@phdthesis{Hadi2024,
  author    = {Hadi, Naji Said Aboud},
  title     = {In vitro Studies on the Genotoxicity of Selected Pyrrolizidine Alkaloids},
  doi       = {10.25972/OPUS-37037},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370376},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Cancer is one of the leading causes of death worldwide. Toxic contaminants in human food or medicinal products, such as substances like pyrrolizidine alkaloids (PAs), have been thought to contribute to cancer incidence. PAs are found in many plant species as secondary metabolites, and they may affect humans through contaminated food sources, herbal medicines, and dietary supplements. Hundreds of compounds belonging to PAs have been identified, differing in their chemical structures, either in their necine base moiety or esterification at their necic acid moiety. PAs undergo hepatic metabolism, and after this process, they can induce hepatotoxicity, genotoxicity, and carcinogenicity. However, the mechanism of inducing genotoxicity and carcinogenicity is still unclear and warrants further investigation. Therefore, the present study aims to investigate the mechanism of genotoxicity induced by selected PAs with different chemical structures in in vitro systems. Primarily, human hepatoma HepG2 cells were utilized, and in co-culture, metabolically active HepG2 cells were combined with non-metabolically active human cervical HeLa H2B-GFP cells. First, the genotoxicity of the PAs europine, lycopsamine, retrorsine, riddelliine, seneciphylline, echimidine, and lasiocarpine was investigated in the cytokinesis-block micronucleus (CBMN) assay. All seven selected PAs caused the formation of micronuclei in a dose-dependent manner, with the maximal increase of micronucleus formation ranging from 1.64 to 2.0 fold. The lowest concentrations at which significant induction of micronuclei was found were 3.2 µM for lasiocarpine and riddelliine, 32 µM for retrorsine and echimidine, and 100 µM for seneciphylline, europine, and lycopsamine. These results confirmed previously published potency rankings in the micronucleus assay. The same PAs, with the exception of seneciphylline, were also investigated in a crosslink-modified comet assay, and reduced tail formation after hydrogen peroxide treatment was found in all diester-type PAs. Meanwhile, an equimolar concentration of the monoesters europine and lycopsamine did not significantly reduce DNA migration. Thus, the crosslinking activity was related to the ester type. Next, the role of metabolic enzymes and membrane transporters in PA-induced genotoxicity was assessed. Ketoconazole (CYP 450-3A4 inhibitor) prevented lasiocarpine-induced micronucleus formation completely, while furafylline (CYP 450-1A2 inhibitor) reduced lasiocarpine-induced micronucleus formation, but did not abolish it completely. This implies that the CYP 450 enzymes play an important role in PA-induced genotoxicity. Carboxylesterase 2 enzyme (CES 2) is commonly known to be involved in the detoxification of xenobiotics. Loperamide (CES 2 inhibitor) yielded an increased formation of lasiocarpine-induced micronuclei, revealing a possible role of CES-mediated detoxification in the genotoxicity of lasiocarpine. Also, intracellular glutathione (GSH) plays an important role in the detoxification of xenobiotics or toxins in the cells. Cells which had been pretreated with L-buthionine sulfoximine (BSO) to reduce GSH content were significantly more sensitive for the induction of micronucleus formation by lasiocarpine revealing the importance of GSH in PA-induced genotoxicity. Quinidine (Q) and nelfinavir (NFR) are OCT1 and OATP1B1 influx transporter inhibitors, respectively, which reduced micronucleus induction by lasiocarpine (only quinidine significantly), but not completely, pointing to a relevance of OCT1 for PA uptake in HepG2 cells. Verapamil (V) and benzbromarone (Bz) are MDR1 and MRP2 efflux transporter inhibitors, respectively, and they caused a slightly increased micronucleus induction by lasiocarpine (significant only for benzbromarone) thus, revealing the role of efflux transporters in PA-induced genotoxicity. The mechanistic approach to PA-induced genotoxicity was further studied based on oxidative stress via the formation of reactive oxygen species (ROS) in HepG2 cells. Overproduction of ROS can cross-link cellular macromolecules such as DNA, leading to genomic damage. An equimolar concentration of 10 µM of lasiocarpine (open-diester PA), riddelliine (cyclic-diester PA), and europine (monoester) significantly induced ROS production, with the highest ROS generation observed after lasiocarpine treatment, followed by riddelliine and then europine. No significant increase in ROS production was found with lycopsamine (10 µM; monoester PA), even at