@phdthesis{Fischer2024,
  author    = {Fischer, Julian},
  title     = {Charakterisierung von Zone 1-Sternzellen in der murinen Leber},
  doi       = {10.25972/OPUS-34810},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-348100},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die im Rahmen der Arbeit erzielten Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse {\"u}ber einen neuen Sternzellsubtyp der murinen Leber. Bei Gewebeverletzung differenzieren Sternzellen im Allgemeinen zu Myofibroblasten, welche Extrazellul{\"a}rmatrix produzieren. Des Weiteren sind Sternzellen die Perizyten der Leber und spielen eine Rolle in der Angiogenese und Gef{\"a}ßremodellierung. Der in pr{\"a}limin{\"a}ren Untersuchungen identifizierte Sternzellsubtyp zeichnet sich durch die Expression von tdTomato in Abh{\"a}ngigkeit des SMMHC-Promotors aus (SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen). In dieser Arbeit wurden SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen immunhistochemisch unter physiologischen und fibrotischen Bedingungen untersucht. Mit Hilfe von Lineage Tracing konnte zun{\"a}chst die Zellmauserung der SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen gezeigt werden. Durch Leberzonen-spezifische Marker wurde daraufhin nachgewiesen, dass SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen in Zone 1 des Leberazinus lokalisiert sind, weswegen diese Zellen im Weiteren „Zone 1-HSC" genannt wurden. Als potenzielle Progenitorzellnische der Zone 1-HSC wurde das Portalfeld eingegrenzt. Außerdem wurde die Funktion der Zone 1-HSC in der CCl\(_4\)-induzierten Leberfibrose untersucht. Es stellte sich heraus, dass Zone 1-HSC bereits fr{\"u}h in der Fibrose die Zonierung verlieren und diese auch nach Regenerationszeit nicht wiederhergestellt wird. Es wurde nachgewiesen, dass Zone 1-HSC nicht zu Myofibroblasten differenzieren. Stattdessen spielen Zone 1-HSC m{\"o}glicherweise eine Rolle in der sinusoidalen Kapillarisierung in Folge einer CCl\(_4\)-induzierten Fibrose.},
  subject      = {Fibrose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Englert2024,
  author    = {Englert, Nils},
  title     = {Die Rolle der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase in der Lungenfibrose der Maus},
  doi       = {10.25972/OPUS-34805},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-348054},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) stellt eine chronische Krankheit mit einer schlechten Prognose dar. Die Erkrankung zeichnet sich durch ein dysfunktionales Alveolarepithel, die Formation von α-smooth muscle actin (α-SMA)-positiven Myofibroblasten, eine starke Kollagendeposition sowie eine fehlgeleitete Inflammation aus. In der Vermittlung dieser pro-fibrotischen Effekte spielt das Zytokin transforming growth factor β (TGF-β) eine Schl{\"u}sselrolle. Aufgrund des t{\"o}dlichen Verlaufs der IPF und der limitierten Therapieoptionen ist die Entdeckung neuer Behandlungsans{\"a}tze erforderlich. Der NO/cGMP-Signalweg ist in der Modulation grundlegender physiologischer Vorg{\"a}nge wie der Blutdruckregulation und der Peristaltik involviert. Hierbei spielt die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC) als NO-Rezeptor eine fundamentale Rolle. In der Lunge wird die NO-GC in glatten Muskelzellen und Perizyten exprimiert. W{\"a}hrend das Enzym in glatten Muskelzellen die Relaxation der glatten Muskulatur vermittelt, reguliert die NO-GC in Perizyten die Angiogenese, die Kapillardurchl{\"a}ssigkeit und den Blutfluss. Neben den physiologischen