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Circa 1% der Weltbevölkerung ist an schizophrenen Psychosen erkrankt. Durch Störung kognitiver und exekutiver Funktionen bedürfen diese Patienten regelmäßiger Untersuchung und Betreuung, was nicht nur für den einzelnen Betroffenen, sondern auch sozioökonomisch bedeutsam ist. Die Einteilung der endogenen Psychosen nach Karl Leonhard stellt eine hoch differenzierte, nosologisch orientierte Krankheitsklassifikation dar, die sich durch eine exakte Darstellung der diagnostischen Kriterien und durch eine Vielzahl von präzise voneinander abgegrenzten Krankheitsbildern mit spezifischer Verlaufscharakteristik auszeichnet. Der in dieser Arbeit vertretene Ansatz geht davon aus, dass es sich bei den schizophrenen Psychosen nicht um eine einzelne Erkrankung, sondern um verschiedene Krankheitsentitäten handelt, die wiederum unterschiedlichen pathogenentischen Prinzipien unterliegen. Ziel war es darzustellen, dass sich die zykloiden Psychosen mit immer wiederkehrenden Manifestationen im Vergleich zu den unsystematischen Schizophrenien mit überwiegend hereditärer Genese und im Vergleich zu den monomorph und monophasisch ablaufenden systematischen Schizophrenien hinsichtlich der Immunparameter deutlich unterschieden. Methode: Um eine mögliche Immunpathogenese bestimmter Formen endogener Psychosen belegen zu können, wurden in einer retrospektiven Untersuchung 61 Patienten aus dem schizophrenen Formenkreis nach Karl Leonhard (32 zykloide Psychosen, 21 unsystematische und 12 systematische Schizophrenien) gegenübergestellt und hinsichtlich ausgewählter Immunparameter aus Serum und Liquor, klinischer Verlaufsparameter und soziodemographischer Variablen untersucht. Ergebnisse: Die Analyse immunologischer Parameter aus Serum und Liquor erbrachte keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Erkrankungsgruppen. Ebenso wurden bei der Verteilung auf beide Geschlechter, bei der Anzahl von Allergikern und bei der Anzahl der Patienten mit Gefäßrisikofaktoren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Erkrankungsgruppen nach der Leonhard-Klassifikation ermittelt. Auch die Untersuchung peripherer Parameter und Serum- Liquorparametern bei Patienten mit Erstdiagnose ergab keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen einzelner klinischer Verlaufsparameter unterschieden sich jedoch die zykloiden Psychosen signifikant von den schizophrenen Psychosen. Konklusion: In einer Folgestudie könnte die Analyse speziellerer Immunparameter, wie beispielsweise Zytokine, wichtige Hinweise erbringen, um die zykloiden Psychosen auch auf paraklinischem Wege von chronisch schizophrenen Psychosen zu differenzieren und um neue, auf mögliche immunologische Prozesse abgestimmte Behandlungsalternativen prüfen zu können.
