Semaphorin receptors in the immunological synapse: regulation and measles virus-driven modulation
Semaphorinrezeptoren in der immunologischen Synapse: Regulierung und masernvirusgesteuerte Modulation
Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-53926
- Measles virus (MV) infection causes approximately 164,000 deaths per year worldwide (WHO, 2008). The main cause of death is MV-induced immunosuppression but the underlying mechanisms are not fully understood. It has been suggested that MV renders T cells dysfunctional by disrupting the integrity of actin dynamics while MV infection of dendritic cells results in their inability to sustain T cell activation. During neuronal development, semaphorins (SEMAs), especially SEMA3A, induce a collapse of growing dendrites via the binding to plexin-A1Measles virus (MV) infection causes approximately 164,000 deaths per year worldwide (WHO, 2008). The main cause of death is MV-induced immunosuppression but the underlying mechanisms are not fully understood. It has been suggested that MV renders T cells dysfunctional by disrupting the integrity of actin dynamics while MV infection of dendritic cells results in their inability to sustain T cell activation. During neuronal development, semaphorins (SEMAs), especially SEMA3A, induce a collapse of growing dendrites via the binding to plexin-A1 (plexA1) and its coreceptor neuropilin-1 (NP-1). The collapse results from a disruption of actin dynamics. In this study, the roles of these three molecules were investigated in human immune cells and their possible role in MV induced immunosuppression. The present data have shown that plexA1 is an important component of human immunological synapse (IS). It translocated transiently to the surface of T cells after CD3/28 ligation and accumulated at the stimulatory interface between T cells and DCs (or CD3/28 coated beads). When plexA1 expression was inhibited (RNAi) or its function was disrupted (exogenous blocking or dominant negative expression), T cell expansion was reduced. Upon MV exposure, translocation of plexA1 and NP-1, another important component of IS, towards the stimulatory interface in T cells was abrogated. Moreover, MV infection interfered with plexA1/NP-1 turnover in maturing DCs and promoted early and substantial release of SEMA3A from these cells, particularly in the presence of allogenic T cells. As revealed by scanning electron microscopy, the release of SEMA3A caused a transient loss of actin-based protrusions on T cells. SEMA3A affected chemotactic migration of T cells and DCs, and reduced formation of allogenic DC/T cell conjugates. In conclusion, MV targeted SEMA receptor function both by disrupting their recruitment to the IS and by promoting a premature release of their repulsive ligand, SEMA3A. Both of which could contribute to MV-induced immunosuppression.…
- Jährlich gehen ca. 164000 Todesfälle (WHO, 2008) auf eine Infektion mit Masernviren (MV) zurück. Die Hauptursache für den tödlichen Verlauf der Krankheit ist die MV-induzierte Immunsuppression, deren zugrunde liegende Mechanismen noch nicht völlig aufgeklärt sind. Es gibt Hinweise darauf, dass MV einerseits die Funktionalität von T-Zellen beeinträchtigt, indem es die Aktindynamik behindert, und andererseits dendritische Zellen (DC) infiziert, was dazu führt, dass sie T-Zellen nicht mehr vollständig aktivieren können. Während der EntwicklungJährlich gehen ca. 164000 Todesfälle (WHO, 2008) auf eine Infektion mit Masernviren (MV) zurück. Die Hauptursache für den tödlichen Verlauf der Krankheit ist die MV-induzierte Immunsuppression, deren zugrunde liegende Mechanismen noch nicht völlig aufgeklärt sind. Es gibt Hinweise darauf, dass MV einerseits die Funktionalität von T-Zellen beeinträchtigt, indem es die Aktindynamik behindert, und andererseits dendritische Zellen (DC) infiziert, was dazu führt, dass sie T-Zellen nicht mehr vollständig aktivieren können. Während der Entwicklung bzw. des Wachstums von Neuronen kommt es zum Kollaps wachsender Dendriten, wenn Semaphorine (insbesondere SEMA3A) an den Rezeptor Plexin-A1 (plexA1) und seinem Korezeptor Neuropilin-1 (NP-1) binden. Dieser Kollaps wird durch interferenz mit der Aktindynamik verursacht. In dieser Studie wurde die Funktion dieser drei Moleküle in Immunzellen bzw. ihre Rolle in der MV-induzierten Immunsuppression untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass plexA1 eine wichtige Komponente der humanen immunologischen Synapse (IS) ist. Nach CD3/CD28-Ligation kommt es zur transienten Translokation zur T-Zelloberfläche und zur Akkumulation an der Kontaktfläche zwischen T-Zelle und DC bzw. α-CD3/CD28 beschichteten Mikropartikeln. Wird die plexA1-Expression inhibiert (RNAi) oder die plexA1-Funktion gestört (exogenes Blockieren oder Expression einer dominant negativen Mutante), ist die T-Zellexpansion reduziert. Nach MV-Exposition ist die Translokation von plexA1 und NP-1, ebenfalls einem wichtigen Bestandteil der immunologischen Synapse, zur Kontaktfläche auf T-Zellseite gestört. Des Weiteren behindert eine MV-Infektion den plexA1/NP-1-Metabolismus in reifenden DC und führt zusätzlich zu einer frühen und starken Ausschüttung von SEMA3A durch DC, insbesondere in Gegenwart allogener T-Zellen. Durch rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen wurde gezeigt, dass SEMA3A einen transienten Verlust aktinbasierter Zellfortsätze bei T-Zellen zur Folge hat. Zusätzlich reduziert SEMA3A das chemotaktische Migrationsverhalten von DC und T Zell und die Frequenz ihrer Konjugat-Bildung. Zusammenfassend stellt sich die Situation so dar, dass MV die Semaphorinrezeptorfunktion zum einen dadurch beeinträchtigt, dass es die Rekrutierung der Rezeptoren zur IS verhindert und zum anderen zur verfrühten Ausschüttung des kollapsinduzierenden Liganden SEMA3A führt. Beide Phänomene könnten einen wichtigen Beitrag zur MV-induzierten Immunsuppression leisten.…
Author: | Hieu Tran-Van |
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URN: | urn:nbn:de:bvb:20-opus-53926 |
Document Type: | Doctoral Thesis |
Granting Institution: | Universität Würzburg, Graduate Schools |
Faculties: | Graduate Schools / Graduate School of Life Sciences |
Medizinische Fakultät / Institut für Virologie und Immunbiologie | |
Date of final exam: | 2011/01/13 |
Language: | English |
Year of Completion: | 2010 |
Dewey Decimal Classification: | 6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit |
GND Keyword: | Masernvirus; Dendritische Zelle; Immunreaktion |
Tag: | Dendritic cells; Immunological synapse; Virology |
Release Date: | 2011/01/17 |
Advisor: | Prof. Dr. Sibylle Schneider-Schaulies |
Licence (German): | CC BY-NC-ND: Creative-Commons-Lizenz: Namensnennung, Nicht kommerziell, Keine Bearbeitung |