Aufgaben wurden anti-fibrotische sowie anti-inflammatorische Effekte der NO-GC in Herz, Leber, Niere und Haut beschrieben. Daher wurde im Rahmen dieser Arbeit die NO-GC auf eine anti-fibrotische und anti-inflammatorische Bedeutung in der Lungenfibrose der Maus {\"u}berpr{\"u}ft. Hierzu wurden Wildtyp- (WT) und globale NO-GC-Knockout-M{\"a}use (GCKO) untersucht. Die Fibrose wurde durch einmalige, orotracheale Bleomycin-Gabe induziert und zu unterschiedlichen Zeitpunkten (Tag 7 und 21) untersucht. Unbehandelte (Tag 0) Tiere dienten als Kontrolle. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die NO-GC auf eine anti-fibrotische Wirkung untersucht. Mittels Immunfluoreszenz wurde das Verhalten der α-SMA-positiven Myofibroblasten in den platelet-derived growth factor receptor β (PDGFRβ)-positiven fibrotischen Regionen untersucht. Der Kollagengehalt wurde mithilfe eines Hydroxyprolin-Kollagenassays ermittelt. Die untersuchten Fibrose-Kriterien waren in beiden Genotypen an Tag 21 st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt als an Tag 7. An Tag 21 konnten im GCKO mehr α-SMA-positive Myofibroblasten, ausgepr{\"a}gtere PDGFRβ-positive fibrotische Areale und ein h{\"o}herer Kollagengehalt als im WT festgestellt werden. Zudem zeigten die GCKO-Tiere ein schlechteres {\"U}berleben als WT-M{\"a}use. Diese Ergebnisse wiesen auf eine {\"u}berschießende fibrotische Antwort im GCKO und somit auf eine anti-fibrotische Wirkung der NO-GC in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose hin. Dass an Tag 21 die Fibrose im GCKO st{\"a}rker ausfiel als im WT, konnte mit dem signifikant h{\"o}heren TGF-β-Gehalt in der bronchoalveol{\"a}ren Lavagefl{\"u}ssigkeit (BALF) im GCKO erkl{\"a}rt werden. Das Fehlen der NO-GC im GCKO k{\"o}nnte zu einem Wegfall der Inhibierung der TGF-β-vermittelten, pro-fibrotischen Effekte durch die NO-GC f{\"u}hren. Weitere Studien sind erforderlich, um die Hypothese zu belegen und zugrundeliegende Mechanismen aufzukl{\"a}ren. Die de novo Entstehung von Myofibroblasten, die maßgeblich an der Kollagensynthese beteiligt sind, stellt ein entscheidendes Fibrose-Merkmal dar. Umso bedeutender ist die Identifikation zweier Myofibroblasten-Subtypen, die sich in Lokalisation, NO-GC-Expression und Herkunft unterscheiden: (1) interstitielle, NO-GC-positive Myofibroblasten, die von Perizyten abstammen und Kollagen Typ I produzieren, und (2) intra-alveol{\"a}re, NO-GC-negative Myofibroblasten, deren Ursprung noch nicht abschließend gekl{\"a}rt ist. Die Anwesenheit beider Myofibroblasten-Typen konnte zu beiden untersuchten Zeitpunkten nach Bleomycin-Gabe best{\"a}tigt werden. Die NO-GC-Expression der Alveolarwand-st{\"a}ndigen Myofibroblasten, deren Abstammung von NO-GC-positiven Perizyten sowie deren dauerhafte Pr{\"a}senz sprechen f{\"u}r eine relevante Rolle der NO-GC in der murinen Lungenfibrose. In weiteren Untersuchungen m{\"u}ssen die exakten Funktionen und spezifische Marker der Myofibroblasten-Subtypen identifiziert werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die NO-GC auf anti-inflammatorische Effekte in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose untersucht. Mittels HE-F{\"a}rbung und Immunfluoreszenz wurden lymphozyt{\"a}re Infiltrate an Tag 21 im GCKO festgestellt, was auf einen modulatorischen Einfluss der NO-GC auf das Immunsystem hindeutete. An Tag 21 wurden in der BALF von GCKO-Tieren signifikant mehr Gesamtimmunzellen, Lymphozyten und neutrophile Granulozyten als im WT gez{\"a}hlt, was auf eine starke Einwanderung von Immunzellen