Nilab Feizy

• Katalysatorfreie [3+2]-Cycloadditionen von Aziden mit Alkinen werden in der bioorthogonalen Chemie häufig verwendet und haben großes Potential zur milden Synthese von Biokonjugaten. Während solche Reaktionen in der Ligandenperipherie von Metallkomplexen häufiger angewendet werden ist, sind solche Reaktionen direkt in der inneren Koordinationssphäre von Metallzentren bisher nur wenig erforscht. Die neue Beispiele dafür sind die Synthese und Untersuchungen der Kinetik und Reaktivität einer Reihe von Rhodium(III)azid-Halbsandwichkomplexen derKatalysatorfreie [3+2]-Cycloadditionen von Aziden mit Alkinen werden in der bioorthogonalen Chemie häufig verwendet und haben großes Potential zur milden Synthese von Biokonjugaten. Während solche Reaktionen in der Ligandenperipherie von Metallkomplexen häufiger angewendet werden ist, sind solche Reaktionen direkt in der inneren Koordinationssphäre von Metallzentren bisher nur wenig erforscht. Die neue Beispiele dafür sind die Synthese und Untersuchungen der Kinetik und Reaktivität einer Reihe von Rhodium(III)azid-Halbsandwichkomplexen der allgemeinen Formel [Rh(Cp*)(N3)(bpyR,R)]+ oder von isoelektronische und isostrukturelle Molybdän(II)azid- und Wolfram(II)azid-Komplexe mit verschiedenen elektronenarme Alkine. Das Ziel der vorliegenden Arbeit waren daher iClick-Reaktionen (engl. inorganic click, „iClick“) von Palladium(II)azid- und Platin(II)azid-Komplexen der allgemeinen Formel [M(N3)(L)]+ und [M(N3)(L)] mit elektronenarmen Alkinen Dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) und 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester. Als Liganden kamen die N,N,N-Chelatoren 1,3-Bis(arylimino)isoindolin (HL1-4) die sich nur im Bezug auf die Position der Methylgruppen in den Pyridinringen unterscheiden, 6',6"-Dimethyl-2',2:6,2"-terpyridin (L5) und 2,6-Bis(3-pyridazinyl)pyridin (L6) zum Einsatz. Die Reaktionen von L1-L4 mit [MCl2(cod)] (M = Pd, Pt) liefert neutrale Komplexe [MCl(L1-3)] und für L5 einfach geladene [MCl(L5)]+. Das koordinierte Chlorid wurde dann mit Natriumazid substituiert. Im abschließenden Teil der Arbeit wurde die zwei Alkinen in iClick-Reaktion verwendet um Palladium(II)- und Platin-Triazolat-Komplexe zu synthetisieren. Für die resultierenden Triazolat-Komplexe wurde eine N2-koordinierten des Triazolat-Liganden durch Röntgenstrukturanalyse für baii-Triazolat-Komplexe bestätigt. Besonderes Merkmal dieser Verbindungen ist, dass der Triazolat-Ligand aus Platzmangel senkrecht zum 1,3-Bis(arylimino)isoindolin-Ligand steht. In verwandten Terpyridin-Komplexen sind der mono- und tridentate Ligand dagegen coplanar. Mit 1,3-Bis(6-methyl-2-pyridylimino)isoindolin als Ligand konnten man keine Metall-Komplexe hergestellt werden, da die zusätzlichen Methylgruppem in 6',6"-Positionen aus sterische Gründen eine Reaktion mit [MCl2(cod)] verhindern. Auch der in drei Stufen synthetisierte Ligand 6',6"-Dimethyl-2',2:6,2"-terpyridin der im Vergleich zu Terpyridin zwei zusätzliche Methylgruppen in 6',6"-Position besitzen reagiert nur mit [PdCl2(cod)] nicht aber mit [PtCl2(cod)], da der Ionenradius von Pt(II) größer als der von Pd(II) ist. Die hergestellte Chlorid-, Azid- und Triazolat-Komplexe mit L5 als N,N,N-Chelator waren nur in DMSO Löslich. Darin zersetzt es sich jedoch teilweise wieder in den freien Liganden. Die zusätzlichen Methylgruppem in 6',6"-Positionen verhindern aus sterische Gründen die Chlorid-, Azid- und Triazolat-Komplexe stabil zu bleiben. Ligand L6 konnte nur in sehr niedrige Ausbeute isoliert werden, da in der letzten Stufe bzw. bei Stille-Kupplung zwischen 2,6-Bis(trimethylstannyl)pyridin und 3-Iodopyridazin die Homokupplungsprodukte von 3-Iodopyridazin entsteht, sodass die nicht getrennt werden konnten. Aufgrund der niedrigen Ausbeute wurden dann mit L6 keine Metall-Komplexe hergestellt. Die Kinetik der iClick-Reaktion ist ein entscheidender Faktor, wenn diese für die Markierung von Bio(makro)molekülen eingesetzt werden soll, da