a higher concentration (320 µM). The generation of ROS by these PAs was further analyzed for confirmation by using 5 mM of the thiol radical scavenger antioxidant N-acetyl cysteine (NAC) combined with lasiocarpine, riddelliine, or europine. This analysis yielded a significant decrease in ROS after combining NAC with lasiocarpine, riddelliine, and europine. In addition, lasiocarpine, riddelliine, and europine induced a loss of mitochondrial membrane potential, pointing to mitochondria as the source of ROS generation. In vivo, hepatic sinusoidal epithelial cells (HSECs) are known to be damaged first by PAs after hepatic metabolization, but HSECs themselves do not express the required metabolic enzymes for activation of PAs. To mimic this situation, HepG2 cells were used to metabolically activate PA in a co-culture with HeLa H2B-GFP cells as non-metabolically active neighbours. Due to the green fluorescent GFP label the HeLa cells could be identified easily based in the co-culture. The PAs europine, riddelliine and lasiocarpine induced micronucleus formation in HepG2 cells, and in HeLa H2B-GFP cells co-cultured with HepG2 cells, but not in HeLa H2B-GFP cells cultured alone. Metabolic inhibition of CYP 450 enzymes with ketoconazole abrogated micronucleus formation induced by the same PAs tested in the co-culture. The efflux transporter inhibitors verapamil and benzbromarone reduced the micronucleus formation in the co-culture. Furthermore, mitotic disturbances as an additional genotoxic mechanism of action were observed in HepG2 cells and in HeLa H2B-GFP cells co-cultured with HepG2 cells, but not in HeLa H2B-GFP cells cultured alone. Overall, we were able to show that PAs were activated by HepG2 cells and the metabolites induced genomic damage in co-cultured non-metabolically active green HeLa cells. Finally, in HepG2 cells as well as the co-culture, combinations of PAs lasiocarpine and riddelliine favoured an additive effect rather than synergism. Thus, this study therefore provides support that the assumption of dose-addition can be applied in the characterization of the genotoxicity risk of PAs present in a mixture.},
  subject      = {Pyrrolizidinalkaloide},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Koch2024,
  author    = {Koch, Hanna Ulrike},
  title     = {Funktionelle Untersuchung von IGF1R Mutationen im Multiplen Myelom},
  doi       = {10.25972/OPUS-37040},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370406},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Das Mutationsspektrum einzelner Gene beziehungsweise zusammengefasster Gengruppen innerhalb von Signalwegen bei Patienten mit Multiplem Myelom wurde in den letzten Jahren eingehend untersucht und charakterisiert. Die Herausforderung besteht nun in der Interpretation der erhobenen Daten, insbesondere der Bewertung einzelner durch Sequenzierung identifizierter Biomarker bez{\"u}glich deren prognostischer Aussagekraft und konkreter therapeutischer Relevanz. Als {\"u}bergeordnetes Ziel gilt die Ableitung von klinischen (Therapie-) Ans{\"a}tzen. Auf dem Weg zu einem individualisierten Therapieansatz ist entscheidend, dass wir unser Wissen {\"u}ber die funktionelle Relevanz einzelner Mutationen wie hier im IGF1R im Hinblick auf deren Einbettung in Signalnetzwerke und auf das Proliferationsverhalten der MM Zellen erweitern. Konkret wurde im Rahmen der vorliegende Doktorarbeit der Einfluss von zwei IGF1R Punktmutationen, n{\"a}mlich D1146N (Punktmutation des IGF1R der HMCL L-363) und N1129S (Punktmutation des IGF1R eines Patienten der DSMM XI Kohorte) auf die Proliferation und das nachgeschaltete Signalling in IGF1R-{\"U}berexpressionsmodellen der MM Zelllinien AMO-1 und U-266 untersucht. Zur stabilen Transfektion der HMCLs mit IGF1RWT und den zwei IGF1R Mutanten wurde ein Protokoll auf Grundlage des Sleeping Beauty (SB) Transposase Systems genutzt. In dieser und anderen assoziierten Arbeit konnte unter zu Hilfenahme von insgesamt vier verschiedenen gentechnisch ver{\"a}nderter HMCLs gezeigt werden, dass funktionelle Mutationen im IGF1R Effekte auf das Downstream Signalling zum Beispiel die Aktivierung von AKT und ERK, jedoch nicht auf die Zellproliferation haben. Im Vergleich der untersuchten HMCLs konnten jedoch keine verallgemeinerbaren Schl{\"u}sse gezogen werden, was die Heterogenit{\"a}t der Erkrankung und die Wichtigkeit der Einzelfallbetrachtung unterstreicht.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Woidich2024,
  author    = {Woidich, Robert},