und somit auf eine ausgepr{\"a}gte Entz{\"u}ndung in GCKO-Lungen hinwies. Folglich k{\"o}nnte die NO-GC eine anti-inflammatorische Rolle {\"u}ber die Regulation der Immigration von Immunzellen in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose spielen. In der Literatur werden pro- und anti-fibrotische Effekte der Immunzellen in der murinen Lungenfibrose diskutiert. Durch Korrelationsanalysen wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Gesamtimmunzellzahl und der TGF-β-Konzentration an Tag 21 festgestellt. In verschiedenen Studien wurde ein pro-fibrotischer Einfluss der Immunzellen {\"u}ber die Aktivierung/Sekretion von TGF-β beschrieben. Die Abwesenheit der NO-GC im GCKO k{\"o}nnte also {\"u}ber die verst{\"a}rkte Immigration von Immunzellen in einem erh{\"o}hten TGF-β-Gehalt resultieren und so zu einer {\"u}berschießenden fibrotischen Reaktion an Tag 21 f{\"u}hren. Auf welche Weise die NO-GC die Einwanderung der Immunzellen in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose beeinflusst, muss in weiteren Studien untersucht werden. Zusammenfassend deuten die Daten dieser Arbeit auf eine anti-inflammatorische und anti-fibrotische Rolle der NO-GC in der Lungenfibrose der Maus hin.},
  subject      = {Lunge},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mazalu2021,
  author    = {Maz{\^a}lu, Elena Aura},
  title     = {Vorhofkontraktilit{\"a}t und fibrotische Biomarker sind mit dem Auftreten vom Vorhofflimmern nach einer aortokoronaren Bypassoperation assoziiert},
  doi       = {10.25972/OPUS-24707},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-247076},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Das postoperativ neu aufgetretene Vorhofflimmern (POAF) ist die h{\"a}ufigste Herzrhythmusst{\"o}rung nach einer Herzoperation und mit einer erh{\"o}hten Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t verbunden. Das Ziel der Studie war fibrotische und inflammatorische Biomarker sowie die kalziuminduzierte Kontraktionskraft im linken und rechten Vorhof als Pr{\"a}diktoren f{\"u}r POAF zu bewerten. Von den 229 eingeschlossenen Patienten im Sinusrhythmus, die sich einer elektiven Herzbypass-Operation unterzogen haben entwickelten 38 Patienten ein POAF. Klinische und laborchemische Daten sowie echokardiographische Befunde wurden erhoben und kalziuminduzierte Kraftmessungen von geskinnten linken und rechten atrialen Muskelfasern durchgef{\"u}hrt. Patienten mit POAF waren {\"a}lter, hatten signifikant gr{\"o}ßere LA-Fl{\"a}che und RA-Fl{\"a}che, eine h{\"o}here Pr{\"a}valenz der arteriellen Hypertonie und signifikant geringere TAPSE-Werte. Von den getesteten Biomarkern f{\"u}r Fibrose und Entz{\"u}ndung waren MMP-9 und Pentraxin-3 signifikant verringert und NT-Pro-BNP und GDF-15 signifikant erh{\"o}ht. Patienten mit POAF hatten zus{\"a}tzlich signifikant niedrigere LA-Kraftwerte (pCa 5,5 bis 4,52; p <0,04) und RA-Kraftwerte (pCa 5,0 bis pCa 4,52; p <0,04). Die univariate Analyse ergab den LA-Kraftwert bei pCa 5,5 (p = 0,033), das fortgeschrittene Alter (p = 0,033), die LA-Fl{\"a}che (p = 0,013), die RA-Fl{\"a}che (p = 0,081) und das TAPSE (p = 0,01) als unabh{\"a}ngige Pr{\"a}diktoren f{\"u}r POAF. Die Ber{\"u}cksichtigung dieser Parameter k{\"o}nnte die Identifizierung und Risikostratifizierung von Patienten mit POAF-Risiko unterst{\"u}tzen.},
  subject      = {Muskelkraft},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Berninger2014,
  author    = {Berninger, Ann-Kathrin},