die Markierungsreaktion schneller als der interessierende biologische Prozess ablaufen muss. Daher wurden mit IR- und UV/Vis-Spektroskopie die Geschwindigkeitskonstanten pseudoerster Ordnung für die iClick-Reaktion der verschiedenen baii-Palladium(II)azid- und baii-Platin(II)azid-Komplexe mit Dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) und 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester bestimmt. Hier sollte insbesondere der Einfluss der zusätzlichen Methylgruppen in 4',4"- bzw. 5',5"-Positionen am 1,3-Bis(arylimino)isoindolin-Liganden sowie die Variation des Metallzentrums und Alkins auf die Geschwindigkeit der iClick-Reaktionen untersucht werden. Mit IR-Spektroskopie wurden Geschwindigkeitskonstanten um (2.8-4.9)⋅10-4 s-1 an Alkinen erhalten. Die Einführung elektronenschiebender Methylgruppen in 4',4"- bzw. 5',5"-Positionen am 1,3-Bis(arylimino)isoindolin-Liganden führt zu einer Erhöhung der Geschwindigkeitskonstant einem Faktor von 1.3 bzw. 1.2 gegenüber 1,3-Bis(2-pyridylimino)isoindolin. Die iClick-Reaktion mit Platin als Metall ist 1.3-mal schneller als mit Palladium. Elektronenarme Alkine wie 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester führen im Vergleich zu Dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) zu einer 1.8-fachen Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit. Mit UV/Vis-Spektroskopie wurden niedrigere Geschwindigkeitskonstanten um 8.9·10-6 - 3.3·10-5 s-1 nur für die iClick-Reaktion der 1,3-Bis(arylimino)isoindolinplatin(II)azid-Komplexe mit Dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) und 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester bestimmt, weil die Spektralen Unterschiede zwischen Azid-Vorstufe und Triazolat-Produkt mit Palladium als Metallzentren zu gering sind. Auch hier konnte die Erhöhung der Geschwindigkeitskonstanten durch Verwendung elektronenärmerer Alkine bestätigt werden. Hier sollte die iClick-Reaktion in Zukunft für größere Auswahlmöglichkeiten an Chelatoren optimiert und außerdem die Geschwindigkeitskonstanten der Bildung von iClick-Produkten mit anderen Methoden untersucht werden, bevor biologische Tests durchgeführt werden.…
• Catalyst-free [3+2] cycloadditions of azides with alkynes are widely used in bioorthogonal chemistry and have great potential for the mild synthesis of bioconjugates. While such reactions are commonly applied in the ligand periphery of metal complexes, little has been explored about then taking place directly in the inner coordination sphere of metal centers. Recent examples include the synthesis and study of the kinetics and reactivity of a series of rhodium(III) azide half-sandwich complexes of the general formula [Rh(Cp*)(N3)(bpyR, R)]+ oderCatalyst-free [3+2] cycloadditions of azides with alkynes are widely used in bioorthogonal chemistry and have great potential for the mild synthesis of bioconjugates. While such reactions are commonly applied in the ligand periphery of metal complexes, little has been explored about then taking place directly in the inner coordination sphere of metal centers. Recent examples include the synthesis and study of the kinetics and reactivity of a series of rhodium(III) azide half-sandwich complexes of the general formula [Rh(Cp*)(N3)(bpyR, R)]+ oder the investigation and comparison kinetics of both isoelectronic and isostructural molybdenum(II) and tungsten(II) azide complexes with different alkynes.. The aim of the present work was the exploration of inorganic click ("iClick") reactions of neutral and monocationic palladium(II) and platinum(II) azide complexes of the general formula [M(N3)(L)] and [M(N3)(L)]+ with electron-poor alkynes dimethylacetylenedicarboxylate (DMAD) and ethyl 4,4,4-trifluoro-2-butynoate. As ligands, the N, N, N-chelators 1,3-bis(arylimino)isoindoline (HL1-4) which differ only in the position of the methyl groups on the outer pyridine rings, 6',6"-dimethyl-2',2:6,2"-terpyridine (L5) and 2,6-bis(3-pyridazinyl)pyridine (L6) were used. The reaction of L1-L4 with [MCl2(cod)] (M= Pd, Pt) gave the neutral complexes [MCl(L1-3)] and singly charged [MCl(L5)]+ for L5. The coordinated chloride was then replaced by reaction with sodium azide. In the final part of the work, the two alkynes were used in the iClick reaction to synthesize palladium(II) and platinum(II) triazolate complexes. N2-coordination of the triazolate was confirmed by X-ray crystallography for baii-palladium(II) and baii-platinum(II) triazolate complexes. A special feature of these compounds is the congest space between the methyl groups leading to the triazolate ligand in a perpendicular arrangement relative to the 1,3-bis(arylimino)isoindoline mean plane ligand. In contraction related terpyridine complexes, the mono dentate triazolate and tridentate terpyridin ligands are coplanar. Metal complexes with the sterically demanding 1,3-bis(6-methyl-2-pyridylimino)isoindoline were not accessible, since the additional methyl groups in 6',6"-positions prevent a reaction with [MCl2(cod)]. Likewise 6',6"-Dimethyl-2',2:6,2"-terpyridine, which has two additional methyl groups in the 6',6"-position of terpyridine reacts only with [PdCl2(cod)] but not with [PtCl2(cod)], since the ionic radius of Pt(II) is largest than that of Pd(II). The chloride, azide, and triazolate complexes of L5 were only soluble in DMSO. However in this solution, they partially decompose back to the free ligand. This is due to the sterically demanding methyl grupps in 6',6"-positions which prevent formation for stable metal complexes. Ligand L6 could only be isolated in very low yield, as the last stage of the synthesis, the stille coupling between 2,6-bis(trimethylstannyl)pyridine and 3-iodopyridazine also lend homo coupling products which could not be separated. Due to the low yield, no metal complexes could be prepared with L6. The kinetics of the iClick reaction is a critical factor when used to label bio(macro)molecules since the labeling reaction must proceed faster than the biological process of interest. Therefore, IR and UV/Vis spectroscopy were used to determine the pseudo-first-order rate constants of the iClick reaction of the various 1,3-bis(arylimino)isoindoline palladium(II) and platinum(II) azide complexes with dimethyl acetylenedicarboxylate (DMAD) and ethyl 4,4,4-trifluoro-2-butynoate. In particular, the influence of the additional methyl groups in 4',4" and 5',5"-position on the 1,3-bis(arylimino)isoindoline ligand as well as variation of the metal center and alkyne on the rate of the iClick reactions was examined. With IR spectroscopy, rate constants of (2.8 - 4.9)⋅10-4 s-1 were obtained. The introduction of electron-donating methyl groups in 4',4" and 5',5"-positions, respectively, on the 1,3-bis(arylimino)isoindoline ligand lead to an increase of the rate constant by a factor of 1.3 or 1.2 compared to the 1,3-bis(2-pyridylimino)isoindoline parent compound. The iClick reaction with platinum as the central metal is 1.3-times faster than with palladium. Electron-poor alkynes such as ethyl 4,4,4-trifluoro-2-butynoate lead to a 1.8-fold increase in the rate of the reaction compared to dimethyl acetylenedicarboxylate (DMAD). With UV/Vis spectroscopy, lower rate constants of 8.9⋅10-6 - 3.3⋅10-5 s-1 were determined for the iClick reaction of the 1,3-bis(arylimino)isoindolinplatin(II) azide complexes with dimethylacetylenedicarboxylate (DMAD) and ethyl 4,4,4-trifluoro-2-butynoate. The analogous palladium complexes could not be studied with this method as there was only a negligible difference in the absorption spectra of azide precursor and triazolate products. With this method an increase in the rate constants could also be observed of electron-poor alkynes. The iClick reaction should be further for greater choice of chelators optimized in the future and also the rate constants of the formation of iClick products be investigated with other methods before biological tests are carried out.…