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Institut
Rolle der gammadelta T-Zellen in der Immunantwort bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren
(2022)
Zusammenfassend konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Frage nach der Fähigkeit der selektiven Stimulierung mittels des Phosphorantigens HMBPP und den beiden BTN3 Antikörpern bestätigt werden. Es konnte zudem wie erwartet hierbei ein Unterschied zwischen den beiden Kohorten detektiert werden. Dabei zeigte die Kohorte der Normalspender erwartungsgemäß eine stärkere Aktivierungs- sowie Proliferations-fähigkeit. Normalspender ließen sich signifikant besser mit HMBPP aktivieren und bei bestimmter Konzentration signifikant besser proliferieren, bei BTN3A und sc20.1 konnten keine signifikanten Unterschiede ermittelt werden, allerdings anhand der Mittelwerte eine deutlich stärkere Aktivierung und Proliferation aufgezeigt werden. Außerdem konnten interessante interindividuelle Unterschiede detektiert werden, die neue Erkenntnisse brachten. Mit Hilfe der untersuchten Oberflächenmoleküle CD45RA und CD27 und der Einteilung der gammadelta T-Zellen in unterschiedliche Subgruppen konnten so mögliche Erklärungen für die Unterschiede zwischen den Kohorten aufgezeigt werden. Normalspender zeigten signifikant höhere Anteile an naiven gammadelta T-Zellen und nicht signifikant höhere Anteile an central memory T-Zellen, demnach eine deutliche Verschiebung in Richtung nicht differenzierter Subsets, wohingegen die Tumorkohorte signifikant höhere effector memory T-Zellen aufwiesen und somit eine deutliche Verschiebung in Richtung differenzierter Subsets. Dadurch kann erklärt werden, weshalb Normalspender besser aktiviert werden und besser proliferieren können. Auch die Einteilung in unterschiedliche Profile 1-6 anhand CD28, CD27 und CD16 lieferte Gründe für den Unterschied zwischen den Kohorten, wobei Normalspender der Gruppe 1 und 2, Tumorpatienten der Gruppe 3 und 4 angehörten. Durch Ermittlung weiterer signifikanter Änderungen einiger exprimierter Oberflächenmoleküle CD39, CD161 und PD1 wurde mit Hilfe der vorliegenden Arbeit bekräftigt, dass einige Faktoren betrachtet werden müssen, die die Proliferation und Aktivierung der gammadelta T-Zellen positiv und negativ beeinflussen können. Es konnte jedoch auch erneut verdeutlicht werden, wie komplex und weitgreifend der Aktivierungsmechanismus, die damit verbundene Expansion und die Auslösung der einzelnen Effektorfunktionen ist.
Hintergrund: Die Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA) ist eine heterogene Erkrankung mit unbekannter Ätiologie der Arthritis bei Patientinnen und Patienten unter 16 Jahren für mehr als sechs Wochen. Das Humane Zytomegalievirus (HCMV) ist ein lymphotropes Betaherpesvirus, das im menschlichen Körper persistiert und eine anhaltende Stimulation des Effektor-T-Zell-Systems bewirkt. Sowohl für JIA als auch für HCMV zeigt sich eine vorzeitige Immunoseneszenz.
Ziel: Untersuchung des potenziellen Einflusses von HCMV auf das vorzeitig gealterte Immunsystem von JIA-Patientinnen und Patienten.
Methoden: T-Zell-Phänotyp, intrazelluläre Zytokinproduktion und die Expression von Chemokinrezeptoren wurden mittels Durchflusszytometrie (FACS) gemessen. Der HCMV-Serostatus wurde mittels Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen. Phänotyp und Zytokinproduktion von Lymphozyten von JIA-Patientinnen und Patienten und Gesundkontrollen wurden hinsichtlich ihres HCMV-Serostatus verglichen.
Ergebnisse: Sowohl JIA-Patientinnen und Patienten als auch Gesundkontrollen zeigten einen Zusammenhang zwischen HCMV-Seropositivität und Immunseneszenz, nämlich geringere Anteile naiver T-Zellen und relativ höhere Anteile an differenzierten T-Zellen. Bei den JIA-Patientinnen und Patienten war die HCMV-Seropositivität mit einer höheren intrazellulären IFNγ-Produktion verbunden. T-Zellen bei JIA-Patientinnen und Patienten zeigten eine höhere CCR5-Expression in Verbindung mit HCMV-Seropositivität. Diese Assoziation wurde bei Gesundkontrollen nicht beobachtet.
Schlussfolgerung: Der T-Zell-Phänotyp war bei JIA-Patientinnen und Patienten und Gesundkontrollen ähnlich mit HCMV assoziiert. Im Gegensatz dazu zeigten JIA-Patientinnen und Patienten Hinweise auf eine TH1-Dominanz in Verbindung mit HCMV-Seropositivität. Bei CCR5 ist dieser Effekt bei JIA-Patientinnen und Patienten signifikant stärker als bei Gesundkontrollen. Die vorliegende Studie legt nahe, dass HCMV-assoziierte Veränderungen der T-Zell-Differenzierung bei JIA-Patientinnen und Patienten bestätigt werden können.