  title     = {In-vitro-Untersuchungen zur Biokompatibilit{\"a}t modifizierter Silikonoberfl{\"a}chen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-113911},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Hintergrund Jede Implantation alloplastischer Materialien f{\"u}hrt durch Aktivierung der k{\"o}rpereigenen Immunabwehr zu einer Fremdk{\"o}rperreaktion. An der Synthese der Extrazellul{\"a}rmatrix und der entstehenden Kollagenkapsel sind insbesondere Makrophagen und Fibroblasten beteiligt. Diese Reaktionen k{\"o}nnen die Material-Funktionsf{\"a}higkeit abschw{\"a}chen, aufheben oder zu deren operativer Entfernung zwingen. Fragestellung und Ziele Spinnenseide ist ein Material mit hoher Biokompatibilit{\"a}t. Nachdem es gelungen ist, Spinnenseide rekombinant herzustellen, soll untersucht werden, wie sich die Vertr{\"a}glichkeit alloplastischer Materialien durch eine Beschichtung mit biotechnologisch hergestellter Spinnenseide beeinflussen l{\"a}sst. Eine weitere M{\"o}glichkeit ist der TGF-β-Synthese-Inhibitor Halofuginon, der ebenfalls hinsichtlich seiner Potenz, die Ausbildung einer Fibrosekapsel zu vermindern, untersucht werden soll. Methodik Anhand von in-vitro-Untersuchungen wurden die bei der Fremdk{\"o}rperreaktion beteiligten Zelltypen auf ihr Proliferationsverhalten und die Expression unterschiedlicher Genprodukte hinsichtlich bestehender Unterschiede zwischen den jeweiligen Oberfl{\"a}chenbeschichtungen untersucht. Es wurden immunhistochemische F{\"a}rbungen zum Nachweis spezifischer Oberfl{\"a}chenantigene, Bestimmungen von ATP- und DNA-Gehalt als Maß f{\"u}r die Zellzahl, sowie molekulargenetische Untersuchungen hinsichtlich der Expression relevanter Markergene (rtPCR) durchgef{\"u}hrt. Ergebnisse Eine Beschichtung mit rekombinanter Spinnseide f{\"u}hrt - im Vergleich zu reinen Silikonimplantaten - zu einer verz{\"o}gerten und reduzierten Immunreaktion. Die EZM-Synthese und die damit verbundene fremdk{\"o}rperassoziierte Fibrose werden vermindert und so die Biokompatibilit{\"a}t alloplastischer Materialien gesteigert.},
  subject      = {Fibrose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klett2009,
  author    = {Klett, Sebastian},
  title     = {Untersuchungen zur Rolle der Proteinkinase B auf die Expression fibroserelevanter Gene},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50178},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Kardiovaskul{\"a}re Erkrankungen stellen im Alter f{\"u}hrende Todesursachen in der westlichen Welt dar. Der Proteinkinase B, auch AKT genannt, kommt am Herzen eine zentrale Rolle bez{\"u}glich der Organogenese zu. Ihre Funktion wird in Verbindung mit der Insulinwirkung, dem Einfluss auf den Kohlenhydrat-stoffwechsel sowie die Steuerung von Entwicklung und Differenzierung von Geweben durch Modulation des Zell{\"u}berlebens, des Zellwachstum und der Zellteilung diskutiert. Auch das postnatale Herzwachstum in physiologischer sowie pathologischer Auspr{\"a}gung wird durch den PKB/AKT-Signalweg reguliert. Diez et al.zeigten bei seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte in vitro eine reduzierte Expression der PKB/AKT-1. Auch bei Myokard-Biopsaten von jungen und alten Patienten (ohne Myokardpathologie) konnte gezeigt werden, dass die Expressionst{\"a}rke der AKT-1/PKB mit dem Alter abnahm. Die vorliegende Arbeit sollte die Frage kl{\"a}ren ob AKT/PKB zu einer ver{\"a}nderten Expression von extrazellul{\"a}ren Matrix-Proteinen, die sie abbauenden Matrixmetalloproteinasen bzw. deren Inhibitoren f{\"u}hrt und damit zu einer Umstrukturierung der Extrazellul{\"a}ren Matrix im Sinne einer Fibrose des Myokards beitragen k{\"o}nnte. Nach adenoviraler Transfektion von Kardiofibroblasten mit einer konstitutiv aktiven bzw. inaktiven PKB/AKT-Mutanten, erfolgte die Analyse der differentiellen Genexpression fibroserelevanter Gene mittels RT-PCR und Agarosegelelektrophorese in drei verschiedenen Zellzust{\"a}nden. Die Auswertung der gewonnen Daten zeigte, dass von den untersuchten Genen lediglich die Matrix-Metalloproteinasen (MMPs).