  title     = {Einfluss von IL-17 auf die Stabilit{\"a}t und Funktion von regulatorischen T-Zellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-37019},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370199},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In der Pathogenese der Psoriasis spielen IL 17 und die Plastizit{\"a}t von Tregs zu Th17 Zellen mit Produktion proinflammatorischer Zytokine sowie die m{\"o}glicherweise reduzierte suppressive Funktion von Tregs eine entscheidende Rolle. Wir versuchten daher in unserer Arbeit einen {\"U}berblick {\"u}ber die T Zellverteilung im peripherem Blut bei PSO und HC zu erhalten und die Reaktion der Zellen auf IL 17, anti IL 17 und Secukinumab sowie ein Th 17 induzierendes Milieu im Vergleich von PSO und HC zu evaluieren. In der Analyse der PBMCs von PSO und HC konnten bei PSO tendenziell weniger inflammatorische Marker, wahrscheinlich aufgrund der niedrigen Krankheitsaktivit{\"a}t und der bereits eingeleiteten medikament{\"o}sen Therapie festgestellt werden. Nach Isolierung der Tregs und Kultivierung konnten bei PSO im Vergleich zu HC erh{\"o}hte inflammatorische Marker nachgewiesen werden. Dies kann an der h{\"o}heren Plastizit{\"a}t von Tregs bei PSO ex vivo ohne den Einfluss einer medikament{\"o}sen Therapie hin zu inflammatorischen Zellen. In den Suppressionsversuchen zeigte sich sowohl bei PSO als auch bei HC unter Th17 Milieu eine verminderte Inhibition der PBMCs durch die autologen Tregs. Urs{\"a}chlich hierf{\"u}r k{\"o}nnte eine Dysregulation der Tregs durch das Th17 Milieu oder eine Auswirkung des Th17-induzierenden Cocktails auf die PBMCs im Sinne einer Effektorresistenz gegen{\"u}ber den Tregs sein. Eine Ver{\"a}nderung der Suppression ergab sich f{\"u}r IL 17 oder anti IL 17 nicht. Unter der gleichzeitigen Kultivierung mit Secukinumab und einem Th17 induzierendem Cocktail konnte keine verbesserte Inhibition festgestellt werden. Insgesamt best{\"a}tigt die Arbeit eine Instabilit{\"a}t der Tregs bei PSO mit der M{\"o}glichkeit der Plastizit{\"a}t zu Th17 Zellen unter proinflammatorischem Milieu, sowie einen Verlust der Suppressionsf{\"a}higkeit durch eine Treg Dysfunktion oder eine erh{\"o}hte Effektorresistenz. F{\"u}r IL 17 oder die Blockade von IL 17 durch monoklonale Antik{\"o}rper konnte in unserer Studie kein Einfluss festgestellt werden.},
  subject      = {Regulatorischer T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hofmann2024,
  author    = {Hofmann, Kristina Simone},
  title     = {Untersuchung von mechanischen Eigenschaften, Bruchfestigkeit und Haftfestigkeit von Multilayer Zirkoniumdioxidkeramik zu dualh{\"a}rtenden Befestigungskompositen},
  doi       = {10.25972/OPUS-37030},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370308},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Ziel der Arbeit war es, den Einfluss der Platzierung der Restauration im Rohling auf die mechanischen Eigenschaften und die Scherfestigkeit zu dualh{\"a}rtenden Befestigungskompositen zu untersuchen sowie Unterschiede in der Bruchfestigkeit zwischen zwei Multilayerkeramiken zu ermitteln. Material und Methodik: Es wurden 160 zylindrische Pr{\"u}fk{\"o}rper aus der Multilayerkeramik Katana Zirconia ML hergestellt, um mechanische Eigenschaften wie Dichte, Biegefestigkeit und H{\"a}rte zu bestimmen. Eine Gruppe wurde k{\"u}nstlich gealtert. Die Bruchfestigkeit von 32 Kronen (Katana Zirconia ML, Ceramill Zolid FX Multilayer) wurde vor und nach thermischer sowie mechanischer Belastung untersucht. Zur Bestimmung der Scherfestigkeit wurden 512 quadratische Pr{\"u}fk{\"o}rper hergestellt, die verschiedenen thermischen Belastungen ausgesetzt wurden. Die Scherfestigkeit wurde mit einer Universalpr{\"u}fmaschine bestimmt und die Brucharten (adh{\"a}siv, koh{\"a}siv, gemischt) wurden analysiert. Ergebnisse: Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Schichten oder der Alterung bei Dichte, Biegefestigkeit und H{\"a}rte. Katana Zirconia ML zeigte h{\"o}here Bruchfestigkeit als Ceramill Zolid FX Multilayer. Die Scherfestigkeit von Panavia V5 zu Katana Zirconia ML war nicht durch thermische Belastung beeinflusst, jedoch bei Ceramill Zolid FX Multilayer. Der Haftverbund von Visalys CemCore war durch thermische Belastung beeinflusst, w{\"a}hrend Panavia V5 zu beiden Keramiken h{\"o}here Werte aufwies. Katana Zirconia ML hatte h{\"o}here Scherfestigkeitswerte als Ceramill Zolid FX Multilayer. Schlussfolgerung: Multilayerkeramik stellt eine arbeitsverringernde Alternative f{\"u}r den Seitenzahnbereich dar, ohne mechanische und {\"a}sthetische Einbußen. Die Platzierung im Rohling hat keinen Einfluss auf die Eigenschaften, jedoch ist der Haftverbund vom Befestigungskomposit abh{\"a}ngig.},
  subject      = {Zirkoniumoxidkeramik},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schrauth2024,
  author    = {Schrauth, Monika Maria},
  title     = {Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) von Kindern und Jugendlichen unter Pharmakotherapie mit Escitalopram und Mirtazapin},
