Michael Wohlleben

• Durch ihre Aufgaben im Metabolismus der Schilddrüsenhormone kommt der Enzymfamilie der Deiodasen im feinregulierten Zusammenspiel der Aktivierung und Inaktivierung dieser signalgebenden Stoffe eine zentrale Rolle zu. Störungen in diesem System ziehen weitreichende Folgen auf der Ebene der Entwicklung und Steuerung des gesamten Organismus nach sich. Verminderte Aktivität der 5´DI, sei sie durch unzureichende Expression des Gens oder posttranskriptionelle Fehlsteuerung bedingt, geht dabei mit einer sogenannten „Konversionshemmung“ einher, dieDurch ihre Aufgaben im Metabolismus der Schilddrüsenhormone kommt der Enzymfamilie der Deiodasen im feinregulierten Zusammenspiel der Aktivierung und Inaktivierung dieser signalgebenden Stoffe eine zentrale Rolle zu. Störungen in diesem System ziehen weitreichende Folgen auf der Ebene der Entwicklung und Steuerung des gesamten Organismus nach sich. Verminderte Aktivität der 5´DI, sei sie durch unzureichende Expression des Gens oder posttranskriptionelle Fehlsteuerung bedingt, geht dabei mit einer sogenannten „Konversionshemmung“ einher, die sich in erhöhten T4- und rT3-Spiegeln bei vermindertem Plasma-T3-Gehalt äußert. Diese Konstellation wird in Tiermodellen, bei denen ein 5´DI-Defekt auf molekularer Ebene bekannt ist, beobachtet. Ein derartiger Defekt ist jedoch beim Menschen bislang nicht festgestellt worden. Eine routinemäßige Untersuchung des 5´DI-Gens von Patienten, bei denen ein Enzymdefekt die Ursache ihrer Symptomatik sein könnte, ist mit Hilfe des hier aufgeführten Verfahrens unter einfachen Bedingungen möglich. In dieser Arbeit wird neben der Beschreibung eines stummen Polymorphismus im Exon 1 erstmals eine potentiell relevante Veränderung im translatierten Bereich des 5´DI-Gens beschrieben. Ausgewählte Patienten, deren Symptome den Verdacht auf eine Konversionshemmung aufkommen lassen, sind (bei sonst unveränderter Exonstruktur) heterozygot für eine Punktmutation im Codon 108 im Exon 1. Durch den Austausch von G durch A ergibt sich bei ihnen aus dem Codon UGG für die Aminosäure Tryptophan das Stop- beziehungsweise SeCys-Codon UGA. Im ersten Fall entsteht dadurch ein etwa um die Hälfte verkürztes und damit wohl funktionsunfähiges Protein, im zweiten ein in Konformation und Aktivität sicherlich beeinträchtigtes Enzym, vorausgesetzt, das im 3’-untranslatierten Bereich der mRNA befindliche SECIS-Element ist für dieses UGA-Codon wirksam. Bei beiden Varianten ist jedoch zu klären, ob der Defekt durch das zweite wildtypische Allel teilweise oder völlig kompensiert werden kann, wozu Untersuchungen von Gewebeproben aus Leber und Niere beziehungsweise die Expression des veränderten Gens in Zellkultur erforderlich wären.…
• By its functions in the metabolismus of the thyroid hormones a central role comes to the enzyme family of the deiodinases by activation and inactivating these signal-giving hormones. Changes in this system result in consequences in development and controlling of the entire organism. Decreased activity of the 5'DI, due to insufficient expression of the gene or posttranscriptional changes, causes increased T4 and rT3-levels with decreased plasma T3 content. This is observed in animals, in which a 5'DI-defect on molecular level is known. Such aBy its functions in the metabolismus of the thyroid hormones a central role comes to the enzyme family of the deiodinases by activation and inactivating these signal-giving hormones. Changes in this system result in consequences in development and controlling of the entire organism. Decreased activity of the 5'DI, due to insufficient expression of the gene or posttranscriptional changes, causes increased T4 and rT3-levels with decreased plasma T3 content. This is observed in animals, in which a 5'DI-defect on molecular level is known. Such a defect was so far not known however with humans. A routine investigation of the 5'DI-gene in patients, where an enzyme defect could be the cause of their symptomatology, is possible by the procedure specified here under simple conditions. In this work, apart from the description of a polymorphism in the Exon 1, a potentially relevant change in the translated part of the 5'DI gene is described for the first time in human. Selected patients, whose symptoms let to the suspicion on a conversion defect for thyroid hormones, are heterozygot for a mutation in the Codon 108 in the Exon 1. The exchange of G by A results in the stop and/or SeCys Codon UGA. In the first case an approximately half shortened and thus probably nonfunctioning protein would result, in the second an enzyme most probably changed in activity, if the SECIS element in the 3' untranslated region is effective for this UGA Codon. With both variants it is to be clarified whether the defect can be partly or completely compensated by the second wild-typ allele, what makes in necessary to investigat samples from liver and kidney tissue and/or the expression of the changed gene in cell culture.…