-2/-9/-13 einer deutlichen Regulation unterworfen sind. Die Darstellung auf Proteinebene gelang f{\"u}r die MMP-9 und MMP-2 letztendlich mittels Zymographie. Bezugnehmend auf die Fragestellung zeigte sich bei der durchgef{\"u}hrten Genexpressionsanalyse fibroserelevanter Gene eine Regulation der MMP-2/-9 und -13 durch die PKB/AKT auf m-RNS-Ebene, mit deutlichem Anstieg der f{\"u}r die MMP-9 und MMP-13 kodierenden m-RNS bei Inaktivierung der PKB/AKT. Auf Proteinebene besteht lediglich bei der MMP-9 eine entsprechende {\"A}nderung der Proteinmenge. Die MMP-2-Enzymmenge zeigte sich auf basalem Expressionsniveau als nicht reguliert. Die MMP-13 konnte zymographisch nicht nachgewiesen werden. Bezugnehmend auf die durch Diez et al. gefundene Herabregulation der PKB-Akt in seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte k{\"o}nnte die in der Arbeit gezeigte Steigerung der Genexpression der MMP-2/-9 und 13 die Voraussetzung eines zur Fibrose f{\"u}hrenden Remodelings der kardialen extrazellul{\"a}ren Matrix im Sinne einer Degradation der EZM darstellen. Nach Schram und Sweeney et al. kann sich ein Remodeling der extrazellul{\"a}ren Matrix des Herzens schwerpunktm{\"a}ßig sowohl als Ver{\"a}nderungen in der Synthese von matrixbildenden Proteinen als auch in Ver{\"a}nderungen der Expression und Aktivit{\"a}t von MMPs und TIMPs darstellen. Neben der wichtigen Wirkung eines antiapoptotischen Zellschutzes k{\"o}nnte die Serin-Threonin-Kinase PKB/AKT mit an der Entstehung einer myokardialen Fibrose beteiligt sein. Weitere Untersuchungen sind aber n{\"o}tig, diese Frage eindeutig zu kl{\"a}ren.},
  subject      = {Proteinkinase B},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wuttke2009,
  author    = {Wuttke, Martin},
  title     = {Die Kommunikation zwischen Aldosteron, dem humanen Mineralokortikoidrezeptor und der cAMP/CRE - Signalkaskade},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48072},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Doktorarbeit {\"u}ber den Einfluss von Aldosteron auf den intrazellul{\"a}ren Betarezeptorsignalweg. Erkl{\"a}rungsansatz f{\"u}r profibrotische Effekte von Aldosteron.},
  subject      = {Aldosteron},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schroeter2009,
  author    = {Schr{\"o}ter, Sandra Irma},
  title     = {Einfluss von TGF-beta Antik{\"o}rpern auf die strahlen- induzierte Kollagensynthese durch Lungenfibroblasten, Alveolarmakrophagen und HUVEC-Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-38849},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {No abstract available},
  subject      = {Strahlentherapie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Herrmann2008,
  author    = {Herrmann, Sebastian},
