Untersuchungen an Kreatinkinase-Knockout-Mäusen mittels MR-Tomographie : Kardialer Phänotyp und Remodeling nach Myokardinfarkt bei Kreatinkinase-Mangel

Investigations in creatine kinase knockout mice using MRI: Cardiac phenotype and remodeling after myocardial infarction following creatine kinase-deficiency

Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-18075
  • Transgene Tiermodelle ermöglichen seit einigen Jahren eine gezielte Untersuchung des Einflusses einzelner Gene, und damit auch ihrer entsprechenden Produkte und deren Substrate, auf die Integrität des Organismus. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung der verschiedenen Isoenzyme der Kreatinkinase im Herzen untersucht, indem die kardiale Morphologie und Funktion dreier verschiedener Stämme von Kreatinkinase-Knockout-Mäusen mit der von Wildtyp-Mäusen verglichen wurde. Der Kreatinkinase wird eine wichtige Rolle im intrazellulären SystemTransgene Tiermodelle ermöglichen seit einigen Jahren eine gezielte Untersuchung des Einflusses einzelner Gene, und damit auch ihrer entsprechenden Produkte und deren Substrate, auf die Integrität des Organismus. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung der verschiedenen Isoenzyme der Kreatinkinase im Herzen untersucht, indem die kardiale Morphologie und Funktion dreier verschiedener Stämme von Kreatinkinase-Knockout-Mäusen mit der von Wildtyp-Mäusen verglichen wurde. Der Kreatinkinase wird eine wichtige Rolle im intrazellulären System zur Aufrechterhaltung der Energiehomöostase zugeschrieben, beim Menschen gehen verschiedene kardiale Erkrankungen mit Veränderungen des Kreatinkinase-Systems einher. Neben der Bestimmung verschiedener kardialer Parameter von Mäusen mit Knockout der kardialen Isoenzyme der Kreatinkinase wurde geprüft, inwieweit sich ein durch permanente Koronarligatur induzierter chronischer Myokardinfarkt auf die Morphologie und Funktion des Herzens bei Kreatinkinase-Knockout auswirkt. Als Methode kam hierzu die Cine-Fast Low Angle Shot (FLASH)-Magnetresonanzbildgebung zur Anwendung, die eine nicht invasive, präzise Erfassung verschiedener kardialer Parameter in vivo ermöglicht. Myokardmasse, links- und rechtsventrikuläre Volumina, Ejektionsfraktion, Herzzeitvolumina, Wanddicken sowie die Infarktgröße bei den infarzierten Kreatinkinase-Knockout-Mäusen konnten erstmalig in vivo bestimmt und mit Wildtyp-Mäusen verglichen werden. Es konnte gezeigt werden, dass im Alter von durchschnittlich 41 Wochen ein Knockout des mitochondrialen Isoenzyms der Kreatinkinase eine deutliche linksventrikuläre Hypertrophie sowie leichtgradige biventrikuläre Dilatation verursacht. Bei Knockout der M-Untereinheit der zytosolischen Isoenzyme und dadurch bedingtem Fehlen von CK-MM und CK-MB resultiert lediglich eine geringgradige konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie. Der rechte Ventrikel zeigte bei allen Knockout-Mäusen lediglich geringe Veränderungen im Vergleich mit den Wildtypen. Die Herzfunktion war bei allen Tieren unter Normalbedingungen voll erhalten, Zeichen einer Herzinsuffizienz fanden sich nicht. Vier Wochen nach Infarzierung zeigten sich bei Knockout- und Wildtyp-Mäusen keine signifikanten Unterschiede in Herzmorphologie und Funktion. Die Mortalität nach Infarkt war in beiden Gruppen identisch. Die aus einem Fehlen der mitochondrialen Kreatinkinase resultierenden Defizite des Herzens können somit durch Ausbildung einer Hypertrophie kompensiert werden. Im Vergleich mit der mitochondrialen Form kommt den zytosolischen Isoenzymen der Kreatinkinase eine geringere Bedeutung bei der Aufrechterhaltung des Metabolismus und damit auch der Funktion des Herzens zu. Ein kombinierter Knockout sowohl der M-Untereinheit der zytosolischen CK als auch der mitochondrialen CK führt bezüglich der Morphologie und Funktion des Herzens zu keiner stärkeren Pathologie als bei selektiv mitochondrialem Knockout.show moreshow less
  • For several years, transgenic animal models have offered the possibility to determine the influence of specific genes, as well as their products and substrates, on the integrity of an organism. This study investigates the role of different creatine kinase-isoenzymes in the heart by comparing cardiac morphology and function of three different creatine kinase knockout mice with wild types. Creatine kinase is thought to play an important role in intracellular energy homeostasis and there are several human cardiac diseases which are coupled withFor several years, transgenic animal models have offered the possibility to determine the influence of specific genes, as well as their products and substrates, on the integrity of an organism. This study investigates the role of different creatine kinase-isoenzymes in the heart by comparing cardiac morphology and function of three different creatine kinase knockout mice with wild types. Creatine kinase is thought to play an important role in intracellular energy homeostasis and there are several human cardiac diseases which are coupled with changes in the creatine kinase system. In addition to assessing cardiac characteristics in creatine kinase-deficient mice, this work also focuses on the effects of chronic myocardial infarction in these animals. This was done by using cine-FLASH magnetic resonance imaging, which allows a non-invasive, precise in vivo-analysis of cardiac characteristics. This work marks the first time myocardial mass, volumes, ejection fraction, cardiac output and wall thickness, as well as infarction extent, were measured in vivo in creatine kinase-deficient mice and compared to wild types. The findings show that a knockout of mitochondrial creatine kinase is followed by distinct left ventricular hypertrophy and moderate biventricular dilatation in mice 41 weeks old. In contrast to these findings, a knockout of the main cytosolic creatine kinase isoenzymes only triggered slight left ventricular hypertrophy, but no dilatation was found. Changes in right ventricular parameters were minor, and there was no sign of diminished cardiac function at rest. Furthermore, no significant differences between creatine kinase knockout and wild type mice hearts were found four weeks after myocardial infarction. Mortality following infarction also did not differ. In conclusion, cardiac shortcomings that accompany a knockout of mitochondrial creatine kinase can be compensated by developing cardiac hypertrophy. Compared to mitochondrial creatine kinase, cytosolic isoenzymes play an inferior role in the upkeep of cardiac metabolism and function. Combined knockout of both mitochondrial and cytosolic creatine kinase does not cause increased pathological effects compared to selective mitochondrial creatine kinase knockout.show moreshow less

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Metadaten
Author: Peter Johann Nordbeck
URN:urn:nbn:de:bvb:20-opus-18075
Document Type:Doctoral Thesis
Granting Institution:Universität Würzburg, Medizinische Fakultät
Faculties:Medizinische Fakultät / Medizinische Klinik (bis 2004)
Date of final exam:2006/05/31
Language:German
Year of Completion:2005
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Tag:Kleintier-MRT; Knockout-Mäuse; Kreatinkinase; Myokardinfarkt; Remodeling
creatine kinase; knockout mice; myocardial infarction; remodeling; small animal MRI
Release Date:2006/06/21
Advisor:Prof. Wolfgang Rudolf Bauer