  doi       = {10.25972/OPUS-37022},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370222},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Diese retrospektive, naturalistische Studie besch{\"a}ftigte sich mit dem Therapeutischen Drug Monitoring von Kindern und Jugendlichen unter Psychopharmakotherapie mit Escitalopram und Mirtazapin. Die Datenauswertung erfolgte anhand von klinischen Routinedaten aus dem TDM-Service des Speziallabors f{\"u}r TDM des Zentrums f{\"u}r psychische Gesundheit des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg. In der Studie wurden die Zusammenh{\"a}nge zwischen Dosis, Serumkonzentration und positiver bzw. negativer klinischer Effekte, auch im Hinblick auf m{\"o}gliche Einflussfaktoren wie Geschlecht, Alter, BMI-Status, Komedikation und Raucherstatus, untersucht. Ein weiteres Ziel der Arbeit war, Hinweise f{\"u}r die Definition eines altersspezifischen therapeutischen Referenzbereiches (Diagnose{\"u}bergreifend und Depressions-spezifisch) f{\"u}r Kinder und Jugendliche beider Medikamente zu gewinnen. Hierf{\"u}r wurden f{\"u}r Escitalopram 41 Patienten im Alter zwischen elf und 18 Jahren und f{\"u}r Mirtazapin 23 Patienten im Alter von sechs bis 18 Jahren eingeschlossen und Daten zur Demographie, Serumkonzentrationsbestimmungen im Steady State, Schwere der Erkrankung (CGI-S), Therapieeffektivit{\"a}t (CGI-I) und Nebenwirkungen (UKU-Skala) ausgewertet. Escitalopram: Die mittlere Tagesdosis betrug 14,8 mg, wobei die Serumkonzentrationen mit einer mittleren Konzentration von 32,2 ng/ml (SD= 26,6 ng/ml) zwischen sechs und 109 ng/ml schwankten. Bei 63,4 \% der Patienten lag die ermittelte Serumkonzentration in dem f{\"u}r Erwachsene definierten therapeutischen Referenzbereich (15-80 ng/ml). Zwischen der Tagesdosis und der Serumkonzentration ergab sich eine auf dem 1 \%-Niveau signifikante positive lineare Beziehung (rs= 0,46; p= 0,003). 65,9 \% der Patienten respondierten seit Behandlungsbeginn. Zwischen der Serumkonzentration und dem therapeutischen Effekt (rs= 0,193; p= 0,282) und zwischen der Serumkonzentration und den Nebenwirkungen (r= 0,127; p= 0,467) konnte jeweils kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden. Die Nebenwirkungsrate lag bei 25,7 \%, wobei am h{\"a}ufigsten Spannung und innere Unruhe dokumentiert wurde. Mit der Idee, die Definition f{\"u}r den vorl{\"a}ufigen therapeutischen Referenzbereich sowohl der Konsensus-Leitlinie der AGNP (Hiemke et al., 2018) als auch von Hiemke (2019) zu ber{\"u}cksichtigen, wird als vorl{\"a}ufiger therapeutischer Referenzbereich f{\"u}r Escitalopram f{\"u}r Kinder und Jugendliche mit Depression eine untere Grenze zwischen 10 ng/ml bis 15 ng/ml und eine obere Grenze von 50 ng/ml vorgeschlagen. Dieser Bereich liegt niedriger als der f{\"u}r erwachsene Patienten definierte Bereich f{\"u}r Escitalopram von 15 bis 80 ng/ml. Mirtazapin: Die mittlere Tagesdosis betrug 28,6 mg, wobei die Serumkonzentrationen mit einer mittleren Konzentration von 40,8 ng/ml (SD= 28,1 ng/ml) zwischen 13 und 130 ng/ml schwankten. F{\"u}r 52,2 \% der Patienten lag die Serumkonzentration in dem f{\"u}r Erwachsene definierten therapeutischen Referenzbereich (30-80 ng/ml). Zwischen der Tagesdosis und der Serumkonzentration ergab sich eine auf dem 1 \%-Niveau signifikante positive Korrelation (rs= 0,655; p= 0,001). Hinsichtlich des Therapieeffektes respondierten 52,2 \% der Patienten seit Behandlungsbeginn. Zwischen der Serumkonzentration und dem therapeutischen Effekt ergab sich ein auf dem 5 \%-Niveau signifikanter positiver Zusammenhang (rs= 0,534; p= 0,015). Zwischen der Serumkonzentration und den Nebenwirkungen konnte kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden (r= 0,240; p= 0,282). Die Nebenwirkungsrate lag bei 30,4 \%, wobei Schl{\"a}frigkeit und Sedierung am h{\"a}ufigsten berichtet wurden. Als vorl{\"a}ufiger therapeutischer Referenzbereich f{\"u}r Mirtazapin f{\"u}r Kinder und Jugendliche mit Depression wird eine untere Grenze zwischen 15 ng/ml bis 20 ng/ml und eine obere Grenze von 50 ng/ml vorgeschlagen. Dieser Bereich liegt niedriger als der f{\"u}r erwachsene Patienten definierte Bereich f{\"u}r Mirtazapin von 30 bis 80 ng/ml. Die Limitationen der vorliegenden naturalistischen Studie beachtend, sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert und anhand einer gr{\"o}ßeren Stichprobe unter kontrollierteren Bedingungen {\"u}berpr{\"u}ft werden.},
  subject      = {Arzneimittel{\"u}berwachung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kawan2024,
  author    = {Kawan, Mona},
  title     = {The membrane trafficking protein myoferlin is a novel interactor of p97},