  title     = {Quantifizierung der myokardialen Funktion und des Metabolismus bei Patienten mit Aortenklappenstenose vor und im Verlauf nach Aortenklappenersatz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-37188},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Ziel dieser klinisch prospektiven Studie ist es myokardiale Fibrose bei Patienten mit hochgradiger symptomatischer Aortenklappenstenose nicht invasiv zu detektieren und ihren Einfluss auf das klinische Langzeitergebnis und auf regionale Deformationseigenschaften des linken -und rechten Ventrikels mittels neuerern echokardiographischen Verfahren wie der Gewebedopplertechnik vor und im Verlauf nach Aortenklappenersatz zu quantifizieren. Methoden: Bei 58 Patienten wurden intraoprativ Biopsien aus dem linken Ventrikel zur histologischen Beurteilung myokardialer Fibrose entnommen und im Serum Biomarker f{\"u}r Fibrose und chronische linksventrikul{\"a}re Druckbelastung vor Aortenklappenersatz bestimmt. Zus{\"a}tzlich wurde bei allen Patienten eine koventionelle Echokardiographie (Beurteilung der globalen Herzfunktion mittels Ejektions Fraktion) zusammen mit einer Strain Rate Imaging Studie (Beurteilung regionaler Myokardfunktion) vor -, 14 Tage nach- und 9 Monate nach Aortenklappenersatz (AKE) durchgef{\"u}hrt. Des Weiteren wurde vor sowie 9 Monate nach AKE eine Gadolinium Late-Enhancement (LE) Magentresonaztomographie (MRT) Studie durchgef{\"u}hrt. (Detektion und Kontrolle der Myokardfibrose) Ergebnisse: Alle Patienten wurden gem{\"a}ß des Schweregrades der Myokardfibrose aus den Biopsien in drei Gruppen eingeteilt. Gruppe Fibrose \&\#966; (n=21 keine Fibrose); Gruppe Fibrose I° (n=15 leichtgradige Fibrose); Gruppe Fibrose II° (n=22 hochgradige Fibrose). Biomarker f{\"u}r Fibrose und chronisch linksventrikuk{\"a}re Druckbelastung P-III- N-P und NT-pro-BNP waren signifikant niedriger in Gruppe 1 gegen{\"u}ber den beiden anderen Gruppen. An Hand der globalen Ejektions Fraktion waren Patienten aller drei Gruppen nicht zu unterscheiden. Im Gegensatz dazu war die regionale sytolische Funktion der Gruppe 1 im Vergleich zu Gruppe 3 signifikant h{\"o}her. Gruppe 3 zeigte vor AKE h{\"a}ufiger und ausgepr{\"a}gter LE im MRT, das auch neun Monate nach AKE unver{\"a}ndert war. Neun Monate nach Aortenklappenersatz konnte ein signifikant niedrigeres NYHA-Stadium in Gruppe 1 gegen{\"u}ber Gruppe 3 dokumentiert werden. Zusammenfassung: Diese Daten lassen vermuten, dass bei Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose myokardiale Fibrose einen signifikanten Einluss auf den klinischen Verlauf und auf die regionale Myokardfunktion hat sowie nicht invasiv detektiert und funktionell mittels Gewebedoppler evaluiert werden kann},
  subject      = {Aortenstenose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Koeppe2008,
  author    = {Koeppe, Sabrina},
  title     = {Diagnosefindung und Therapieevaluation bei Kardiomyopathien mittels Magnetresonanztomographie am Beispiel M. Fabry},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-36009},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Einf{\"u}hrung M. Fabry ist eine x-chromosomal vererbte Enzymmangelerkrankung und f{\"u}hrt zu progressiver Niereninsuffizienz und hypertropher Kardiomyopathie. Ziel dieser Studie war die Analyse der kardialen Ver{\"a}nderungen im Rahmen der Erkrankung und unter Enzymersatztherapie (ERT) mittels kontrastmittelgest{\"u}tzter Magnetresonanztomographie (MRT). Material und Methoden 25 Patienten (4 Frauen, Alter 18-55 Jahre) mit genetisch best{\"a}tigtem M. Fabry wurden vor und nach 12 Monaten ERT mit Fabrazyme® untersucht. Es erfolgte eine umfassende Analyse morphologischer und funktioneller Parameter des linken Ventrikels (LV) mit Fokussierung auf regionale Wandver{\"a}nderungen sowie Late Enhancement (LE). Eine Gruppe von 43 gesunden Probanden diente als Kontrollgruppe. Ergebnisse Vor