Hintergrund und Ziel der Untersuchung: Patienten mit schizophrenen Erkrankungen zeigen in einer Vielzahl von Untersuchungssituationen eine verminderte Funktion frontaler Hirnregionen (Hypofrontalität), die insbesondere auch den anterioren cingulären Cortex (ACC) betrifft. Verschiedene Arten antipsychotischer Medikation unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Wirkung auf Metabolismus und Funktion des Frontalcortex, wobei es Hinweise darauf gibt, dass atypische Antipsychotika diesen Bereich des Gehirns positiv beeinflussen, während konventionelle Antipsychotika (Typika) hier nur geringe oder sogar negative Effekte zeigen. Hinsichtlich der Auswahl eines Antipsychotikums zu Beginn einer medikamentösen Behandlung gibt es bislang keine etablierten neurophysiologischen/biologischen Marker, die eine Vorhersage der Therapie-Response unter verschiedenen Arten antipsychotischer Medikation erlauben. Ziel der Studie war es daher, die Eignung der NoGo-Anteriorisierung (NGA) als Prädiktor der Therapie-Response schizophrener Patienten unter typischer bzw. atypischer Medikation zu untersuchen. Die NGA ist ein neurophysiologischer Marker, der die Funktion präfrontaler Areale einschließlich des ACC widerspiegeln soll. Unter Zuhilfenahme dieses Parameters wurde an einer Gruppe schizophrener Patienten überprüft, ob das Ausmaß der initialen Hypofrontalität eine Vorhersage der individuellen Therapie-Response erlaubt. Methoden: Es wurden 76 Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis zu jeweils drei Messzeitpunkten neurophysiologisch, neuropsychologisch und psychometrisch getestet. Die Baseline-Messung (t1) fand innerhalb der ersten drei Tage eines stationär-psychiatrischen Aufenthalts, die beiden Folgemessungen (t2, t3) drei bzw. sechs Wochen nach Beginn einer Therapie mit typischen (n=36) oder atypischen Antipsychotika (n=40) statt. Im Rahmen der neurophysiologischen Untersuchung führten die Patienten eine Go-NoGo-Aufgabe durch, wobei anhand der durch Go- und NoGo-Stimuli evozierten ereigniskorrelierten Potentiale individuell die NGA ermittelt wurde. Beide Behandlungsgruppen wurden aufgrund der NGA-Werte zu t1 in Patienten mit initial starker vs. schwacher Frontalhirnfunktion unterteilt (Mediansplit). Ergebnisse: Alle Patientengruppen zeigten eine signifikante Besserung der psychotischen Symptomatik im Verlauf des 6-wöchigen Untersuchungszeitraums. Außerdem hatten Atypika hypothesengemäß einen signifikant positiven Einfluss auf die Entwicklung der neuropsychologischen Testleistungen, während Typika oftmals mit einer Verschlechterung entsprechender Maße einhergingen. Atypika hatten zudem eine günstigere Wirkung auf die subjektiv erlebte Lebensqualität der Patienten. Darüber hinaus war die zu t1 erhobene NGA ein signifikanter Prädiktor der Therapie-Response. Niedrige Werte der NGA zu Beginn der Behandlung sagten dabei ein besonders gutes Ansprechen auf atypische Antipsychotika voraus, während hohe Werte der NGA zu t1 mit einer besonders deutlichen klinischen Besserung unter typischer Medikation einhergingen. Die NGA korrelierte zudem signifikant mit den neuropsychologischen Testleistungen, unterlag selbst aber keinen systematischen Veränderungen unter typischer vs. atypischer Medikation. Schlussfolgerung: Der auf der Basis früherer Untersuchungen vermutete Zusammenhang zwischen der NGA und präfrontalen Hirnfunktionen konnte anhand der vorliegenden Befunde bestätigt werden. Außerdem war aufgrund der zu Beginn einer stationär-psychiatrischen Behandlung gemessenen NGA eine signifikante Vorhersage der Therapie-Response unter typischen und atypischen Antipsychotika möglich. Die NGA könnte somit im klinischen Alltag zu einer individualisierten Entscheidungsfindung bei der Auswahl eines antipsychotischen Präparats, unter Berücksichtigung pathophysiologischer Aspekte der Erkrankung, beitragen.
Es wird ein Krankheitsbild negativistischer Katatonie nach Leonhard mit nachweislichem Beginn in der frühen Kindheit beschrieben. Dieses zeichnet sich durch Negativismus, negativistische Erregungen mit (Auto)aggressivität und triebhaften Durchbrüchen aus. Die expressive Sprachentwicklung fehlt oder sie bleibt auf dem erreichten Entwicklungsstand stehen. Die körperliche Gesamtreifung ist retardiert. Zumeist nicht als frühkindliche Katatonien erkannt, werden diese Krankheiten fälschlich als "Schwachsinn bei frühkindlichem Hirnschaden" oder unspezifisch als "tiefgreifende Entwicklungsstörung" (DSM III-R, ICD 10) diagnostiziert.