  doi       = {10.25972/OPUS-28121},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-281218},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {p97 uses the energy of ATP hydrolysis to unfold and thereby segregate proteins. It is involved in various cellular processes such as proteasomal degradation, DNA damage repair, autophagy, and endo-lysosomal trafficking. The specificity for these processes is controlled by more than 30 regulatory cofactors. Interactions of p97 with cofactors and target proteins are known to be highly dynamic and transient. To identify new interaction partners and to uncover novel cellular functions of p97, the interactome of endogenous p97 was determined by using in cellulo crosslinking followed by immunoprecipitation and mass spectrometry. Myoferlin (MYOF) was identified as a novel interactor of p97 and the interaction was validated in reciprocal immunoprecipitation experiments for different cell lines. The ferlin family member MYOF is a tail-anchored membrane protein containing multiple C2 domains. MYOF is involved in various membrane repair and trafficking processes such as the endocytic recycling of cell surface receptors. The MYOF interactome was determined by mass spectrometry. Among others, the p97 cofactor PLAA, CD71 and Rab14 were identified as common interactors of p97 and MYOF. Immunoprecipitation experiments with PLAA KO cells revealed that the interaction between MYOF and p97 depends on PLAA. Immunofluorescence microscopy showed a co-localization of MYOF with Rab14 and Rab11, which are both involved in endocytic recycling pathways. Furthermore, immunofluoroscence experiments revealed that MYOF and the p97 cofactor PLAA are localized to Rab14- and Rab5-positive endosomal compartments. Using p97 inhibitors and p97 trapping mutants, the presence of p97 at MYOF-positive and Rab14-positive structures could be demonstrated. Consistent with this finding, the endocytic recycling of transferrin was delayed upon inhibition of p97. Taken together, this work identified MYOF as a novel interactor of p97 and suggests a role for p97 in the recycling of endocytic cargo.},
  subject      = {Endosom},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Voelter2024,
  author    = {V{\"o}lter, Maximilian Friedrich},
  title     = {In vitro-Analyse der Auswirkungen einer Methioninrestriktion auf die Proliferation von Myelomzellen des murinen Modellsystems MPC11 und der humanen Zelllinien L363 und KMS12-BM},
  doi       = {10.25972/OPUS-36983},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369832},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Trotz zahlreicher medizinischer Fortschritte sind Krebserkrankungen weiterhin eine der h{\"a}ufigsten Todesursachen weltweit (Bhupender S. Chhikara und Keykavous Parang 2023). Dabei ist das Multiple Myelom (MM) die zweith{\"a}ufigste Krebserkrankung des blutbildenden Systems und f{\"u}r ca. 20\% aller Todesf{\"a}lle durch h{\"a}matologische Erkrankungen verantwortlich (Derlin und Bannas 2014). Die Krankheit gilt als schwer heilbar, die Patienten leiden unter schwerwiegenden Symptomen und die aktuelle Standardtherapie mittels hochdosierter Chemotherapeutika geht mit starken Nebenwirkungen einher (Cowan et al. 2022). Insofern besteht ein großes Interesse daran, neue und erg{\"a}nzende Behandlungsmethoden zu finden. In der Forschung etablierte und bereits mit vielversprechenden Ergebnissen an Menschen mit anderen Krebserkrankungen getestete Verfahren sind die Methionin- (MetR) (Kaiser 2020) bzw. Cysteinrestriktion (CysR) (Garcia-Bermudez et al. 2020). Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit in vitro {\"u}berpr{\"u}ft, ob diese Methoden grunds{\"a}tzlich einen m{\"o}glichen Ansatz f{\"u}r die Therapie des MM darstellen. Untersucht wurden die murine MPC11- sowie die humanen L363- und KMS12-BM-Zelllinien des MM. Dabei konnte die antiproliferative Wirkung der Restriktionen best{\"a}tigt werden. Dar{\"u}ber hinaus wurde nachgewiesen, dass der Mangel der Aminos{\"a}uren nicht {\"u}ber endogene Stoffwechselwege kompensiert werden kann, die Zellen also von der exogenen Zufuhr abh{\"a}ngig sind. Des Weiteren wurde das Metabolom der MPC11-Zellen unter MetR massenspektrometrisch analysiert und ein charakteristischer „metaboler Fingerabdruck" erstellt. Die Proliferationshemmung ohne R{\"u}ckgang der Zellzahlen unter den Anfangswert zusammen mit den die gesunde Morphologie der Zellen dokumentierenden EVOS Bildern belegt das Vorliegen eines Low-Energy-Metabolismus (LEM) ohne Absterben der Zellen (Schmitz et al. 2021a). Als geeignete Marker (charakteristischer „metabolen Fingerabdruck") f{\"u}r einen MetR induzierten LEM eignen sich das bereits in L929-Zellen herauskristallisierte Absinken des Kreatins, der Aminos{\"a}uren und Purine bzw. Pyrimidine sowie der Anstieg des Acetoacetats. In den MPC11-Zellen kommen zus{\"a}tzlich eine Zunahme der Fols{\"a}ure und eine Abnahme des SAM, SAH und MTA aus dem Methionin- bzw. MTA-Zyklus, des Pentose-5-Phosphats aus dem Pentose-Phosphat-Weg und des Hexose- und Glyceralphosphats sowie des Pyruvats und des Laktats aus der Glykolyse hinzu. Kein klassischer Marker f{\"u}r einen LEM, aber aufgrund des signifikanten Anstiegs dennoch als auff{\"a}llige Abweichung unter MetR zus{\"a}tzlich erw{\"a}hnenswert, ist der deutliche Anstieg des Cystins.},
