Molekulare Ursachen des hereditären Angioödems

Molecular genetics of hereditary angioedema

Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-9227
  • Mutationen im C1-Inhibitor(C1-INH)-Gen manifestieren sich in Form autosomal dominant vererbter Angioödeme (hereditäres Angioödem (HAE)), wobei zwei Typen unterschieden werden. Während der HAE-Typ I mit einer Häufigkeit von 85% auftritt und durch erniedrigte C1-INH-Plasmaspiegel mit daraus resultierender niedriger Aktivität gekennzeichnet ist, liegt beim HAE-Typ II ein in seiner inhibitorischen Funktion eingeschränktes neben dem intakten Protein vor. Beide Typen unterscheiden sich nicht hinsichtlich ihrer klinischen Symptomatik und können zurMutationen im C1-Inhibitor(C1-INH)-Gen manifestieren sich in Form autosomal dominant vererbter Angioödeme (hereditäres Angioödem (HAE)), wobei zwei Typen unterschieden werden. Während der HAE-Typ I mit einer Häufigkeit von 85% auftritt und durch erniedrigte C1-INH-Plasmaspiegel mit daraus resultierender niedriger Aktivität gekennzeichnet ist, liegt beim HAE-Typ II ein in seiner inhibitorischen Funktion eingeschränktes neben dem intakten Protein vor. Beide Typen unterscheiden sich nicht hinsichtlich ihrer klinischen Symptomatik und können zur Ausbildung eines lebensbedrohlichen Larynxödems führen. Im Rahmen dieser Dissertation wurden die molekulargenetischen Ursachen des hereditären Angioödems untersucht. Mit Hilfe der DGGE als Screeningverfahren zur Mutationssuche im C1-Inhibitor-Gen wurde eine effiziente Methode etabliert, die eine Detektion von Punktmutationen, kleinen Deletionen und Insertionen ermöglichte. In deren Anschluss konnte durch Sequenzierung eine genaue Charakterisierung der Mutationen erfolgen. Im untersuchten Patientenkollektiv wurden 23 Mutationen bei Patienten mit HAE-Typ I identifiziert, von denen 19 bisher nicht bekannt waren. Dabei handelt es sich um 9 Missense- und 2 Nonsense-Mutationen, 5 kleine Deletionen (1-3 bp) sowie 3 Spleissmutationen, aus denen z. T. mit hoher Wahrscheinlichkeit ihre Bedeutung für die Ausbildung eines HAE erklärbar ist, wobei die Beurteilung der Kausalität der identifizierten Mutationen sich nach dem Mutationstyp und der Mutationslokalisation im Gen richtet. Erst durch die Charakterisierung des zugrundeliegenden Gendefekts wird eine Sicherung der Diagnose HAE und der Ausschluss anderer Differentialdiagnosen ermöglicht und führt damit zu einer Steigerung der Behandlungssicherheit betroffener Patienten.show moreshow less
  • Mutations in the C1 esterase inhibitor (C1-INH) gene cause the autosomal dominant disorder hereditary angioedema (HAE). HAE type I (85% of kindreds) is characterized by diminished levels of functional and antigenic C1-INH, while patients with HAE type II synthetize a dysfunctional C1-INH protein having normal or raised antigenic levels. A severe complication of HAE is complete airway obstruction, caused by laryngeal edema. The presented thesis shows nineteen previously unknown mutations in the C1-INH gene causing HAE. Using denaturing gradientMutations in the C1 esterase inhibitor (C1-INH) gene cause the autosomal dominant disorder hereditary angioedema (HAE). HAE type I (85% of kindreds) is characterized by diminished levels of functional and antigenic C1-INH, while patients with HAE type II synthetize a dysfunctional C1-INH protein having normal or raised antigenic levels. A severe complication of HAE is complete airway obstruction, caused by laryngeal edema. The presented thesis shows nineteen previously unknown mutations in the C1-INH gene causing HAE. Using denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE) followed by direct sequencing nine missense, two nonsense, three splicing mutations and five small deletions (1-3 bp) have been identified in the screened families.show moreshow less

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Metadaten
Author: Arkadius Kocot
URN:urn:nbn:de:bvb:20-opus-9227
Document Type:Doctoral Thesis
Granting Institution:Universität Würzburg, Medizinische Fakultät
Faculties:Medizinische Fakultät / Institut für Humangenetik
Date of final exam:2004/05/19
Language:German
Year of Completion:2003
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Tag:C1-INH; C1-Inhibitor; HAE; Hereditäres Angioödem
C1-INH; C1-inhibitor; HAE; hereditary angioedema
Release Date:2004/07/01
Advisor:Priv.-Doz. Dr. Johannes Oldenburg