Zusammenfassung: Hintergrund: Mit einer Lebenszeitprävalenz von 1 % und einem Ersterkrankungsalter in der frühen Adoleszenzperiode verursachen Schizophrenien (SCZ) und bipolare Störungen (BPD) großes individuelles Leid. Die genetische Komponente beider Erkrankungen liegt mit einer Heritabilität von bis zu 80 % im Vergleich zum Anteil von Umweltfaktoren sehr hoch. Aufgrund seiner Lage auf dem Locus 12q22-24, einem Hot spot für SCZ und BPD, stellt DYNLL1 ein interessantes positionales Kandidatengen dar. Das Protein, eine 8 kD schwere leichte Dyneinkette ist ein multifunktionales Protein. Durch seine Funktion als Inhibitor von NOS-I, seiner Beteiligung am postsynaptischen NMDA-Proteinkomplex, einer möglichen Interaktion mit NUDEL/DISC1, seiner Ähnlichkeit zu KIF2 und nicht zuletzt wegen der Interaktion mit KIBRA stellt DYNLL1 auch aufgrund seiner Funktion ein relevantes funktionelles Kandidatengen für beide Erkrankungen dar. Methoden: In einer Fall-Kontrollstudie wurden daher sechs Single nucleotid polymorphismen (SNPs) und deren entsprechenden Haplotypen bei 284 Kontrollen, 246 Patienten, die an einer SCZ und 90 Patienten, die an einer BPD litten analysiert, um eine Assoziation dieses Gens mit den entsprechenden Phänotypen zu untersuchen. Ergebnisse: Es zeigte sich eine Assoziation des Markers rs787828 mit SCZ, darüber hinaus eine signifikante Assoziation eines Haplotyps (TTATAG), letztere allerdings nur mit einer Frequenz von 1%. Bei der bipolaren Störung waren dagegen sowohl zwei Polymorphismen (rs1167705 und rs580016), als auch ein Haplotyp (TTGTAG) signifikant mit der Erkrankung assoziiert. Aufgrund der kleineren Stichprobengröße ist es jedoch wichtig, diesen Befund nochmals zu replizieren, um falsch positive Befunde auszuschließen. Zusammenfassung: Sowohl SNPs als auch Haplotypen im DYNLL1 Gen zeigten Assoziationen mit Schizophrenie und der bipolaren Störung, was die These unterstützt, dass DYNLL1 ein relevantes Kandidatengen für beide Erkrankungen ist. Um die Bedeutung von DYNLL1 in der Pathophysiologie der SCZ und der bipolaren Störung weiter aufzuklären, müssen die assoziierten Varianten bezüglich möglicher Auswirkungen auf Genexpression, Proteinfunktion und physiologische Parametern hin weiter untersucht werden.
In der vorliegenden Arbeit sollte anhand der error-related negativity (ERN) eine eingeschränkte Fehlerwahrnehmung und im weiteren Sinne eine eingeschränkte Handlungskontrolle bei Patienten mit Erkrankungn aus dem schizophrenen Formenkreis im Vergleich zu gesunden Probanden dargestellt werden. Für diesen Vergleich wurde zusätzlich die error- positivity (Pe) herangezogen. Anhand dieser Parameter erfolgte zusätzlich ein Vergleich der Patienten mit einer klassischen Schizophrenie und solchen mit einer Zykloiden Psychose mit Blick auf die bereits existierende klinische Differenzierung gemäß Leonhard. Als Ergebnis ließen sich im Vergleich zu den Kontrollprobanden eine eingeschränkte ERN und eine eingeschränkte Pe bei beiden Patientengruppen feststellen. Die Hypothese, dass Patienten mit einer Zykloiden Psychose sich nicht nur klinisch, sondern auch elektrophysiologisch von den Patienten mit einer klassischen Schizophrenie unterscheiden, ließ sich anhand der ERN und der Pe nicht untermauern. Anders als angenommen wiesen die Patienten mit einer Zykloiden Psychose keine weniger starke Einschränkung der beiden elektrophysiologischen Parameter auf.