  subject      = {Methioninbedarf},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Geissendoerfer2024,
  author    = {Geißend{\"o}rfer, Lisa},
  title     = {The Macroeconomic Dimensions of Credit: A Comprehensive Analysis of Finance, Inequality and Growth},
  doi       = {10.25972/OPUS-37003},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370037},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Besonders einflussreich f{\"u}r das moderne Verst{\"a}ndnis zur makro{\"o}konomischen Rolle von Banken und Kredit ist die monet{\"a}re Wachstumstheorie von Schumpeter. Ausgehend von dieser wird in dieser Dissertation die makro{\"o}konomische Rolle des Finanzsystems f{\"u}r die (1) Erzeugung von Wirtschaftswachstum, (2) Lenkung von {\"o}konomischen Ressourcen und (3) Verteilung von Wohlstand untersucht. In Kapitel 3 wird zun{\"a}chst empirisch gezeigt, dass 1.) ein positiver Zusammenhang zwischen dem Wachstum von Krediten und Wirtschaftswachstum besteht, auch f{\"u}r entwickelte L{\"a}nder, 2.) kein empirischer Zusammenhang von Haushaltssparen und Wirtschaftswachstum festgestellt werden kann, und 3.) auf l{\"a}nderspezifischer Ebene sowohl positive, als auch negative und insignifikante Effekte von Kredit auf Wirtschaftswachstum existieren. Damit zeigt sich eine breite empirische Evidenz f{\"u}r Schumpeters monet{\"a}re Hypothesen. Eine besonders interessante Anwendung von Schumpeters Wachstumstheorie zeigt sich in China. Die Ergebnisse der empirischen Analyse legen nahe, dass es generell einen positiven Zusammenhang zwischen Kredit- und Wirtschaftswachstum in China gibt, der aber nicht linear in Bezug auf Regionen, Zeitpunkte und Gr{\"o}ße des Finanzsystems ist. Weiterhin deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die kreditfinanzierte Industriepolitik in China zu mehr Investitionen und BIP-Wachstum beigetragen haben k{\"o}nnte, wobei es jedoch Nichtlinearit{\"a}ten zwischen einzelnen Branchen und Unternehmenstypen gibt. Zuletzt wird in Kapitel 5 die Frage aufgeworfen, welche Rolle das Finanzsystem bei der Verteilung des Wohlstands spielt. W{\"a}hrend Kredite an Haushalte und Unternehmen, zusammen mit Indikatoren zum Arbeits- und Sparverhalten, sowie zur Altersstruktur der Bev{\"o}lkerung, die wichtigsten Determinanten von Verm{\"o}gensungleichheit sind, zeigen sich in der Beziehung von Krediten und Verm{\"o}gensungleichheit ebenfalls verschiedene Nichtlinearit{\"a}ten, u.a. im Bezug auf den Entwicklungsstand von Finanzsystemen und Wohneigentumsquoten.},
  subject      = {Kredit},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Waltmann2024,
  author    = {Waltmann, Maria},
  title     = {Neurocognitive mechanisms of loss of control in Binge Eating Disorder},
  doi       = {10.25972/OPUS-36430},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-364300},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Binge Eating Disorder (BED) is a common, early-onset mental health condition characterised by uncontrollable episodes of overeating followed by negative emotions such as guilt and shame. An improved understanding of the neurocognitive mechanisms underlying BED is central to the development of more targeted and effective treatments. This thesis comprises a systematic review and three empirical studies contributing to this endeavour. BED can be thought of as a disorder of cognitive-behavioural control. Indeed, self-report evidence points towards enhanced impulsivity and compulsivity in BED. However, retrospective self-reports do not capture the mechanisms underlying impulsive and compulsive lapses of control in the moment. The systematic review therefore focussed on the experimental literature on impulsivity and compulsivity in BED. The evidence was very mixed, although there was some indication of altered goal-directed control and behavioural flexibility in BED. We highlight poor reliability of experimental paradigms and the failure to properly account for weight status as potential reasons for inconsistencies between studies. Moreover, we propose that impulsivity and/or compulsivity may be selectively enhanced in negative mood states in BED and may therefore not be consistently detected in lab-based studies. In the empirical studies, we explored the role of behavioural flexibility in BED using experimental and neuroimaging methods in concert with computational modelling. In the first empirical study, we assessed the reliability of a common measure of behavioural flexibility, the Probabilistic Reversal Learning Task (PRLT). We