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Modulation of insulin-induced genotoxicity in vitro and genomic damage in gestational diabetes
(2019)
Diabetes mellitus is a global health problem, where the risk of diabetes increases rapidly
due to the lifestyle changes. Patients with type II diabetes have many complications
with increased risk of morbidity and mortality. High levels of insulin may lead to DNA
oxidation and damage. Several studies proposed that hyperinsulinemia may be an
important risk factor for various types of cancer. To investigate insulin signaling
pathway inducing oxidative stress and genomic damage, pharmaceutical and natural
compounds which can interfere with the insulin pathway including PI3K inhibitors,
resveratrol, lovastatin, and RAD-001 were selected due to their beneficial effects
against metabolic disorder. Thus, the anti-genotoxic potential of these compounds
regarding insulin-mediated oxidative stress were investigated in normal rat kidney cells
in vitro. Our compounds showed protective effect against genotoxic damage and
significantly decreased reactive oxygen specious after treatment of cells with insulin
with different mechanisms of protection between the compounds. Thus, these
compounds may be attractive candidates for future support of diabetes mellitus therapy.
Next, we explored the link between gestational diabetes mellitus and genomic damage
in cells derived from human blood. Moreover, we investigated the influence of
estradiol, progesterone, adrenaline and triiodothyronine on insulin-induced genomic
damage in vitro. First, we studied the effect of these hormones in human promyelocytic
leukemia cells and next ex vivo with non-stimulated and stimulated peripheral blood
mononuclear cells. In parallel, we also measured the basal genomic damage using three
conditions (whole blood, non-stimulated and stimulated peripheral blood mononuclear
cells) in a small patient study including non-pregnant controls with/without hormonal
contraceptives, with a subgroup of obese women, pregnant women, and gestational
diabetes affected women. A second-time point after delivery was also applied for
analysis of the blood samples. Our results showed that GDM subjects and obese
individuals exhibited higher basal DNA damage compared to lower weight nonpregnant
or healthy pregnant women in stimulated peripheral blood mononuclear cells
in both comet and micronucleus assays. On the other hand, the DNA damage in GDM
women had decreased at two months after birth. Moreover, the applied hormones also
showed an influence in vitro in the enhancement of the genomic damage in cells of the control and pregnant groups but this damage did not exceed the damage which existed
in obese and gestational diabetes mellitus patients with high level of genomic damage.
In conclusion, insulin can induce genomic damage in cultured cells, which can be
modulated by pharmaceutical and naturals substances. This may be for future use in the
protection of diabetic patients, who suffer from hyperinsulinemia during certain disease
stages. A particular form of diabetes, GDM, was shown to lead to elevated DNA
damage in affected women, which is reduced again after delivery. Cells of affected
women do not show an enhanced, but rather a reduced sensitivity for further DNA
damage induction by hormonal treatment in vitro. A potential reason may be an
existence of a maximally inducible damage by hormonal influences.
Einleitung: Die steigende Prävalenz adipöser Menschen führt weltweit zu einer relevanten Morbidität, die auch junge Frauen im geschlechtsreifen Alter betrifft. Damit gerät der Themenkomplex Adipositas und assoziierte Komplikationen auch im Hinblick auf die Versorgung Schwangerer in den Fokus. Das Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die Adipositasprävalenz und hiermit assoziierte maternale und fetale Risikofaktoren zwischen 2006 und 2011 in einem lokalen Kollektiv zu untersuchen.
Material und Methoden: Die retrospektive Analyse umfasste alle maternalen und fetalen Daten von Patientinnen, die 2006 und 2011 an der Universitätsfrauenklinik Würzburg von einem Einling entbunden wurden. Die deskriptive Statistik umfasste die Prävalenz von Adipositas und Gewichtszunahme, maternale Risikofaktoren, Schwangerschaftskomplikationen und fetales Outcome.
