lines and primary tumor cells. The effects were depending on the presence of specific neurotrophine-thyrosin-kinase receptors expressed on the particular cell surface. The brain derived neurotrophic factor (BDNF) was able to inhibit growth of MHH-Med 2 and MHH-Med 4 cells, whereas apoptosis rate inIn the presented study the biological behavior of medulloblastomas induced by different neurotrophic factors was examined. The investigated neurotrophins hat different effects on proliferation, migration and invasion of three medulloblastoma cell lines and primary tumor cells. The effects were depending on the presence of specific neurotrophine-thyrosin-kinase receptors expressed on the particular cell surface. The brain derived neurotrophic factor (BDNF) was able to inhibit growth of MHH-Med 2 and MHH-Med 4 cells, whereas apoptosis rate in MHH-Med 4 cells was increased by BDNF. The effect of this neurotrophic factor is mediated by the receptor Trk B. The detection of the activated form of MAP kinase following BDNF stimulation of MHH-Med 4 cells as well as MEB-Med S8 cells, showed the impact of BDNF on the receptor Trk B. In contrast to BDNF, neurotrophin-3 (NT-3) was able to inhibit the migration of MHH-Med 4 cells. This effect could be called off by addition of blocking antibodies against NT-3. The tyrosine kinase receptor Trk C, that is responsible for mediating this migration effect, was found on the surface of MHH-Med 4 cells. The detection of phosphorylated MAP kinase in MHH-Med 4 cells, following NT-3 stimulation, confirmed the interaction of NT-3 with Trk C. It could be shown, that physiological cell reactions were depending on presence of appropriate receptor tyrosine kinases. But the investigated cell lines exhibited an inconsistent appearance of receptors. For this purpose and because of possible interactions of different activated states of receptor domains and evidences of autocrin loops caused by the medulloblastoma cells, we were not able to determine a simple factor-action relationship. The investigation of the complex molecular mechanisms will be the aim of further studies.…