demonstrate that the behavioural and computational metrics of the PRLT have sufficient reliability to justify past and future applications if calculated using hierarchical modelling. This substantially improves reliability by reducing error variance. The results support the use of the PRLT in the second and third empirical studies on development and BED. Because a majority of patients develop BED as adolescents or young adults, we speculated that it may emerge as a consequence of disrupted or deficient maturation of behavioural flexibility. Little is known about typical development in this domain. We therefore investigated normative development of reversal learning from adolescence to adulthood in the second empirical study. Typically- developing adolescents exhibited less adaptive and more erratic and explorative behaviour than adults. This behaviour was accounted for by reduced sensitivity to positive feedback in a reinforcement learning model, and partially mediated by reduced activation reflecting uncertainty in the medial prefrontal cortex, a region known to mature substantially during adolescence. In the third empirical study, we investigated reversal learning in BED, paying special attention to potential biases associated with learning from wins vs learning from losses. We speculated that negative urgency could make it more difficult for BED patients to learn and make decisions under pressure to avoid losses. To dissociate between effects of excess weight and BED, we collected data from obese individuals with and without BED as well as normal-weight controls. As hypothesised, there were subtle neurocognitive differences between obese participants with and without BED with regard to learning to obtain rewards and to avoid losses. Obese individuals showed relatively impaired learning to obtain rewards, while BED patients showed relatively impaired learning to avoid losses. This was reflected in differential learning signals in the brain and associated with BED symptom severity. In sum, this thesis shows that the evidence on impulsivity and compulsivity in BED is inconsistent and offers potential explanations for this inconsistency. It highlights the need for reliability in interindividual difference research and indicates ways to improve it. Further, it charts the typical development of reversal learning from adolescence to adulthood and underscores the relevance of exploration in the context of learning and decision-making in adolescence. Finally, it demonstrates qualitative differences between BED and obesity, hinting at a pivotal role of aversive states in loss of control in BED.},
  subject      = {Binge-eating Disorder},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Jorgacevic2024,
  author    = {Jorgacevic, Ivana},
  title     = {Elucidating the interconnection of GvHD and Western diet-induced atherosclerosis},
  doi       = {10.25972/OPUS-32579},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-325792},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Allogeneic hematopoietic cell transplantation (Allo-HCT) is the main and only treatment for many malignant and non-malignant haematological disorders. Even though the treatment has improved through the years and patient life expectancy has increased, graft versus host disease (GvHD) is still considered the main obstacle and one of the main reasons for increased mortality. Furthermore, improved patient's survival and life expectancy brought into question the late post-HCT complications. The leading cause of late death after allo-HCT is the relapse of primary disease as well as chronic GvHD (cGvHD). However, a clear relationship was also described with pulmonary complications, endocrine dysfunction and infertility, and cataracts in post-HCT patients. In the last years big concern regarding a cumulative cardiovascular incidence in long-term survivors has been raised. Severe cardiovascular disease (CVD) is caused by atherosclerosis which is considered a chronic inflammatory disease of blood vessels. As such, it takes a long time from endothelial damage, as the onset event, and followed plaque formation to a manifestation of severe consequences, such as stroke, coronary heart disease, or peripheral arterial disease. Endothelial damage is well documented in patients post-HCT. In the context of allo-HCT, the endothelial damage is induced by the conditioning regimen with or without total body irradiation (TBI). Furthermore, endothelial cells (ECs) have been documented as a target of GvHD and increased concentration of circulating endothelial cells (CEC) coinciding with an increase in the number of circulating alloreactive T cells. According to 2021 ESC Guidelines on CVD prevention, the main atherosclerotic CVD (ASCVD) risk factors are blood apolipoprotein B (ApoB)-containing