Therpiebeginn war bei 50\% aller Patienten eine LV Hypertrophie mit erh{\"o}hter enddiastolischen Wanddicke (EDWT) nachweisbar. Die ERT f{\"u}hrte zu einer Reduktion der EDWT und der LV Masse um 3,6 bis 10,3\% innerhalb von 12 Monaten. Die initial erh{\"o}hten LV Volumina nahmen ebenfalls unter Therapie ab. M{\"a}nnliche Patienten wiesen eine eingeschr{\"a}nkte Ejektionsfraktion (EF) auf als Zeichen einer globalen Herzinsuffizienz, welche sich unter Therapie signifikant verbesserte. Die segmentale Analyse der systolischen Wanddickenzunahme (WT) zeigte teils ausgedehnte Wandbewegungsst{\"o}rungen und eine Verbesserung der Kontraktilit{\"a}t unter ERT. Letztere war am st{\"a}rksten ausgepr{\"a}gt, wenn kein LE vorhanden war. Ein LE in der LV Seitenwand ist charakteristisch f{\"u}r M. Fabry und konnte bei 11 von 21 m{\"a}nnlichen Patienten nachgewiesen werden mit einem Volumen von durchschnittlich 1,9 ± 1,8\% der LV Masse. Das Ausmaß nahm h{\"a}ufig unter Therapie noch zu, es kam zu keiner Reduktion. Allerdings wurde auch kein Neuauftreten beobachtet. Frauen waren nicht betroffen. Das Alter LE-positiver Patienten lag etwa 10 Jahre {\"u}ber dem LE-negativer Patienten. Im Frauenkollektiv war die LV Hypertrophie geringer ausgepr{\"a}gt als bei m{\"a}nnlichen Patienten, lag aber dennoch {\"u}ber dem Normwert. Zwar war der Schweregrad der segmentalen Hypertrophie geringer, aber die regionale Verteilung war dennoch {\"a}hnlich der bei m{\"a}nnlichen Patienten und blieb unter ERT auf hohem Niveau konstant. Auch die regionale Kontraktilit{\"a}t war m{\"a}ßig beeintr{\"a}chtigt und durchaus vergleichbar mit dem Ausmaß der Wandbewegungsst{\"o}rungen bei LE-negativen m{\"a}nnlichen Patienten. Bei Frauen war keine globale LV Insuffizienz nachweisbar. Dennoch belegen die erh{\"o}hte LV Wanddicke und segmentale Hypokinesien eine messbare kardiale Beeintr{\"a}chtigung durch M. Fabry auch bei heterozygoten Patienten. Fazit Insgesamt erwies sich die MRT des Herzens als ideales Instrument zur strahlungsfreien {\"U}berwachung von Fabry Patienten unter ERT. So k{\"o}nnen bereits diskrete und regional beschr{\"a}nkte Ver{\"a}nderungen mit hoher Reliabilit{\"a}t diagnostiziert werden, auch in Regionen, die der Echokardiographie nur schwer zug{\"a}nglich sind. Die LV Masse ist bereits in fr{\"u}hen Krankheitsstadien erh{\"o}ht und korreliert gut mit der allgemeinen Erkrankungsschwere. Desweiteren impliziert die enge Verkn{\"u}pfung zwischen Hypertrophie, erh{\"o}hten LV Volumina, Wandbewegungsst{\"o}rungen und letztenendes globaler Herzinsuffizienz, dass die LV Hypertrophie einen wichtigen und fr{\"u}h sichtbaren Risikofaktor darstellt. Das LE als Zeichen der myokardialen Fibrose in sp{\"a}ten Erkrankungsstadien ist irreversibel, ebenfalls eng verbunden mit der kardialen Funktion und scheint ein weiterer Risikofaktor zu sein f{\"u}r ein vermindertes Therapieansprechen. Mit dem Auftreten eines LE und zunehmenden LE-Scores erh{\"o}ht sich die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer LV Hypertrophie und von Wandbewegungsst{\"o}rungen. Das Patientenalter hatte keinen offensichtlichen Einfluss auf die Wirkung der ERT. Es gibt jedoch Hinweise auf eine Art „point of no return", jenseits dessen der Therapieeffekt - zumindest das Herz betreffend - begrenzt zu sein scheint.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Niemann2009,
  author    = {Niemann, Markus},