Ergebnisse: Unsere Analyse umfasste 2838 Patientinnen mit Einlingsgraviditäten, die in den Jahren 2006 (n=1292) und 2011 (n=1545) an der Uniklinik Würzburg entbunden haben. Es zeigte sich, dass weder der initiale BMI noch die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft zwischen 2006 und 2011 signifikant anstiegen. Die Mehrheit der übergewichtigen (71%) oder adipösen (60,4%) Patientinnen überstieg die empfohlene Gewichtszunahme. Die Prävalenz von adipositasassoziierten Erkrankungen wie Gestationsdiabetes und Präeklampsie stiegen signifikant an und waren mit einem hohen initialen BMI assoziiert. Während Übergewichtigkeit nicht mit einer Terminüberschreitung assoziiert war, wurden adipöse Patientinnen signifikant häufiger per Sectio caesarea entbunden. Das Geburtsgewicht war 2011 signifikant höher als 2006, wobei keine signifikanten Änderungen im fetalen Outcome dargestellt werden konnten.
Schlussfolgerung: Es gibt einen Trend zu vermehrter Gewichtszunahme während der Schwangerschaft. Assoziierte Risikofaktoren wie Gestationsdiabetes und Präeklampsie sind erhöht.
Fragestellung: Vor dem Hintergrund eines generell starken Anstieges der Adipositasprävalenz in den Industrienationen sehen sich auch die Geburtshelfer vor neue Herausforderungen gestellt. Untersuchungen zur Prävalenz von Übergewicht und Adipositas unter Schwangeren, insbesondere in Deutschland, gibt es wenige. Ziel war es festzustellen, wie stark die Adipositas am Kollektiv der Schwangeren in den letzten 25 Jahren an der Universitäts-Frauenklinik Würzburg angestiegen ist und ob oder wie sich das geburtshilfliche Ergebnis verändert hat. Methodik: Es wurden retrospektiv alle Geburten der Universitäts-Frauenklinik Würzburg aus dem Jahr 1980 (n=1359) und 2005 (n=1351) ausgewertet. Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass innerhalb eines Vierteljahrhunderts (von 1980 bis 2005) Alter, Größe, Gewicht und BMI im untersuchten Kollektiv jeweils hoch signifikant angestiegen sind. Es war eine Zunahme von Übergewicht und Adipositas um den Faktor 3 von 10,94% auf 29,78% festzustellen. Fast jede dritte Schwangere ist heutzutage übergewichtig oder adipös. Der Anstieg ist statistisch hoch signifikant (p<0,0001). Höhergradige Adipositas hat überproportional stark zugenommen, insbesondere bei jüngeren Frauen. Entsprechend dem allgemeinen Trend sind Gravidität, Parität und Terminüberschreitungen gesunken, während Fehlbildungen, Frühgeburten, Mehrlinge und Diabetes signifikant angestiegen sind. Hypertonie und Präeklampsie wurden erstaunlicherweise seltener dokumentiert. Spontangeburten sind seltener geworden, dafür stiegen primäre Kaiserschnitte hoch signifikant an. Sekundäre Sektiones blieben etwa gleich häufig, die Anzahl vaginal operativer Geburten hat abgenommen. Geburtsverletzungen, insbesondere Episiotomien sind dramatisch zurückgegangen. Trotz Zunahme der PDA hat sich die Geburtendauer nicht verlängert. Es haben sich weder die Kindsmaße, noch die kindliche Morbidität im Kollektiv der Übergewichtigen und Adipösen signifikant verändert. Bei der Zunahme höhergradiger Adipositas überraschte insbesondere der fehlende Anstieg der Makrosomie. Erfreulicherweise konnte ein signifikanter Rückgang der Schulterdystokie gezeigt werden. Es erweist sich somit, dass Gegensteuerungsmaßnahmen im Rahmen der Schwangerenvorsorge (Diabeteseinstellung, etc.) greifen und eine Risikoselektion stattfindet (Patientinnen mit schlechter Prognose für eine Spontangeburt werden primär sektioniert). Der Geburtshelfer stellt sich auf die veränderte geburtshilfliche Situation ein. Schlussfolgerung: Aufgrund der starken Zunahme von Übergewicht und Adipositas bei Schwangeren sollten vermehrt Präventivmaßnahmen erfolgen. Dazu gehören z.B. die Aufklärung über die Risiken der Adipositas, konkrete Angebote zur präkonzeptionellen Gewichtsreduktion, die Einführung eines Screenings auf Gestationsdiabetes uvm. Auch über ein geändertes intrapartales geburtshilfliches Management in diesem Kollektiv muss nachgedacht werden– zumal die Anzahl an Übergewichtigen und Adipösen nach neuesten Erkenntnissen der IASO hierzulande derzeit europaweit am höchsten ist.