@phdthesis{Lippert2021, author = {Lippert, Malte}, title = {Die Rolle von CD84 in der Immunzellrekrutierung der Atherosklerose}, doi = {10.25972/OPUS-22924}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-229249}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {CD84 ist ein Transmembran-Glykoprotein vom Typ 1, welches ein Mitglied der Familie der SLAM 5 ist. Es ist ein homophiles Adh{\"a}sionsmolek{\"u}l, das von unterschiedlichen Immunzellpopulationen exprimiert wird, einschließlich Monozyten, Makrophagen, Granulozyten, T-Zellen, dendritischen Zellen und Mastzellen, die im Zusammenhang mit der Entstehung der Atherosklerose stehen. Um die funktionelle Bedeutung von CD84 in der Pathogenese der Atherosklerose bestimmen zu k{\"o}nnen, wurden CD84-/- M{\"a}use mit ApoE-/- M{\"a}usen gekreuzt, um Tiere zu erhalten, die CD84-defizient und anf{\"a}llig f{\"u}r Atherosklerose waren. Die Bedeutung dieses Molek{\"u}ls f{\"u}r die Atherogenese sowie f{\"u}r die Adh{\"a}sion, Transmigration, Immunzellrekrutierung allgemein und Integrinexpression und -aktivierung wurde im Mausmodell in vivo und in vitro untersucht. Nach acht und 16 Wochen pro-atherogener, fettreicher Western-Type Di{\"a}t waren die Auspr{\"a}gung der atherosklerotischen L{\"a}sionen in der Aortenwurzel, sowie deren Gehalt an Makrophagen in den ApoE-/-.CD84-/- Tieren im Vergleich zu den ApoE-/- Kontrolltieren signifikant vermindert. Weiter zeigten die Ergebnisse, dass die Viabilit{\"a}t von Makrophagen, denen CD84 fehlte, in vitro nicht ver{\"a}ndert war. Der Einfluss von CD84 auf die akute Immunzellrekrutierung wurde mittels verschiedener in vivo und in vitro Experimente untersucht. Eine verminderte Rekrutierung von CD84-/- proinflammatorischer Ly6Chigh Monozyten konnte in vivo im Rahmen des Hintergliedmaßen-Isch{\"a}miemodells festgestellt werden, nicht hingegen im Air pouch-Modell. Es konnte weiterhin weder eine Ver{\"a}nderung der Adh{\"a}sion und chemotaktischen Transmigration von Monozyten in vitro noch der Immunzellrekrutierung in atherosklerotische L{\"a}sionen in Ldlr-/- M{\"a}usen in vivo bei Abwesenheit von CD84 festgestellt werden. Dar{\"u}ber hinaus konnte gezeigt werden, dass CD84 zwar keine Bedeutung f{\"u}r die Integri-nexpression auf Monozyten hat, jedoch f{\"u}r die ad{\"a}quate Aktivierung von LFA-1 auf T-Zellen. Diese Arbeit tr{\"a}gt summa summarum zum verbesserten Verst{\"a}ndnis des Prozesses der Atherogenese sowie der funktionellen Bedeutung von CD84 innerhalb dieses Prozesses sowie im Rahmen der Immunzellrekrutierung und Integrinaktivierung bei. Diese Erkenntnisse k{\"o}nnten in Zukunft dabei helfen, durch die Entwicklung neuer phar-makologischer Therapieans{\"a}tze, spezifischer in von CD84 mitregulierte inflammatorische Prozesse, wie die Atherosklerose, einzugreifen. Dies k{\"o}nnte im Zusammenspiel mit Forschungsarbeiten gelingen, die weitere pr{\"a}zise Erkenntnisse zu spezifischen funktionellen Eigenschaften von CD84 hinsichtlich der Im-munzellrekrutierung und Integrinaktivierung liefern.}, subject = {Arteriosklerose}, language = {de} } @phdthesis{Hofmann2013, author = {Hofmann, Sebastian}, title = {Studies on the function and regulation of CD84, GPVI and Orai2 in genetically modified mice}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-87949}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Platelet activation and aggregation at sites of vascular injury are essential processes to limit blood loss but they also contribute to arterial thrombosis, which can lead to myocardial infarction and stroke. Stable thrombus formation requires a series of events involving platelet receptors which contribute to adhesion, activation and aggregation of platelets. Regulation of receptor expression by (metallo-)proteinases has been described for several platelet receptors, but the molecular mechanisms are ill-defined. The signaling lymphocyte activation molecule (SLAM) family member CD84 is expressed in immune cells and platelets, however its role in platelet physiology was unclear. In this thesis, CD84 deficient mice were generated and analyzed. In well established in vitro and in vivo assays testing platelet function and thrombus formation, CD84 deficient mice displayed phenotypes indistinguishable from wild-type controls. It was concluded that CD84 in platelets does not function as modulator of thrombus formation, but rather has other functions. In line with this, in the second part of this thesis, a novel regulation mechanism for platelet CD84 was discovered and elucidated. Upon platelet activation, the N-terminus of CD84 was found to be cleaved exclusively by the a disintegrin and metalloproteinase 10 (ADAM10), whereas the intracellular part was cleaved by calpain. In addition, regulation of the platelet activating collagen receptor glycoprotein VI (GPVI) was studied and it was shown that GPVI is in contrast to CD84 differentially regulated by ADAM10 and ADAM17. A novel role of CD84 under pathophysiological conditions was revealed as CD84 deficient mice were protected from ischemic stroke in the model of transient middle cerebral artery occlusion and this protection was based on the lack of CD84 in T cells. Ca2+ is an essential second messenger that facilitates activation of platelets and diverse functions in different eukaryotic cell types. Store-operated Ca2+ entry (SOCE) represents the major mechanism leading to rise in intracellular Ca2+ concentration in non-excitable cells. The Ca2+ sensor STIM1 (stromal interaction molecule 1) and the SOC channel subunit protein Orai1 are established mediators of SOCE in platelets. STIM2 is the major STIM isoform in neurons, but the role of the SOC channel subunit protein Orai2 in platelets and neurons has remained elusive. In the third part of this thesis, Orai2 deficient mice were generated and analyzed. Orai2 was dispensable for platelet function, however, Orai2 deficient mice were protected from ischemic neurodegeneration and this phenotype was attributed to defective SOCE in neurons.}, subject = {Thrombozyt}, language = {en} }