  title     = {Der Einfluss langj{\"a}hriger Enzymersatztherapie auf die Morphologie und Funktion des linken Ventrikels bei Patienten mit Morbus Fabry},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35710},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal rezessive lysosomale Speicherkrankheit, es resultiert eine verminderte Aktivit{\"a}t des Enzyms alpha-Galaktosidase-A. Diese f{\"u}hrt zu einer Einlagerung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organsystemen. Neben Niere und Nervensystem ist das Herz einer der Hauptmanifestationsorte der Erkrankung. Der Morbus Fabry f{\"u}hrt unbehandelt zu einer ventrikul{\"a}ren Hypertrophie, verminderten linksventrikul{\"a}ren Funktion und schließlich zu einer myokardialen Fibrosierung. Viele Patienten sterben aufgrund einer progredienten Herzinsuffizienz. Seit 2001 steht mit der Enzymersatztherapie (ERT), die alpha-Galaktosidase substituiert, eine kausale Behandlung des Enzymdefekts zur Verf{\"u}gung. Erste, auf einen kurzen Zeitraum (bis zu 12 Monate) angelegte, klinische Studien bei Patienten mit Morbus Fabry haben positive Effekte in Hinblick auf die Funktion und Morphologie des Herzens bei Fabry-Patienten gezeigt. Jedoch zeigten die untersuchten Patienten untereinander oft deutlich unterschiedliche Therapieeffekte. Die Langzeiteffekte einer Enzymersatztherapie, insbesondere in Hinblick auf eine zunehmende Fibrosierung des Herzens als Prognose-Parameter im Laufe der Erkrankung, wurden bisher nicht untersucht. Auch fehlen Daten f{\"u}r eine Aussage {\"u}ber den fr{\"u}hestn{\"o}tigen Therapiezeitpunkt. Diese Untersuchungen erfolgen zum ersten Mal im Rahmen dieser Studie. Es wurden 30 Patienten (42±7 Jahre) mit genetisch gesichertem Morbus Fabry vor Therapie und nach 1, 2 und 3 Jahren unter Enzymersatztherapie untersucht. Behandelt wurde mit 1.0 mg/kg K{\"o}rpergewicht rekombinanter alpha-Galaktosidase A (agalsidase ß, Fabrazyme®). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen. Die echokardiographischen Untersuchungsergebnisse wurden mit einer Kohorte von 20 Herzgesunden verglichen. Neben der Bestimmung echokardiographischer Standardwerte wie der Septum- und Hinterwandst{\"a}rke und der diastolischen Funktion erfolgte eine Evaluierung der regionalen myokardialen Funktion mittels Gewebedoppler (Strain und Strain Rate Imaging sowie Double Peak-Technik). Im Magnetresonanztomographen (MRT) erfolgte die Detektion eines eventuellen Late Enhancements als Marker f{\"u}r myokardiale Fibrose. Die Patienten wurden anhand des Late Enhancements im MRT in drei Gruppen eingeteilt: Keine Fibrose (n=12), Fibrose in einer (n=9) und Fibrose in mehreren Regionen (n=9). Nur die Gruppe, die Baseline keine Fibrose aufwies zeigte unter dreij{\"a}hriger ERT eine Normalisierung der Wanddicke und eine funktionelle Normalisierung der regionalen Herzfunktion (Strain Rate radial: von 2,3±0,4s-1 auf 2,9±0,7s-1; p<0,05; Vergleichskollektiv: 2,8±0,5s-1). Die anderen beiden Gruppen zeigten zwar einen R{\"u}ckgang der Hypertrophie, hinsichtlich der Herzfunktion konnten sie jedoch bei bereits deutlich erniedrigten Funktionswerten zum Baseline-Zeitpunkt lediglich stabilisiert werden. Bei rechtzeitigem Therapiebeginn scheint die Enzymersatztherapie eine effektive Behandlung des Herzens bei Morbus Fabry zu erm{\"o}glichen. Diese Langzeitstudie zur Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry {\"u}ber 3 Jahre zeigt jedoch deutlich, dass dies nur bei noch nicht fibrotisch ver{\"a}ndertem Herzen gilt. Die Indikation zur Enzymersatztherapie sollte daher aus kardiologischer Sicht fr{\"u}hzeitig gestellt werden.},
  subject      = {Doppler-Echokardiographie},
  language  = {de}
}