Die Suche nach potentiellen Kandidatengenen für die Schizophrenie und die Bipolare Störung ist ein stark umforschtes Feld der modernen Psychiatrie. Das Fzd3-Gen findet sich auf dem Chromosom 8p21 und liegt auf einem Hotspot für Schizophrenien und bipolare Psychosen. Nach positiven, aber auch negativen Assoziationsanalysen für Einzelmarker und deren Haplotyp in asiatischen Populationen, untersuchten wir in einer Fall-Kontroll-Studie drei SNPs und deren Haplotyp bei 192 Patienten mit einer chronischen Schizophrenie, sowie bei 56 Patienten die an einer Bipolaren Störung litten. Als Vergleichsgruppe dienten 284 gesunde Blutspender. In vorliegender Studie ließen sich die Befunde der asiatischen Untersuchungen weder auf der Ebene der Einzelmarker, noch auf der Ebene der Haplotypen replizieren.
In einer retrospektiven Untersuchung erinnerten 16 von 80 Müttern von chronisch Schizophrenen eine schwere Infektionserkrankung in der Schwangerschaft. Im zweiten Trimenon waren gehäuft Infektionen aufgetreten. Zehn von 80 Müttern von Kontrollpersonen erinnerten ebenfalls eine Infektion. Im Vergleich zu den Kontrollen halfen Mütter Schizophrener im 5. Schwangerschaftsmonat häufiger Infektionen als in den anderen Gestationsmonaten (p < 0,05). Bei "familiären" und "sporadischen" Schizophrenen gemäß DSM III-R kamen im Vergleich zu Kontrollen Infektionen in gleicher Häufigkeit vor. Wurden hingegen in der Diagnostik schizophrener Psychosen die Definitionen von Leonhard zugrunde gelegt, ergaben sich signifikante Unterschiede! Bei den systematischen Schizophrenen (denen nach Leonhard keine erbliche Disposition zugrunde liegt) waren Infektionen gehäuft im 2. Schwangerschaftsdrittel aufgetreten, sowohl im Vergleich zu Kontrollen (p < 0,01) als auch im Vergleich zu den unsystematischen Schizophrenen, die hauptsächlich genetisch bedingt zu sein scheinen (p < 0,001). Infektionserkrankungen im 5. Schwangerschaftsmonat waren ausschließlich bei den Müttern von systematischen Schizophrenen vorgekommen. Bei diesen Krankheitsformen scheinen Infektionen im 2. Schwangerschaftstrimenon und insbesondere im 5. Schwangerschaftsmonat wichtige ätiologische Faktoren zu sein und könnten mitursächlich sein für die beschriebenen zytoarchitektonischen Aberrationen im Zentralnervensystem von chronisch Schizophrenen.
PAX 7 ist ein Gen mit, neben anderen Funktionen, ausgeprägter neuroentwicklungsgeschichtlicher Bedeutung. Schizophrenie wird heute als primär genetisch bedingte Neuroentwicklungstörung aufgefaßt (I.1.2, Abbildung 2). Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Assoziation zwischen den drei repetitiven Trinukleotidpolymorphismen vom (CCT)n Typ und ihren fünf korrespondierenden Genotypen in der regulatorischen Sequenz der PAX 7 Promotorregion, die bekannterweise die Expressionshöhe des PAX 7 Genproduktes beeinflussen und einer Prädisposition zur Entwicklung einer Schizophrenie oder einer Ihrer Subkategorien nach DSM-IV3 (paranoid, nicht-paranoid, schizoaffektiv) mittels eines Polymerasekettenreaktions-basierten Assays in Proben von 280 an Schizophrenie erkrankten Patienten und 229 Kontrollproben gesunder Blutspender untersucht. Weder auf der genotypischen noch auf der allelischen Ebene konnte eine statistisch signifikante Korrelation nachgewiesen werden. Die PAX 7 Promotor Polymorphismen stellen also keine nützlichen Biomarker einer schizophren Polymorphismen Prädisposition dar. Die Rolle dieser Polymorphismen in anderen PAX 7 abhängigen Mechanismen bedarf weiterer Aufklärung, während polygen orientierte „Komplettgenom“ Techniken (z.B. genexpression profiling) besser geeignet sein könnten um das multifaktorielle Netz der Schizophrenie-Entwicklung aufzuklären.