lipoproteins (of which low-density lipoprotein (LDL) is the most abundant), high blood pressure, cigarette smoking and diabetes mellitus (DM). GvHD is considered a high-risk factor for the onset of dyslipidaemia, hypertension, and DM. Overall, the risk of premature cardiovascular death is 2.7 fold increased in comparison to the general population, while the cumulative incidence of cardiovascular complications was shown to be up to 47\% at ten years after reduced intensity conditioning (RIC), post-HCT. However, up to date, there are no available studies elucidating the interconnection between GvHD and atherosclerosis. The goal of this study was, therefore, to investigate the involvement of GvHD in the progression of atherosclerosis as well as to elucidate whether cytotoxic, CD8+ T cells that were shown to play a significant role in endothelial damage during the course of skin GvHD on one hand, and inducers of formation of unstable plaque on the other, are involved in this interconnection. For that purpose we established a novel minor histocompatibility anti gens (miHAg) allo-HCT Western diet (WD)-induced atherosclerosis mouse model. We were able to show that GvHD has a significant impact on atherosclerosis development in B6.Ldlr-/- recipient mice even in the absence of overt clinical disease activity. It seems that the impact is at least partly induced by CD8+ T cells, that showed significantly increased infiltration of aortic lesions in mice facing subclinical GvHD. As studies have shown in regular atherosclerotic mouse models as well as in humans, these CD8+ T cells exhibited not only increased expression of genes involved in activation, survival and differentiation to cytotoxic phenotype, but also some genes pointing out their exhaustion, that were absent in CD4+ T cell cluster. When anti-CD8β antibody was applied once per week along with WD feeding for eight weeks, the plaque formation was significantly reduced in aorta and aortic root pointing out the importance of these cells in an alloreactivity induced lesion formation. Furthermore, anti-CD8β treatment led to significantly decreased necrotic core formation followed by overall increase in plaque stability. Strikingly, bone marrow plus T cells (BMT) recipients fed WD showed significantly increased serum cholesterol levels in comparison to bone marrow (BM) (a group lacking alloreactive T cells that induce GvHD). This effect was reversed when anti-CD8β treatment was applied, suggesting, at least partly, an impact of alloreactive CD8+ T cells on cholesterol levels. Expression of genes responsible for lipid metabolism pointed out the tendency of the liver to regulate the increased cholesterol levels, however, the mechanism behind this phenotype still remains to be revealed. On the other hand, the impact of obesity, induced by chronic high-fat diet (HFD) feeding, has been shown to be an independent risk factor for gastrointestinal GvHD. Similarly, in major histocompatibility complex (MHC) disparate allo-HCT mouse model, we have noticed that even short-term WD intake leads to a significant decrease in survival of mice post-HCT. When the concentration of transplanted alloreactive T cells was reduced, the survival was improved, pointing out the involvement of these cells in the pathogenesis. Additionally, bioluminescence imaging (BLI) during initiation and effector phase of acute GvHD (aGvHD) revealed increased infiltration of alloreactive T cells in mice fed WD. Studies in an obesity model, we could confirm the involvement of specifically CD4+ T cells in WD induced impact, as the relative number of these cells was significantly increased in small intestine on day six post-HCT in mice fed WD. This increased intestinal infiltration was preceded by increase in the number of alloreactive T cells expressing intestine homing receptor (α4β7 integrin) in peripheral lymph nodes (LNs). Even though the number of T cells was not changed in the spleen of WD fed mice, the subset of CD4+ and CD8+ T cells that were highly secreting TNFα was increased as well as the expression of genes regulating pro-inflammatory cytokines such as IL-6 and interferon (IFN)γ pointing out significant WD-induced inflammation. Moreover, slight tendency towards increased intestinal permeability and load of translocated luminal bacteria, that we observed, could induce severe endotoxemia and dysregulated systemic immune response that could lead to detrimental induction of cell death. Justifying our speculations, we noted increased levels of transaminases and an increase in lactate dehydrogenase (LDH) levels (pointing out significant tissue damages). However, the exact mechanism behind this detrimental WD impact still remains to be elucidated.},
  subject      = {Periphere Stammzellentransplantation},
  language  = {en}
}