@phdthesis{Weber2024,
  author    = {Weber, Justus C.},
  title     = {Development and preclinical assessment of ROR2-specific CAR-T cells for the treatment of clear cell renal cell carcinoma and multiple myeloma},
  doi       = {10.25972/OPUS-31039},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-310399},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Adoptive immunotherapy using chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells is an effective treatment for hematological malignancies that are refractory to conventional chemotherapy. To address a wider variety of cancer entities, there is a need to identify and characterize additional target antigens for CAR-T cell therapy. The two members of the receptor tyrosine kinase-like orphan receptor family, ROR1 and ROR2, have been found to be overexpressed on cancer cells and to correlate with aggressive cancer phenotypes. Recently, ROR1-specific CAR-T cells have entered testing in phase I clinical trials, encouraging us to assess the suitability of ROR2 as a novel target for CAR-T cell therapy. To study the therapeutic potential of targeting ROR2 in solid and hematological malignancies, we selected two representative cancer entities with high unmet medical need: renal cell carcinoma and multiple myeloma. Our data show that ROR2 is commonly expressed on primary samples and cell lines of clear cell renal cell carcinoma and multiple myeloma. To study the efficacy of ROR2-specific CAR T cell therapy, we designed two CAR constructs with 10-fold binding affinity differences for the same epitope of ROR2. We found both cell products to exhibit antigen-specific anti-tumor reactivity in vitro, including tumor cell lysis, secretion of the effector cytokines interleukin-2 (IL-2) and interferon-gamma (IFNγ), and T cell proliferation. In vivo studies revealed ROR2 specific CAR-T cells to confer durable responses, significant survival benefits and long-term persistence of CAR-expressing T cells. Overall, there was a trend towards more potent anti-tumor efficacy upon treatment with T cells that expressed the CAR with higher affinity for ROR2, both in vitro and in vivo. We performed a preclinical safety and toxicology assessment comprising analyses of ROR2 expression in healthy human and murine tissues, cross-reactivity, and adoptive T cell transfer in immunodeficient mice. We found ROR2 expression to be conserved in mice, and low-level expression was detectable in the male and female reproductive system as well as parts of the gastrointestinal tract. CAR-T cells targeting human ROR2 were found to elicit similarly potent reactivity upon recognition of murine ROR2. In vivo analyses showed transient tissue-specific enrichment and activation of ROR2-specific CAR-T cells in organs with high blood circulation, such as lung, liver, or spleen, without evidence for clinical toxicity or tissue damage as determined by histological analyses. Furthermore, we humanized the CAR binding domain of ROR2-specific CAR-T cells to mitigate the risk of adverse immune reactions and concomitant CAR-T cell rejection. Functional analyses confirmed that humanized CARs retained their specificity and functionality against ROR2-positive tumor cells in vitro. In summary, we show that ROR2 is a prevalent target in RCC and MM, which can be addressed effectively with ROR2-specific CAR-T cells in preclinical models. Our preliminary toxicity studies suggest a favorable safety profile for ROR2-specific CAR-T cells. These findings support the potential to develop ROR2-specific CAR-T cells clinically to obtain cell products with broad utility.},
  subject      = {CAR-T-Zell-Therapie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Sokalski2024,
  author    = {Sokalski, Victoria Luisa Sarah},
  title     = {Klinische und echokardiografische Pr{\"a}diktoren des Kurz- und Langzeit{\"u}berlebens bei PatientInnen nach einer kathetergest{\"u}tzten Aortenklappenimplantation},
  doi       = {10.25972/OPUS-35277},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-352770},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Aortenklappenstenose stellt eine der h{\"a}ufigsten Herzklappenerkrankungen der westlichen Welt mit steigender Inzidenz dar. Mithilfe der kathetergest{\"u}tzten Aortenklappenimplantation (TAVI) ist es heutzutage m{\"o}glich, auch chirurgisch inoperable PatientInnen mit einer Klappenprothese zielgerichtet zu behandeln. Ziel dieser Arbeit war es, klinische und echokardiografische Pr{\"a}diktoren der Gesamtmortalit{\"a}t sowie des Kurz- (30 Tage) und Langzeit{\"u}berlebens (12 Monate) nach TAVI zu ermitteln. Es wurden zahlreiche klinische und echokardiografische Parameter bei 618 PatientInnen, die zwischen Juli 2009 und Oktober 2018 eine TAVI erhielten, untersucht. Anschließend erfolgte ein Follow-up mittels Telefoninterview oder haus{\"a}rztlicher Auskunft. Es folgten statistische Analysen zur Ermittlung signifikanter Unterschiede zwischen verstorbenen und lebenden PatientInnen. Abschließend wurden m{\"o}gliche Pr{\"a}diktoren der Mortalit{\"a}t mithilfe multivariabler Cox Regressionmodelle identifiziert. In den Analysen ergaben sich zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen Lebenden und Verstorbenen. Klinische Pr{\"a}diktoren, die ein h{\"o}heres Risiko der Gesamt- sowie Langzeitmortalit{\"a}t anzeigen, sind der Zugangsweg (transapikal), pAVK, Vorhofflimmern, erh{\"o}hte CRP-Level sowie eine Amiodaroneinnahme. Letztere erwies sich als der einzige Pr{\"a}diktor der Kurzzeitmortalit{\"a}t. Als echokardiografische Pr{\"a}diktoren (nach Adjustierung bez{\"u}glich klinischer Parameter) der Gesamtmortalit{\"a}t pr{\"a}sentieren sich eine erniedrigte TAPSE (≤14mm), erniedrigte septale MAPSE (≤6mm) sowie erh{\"o}htes septales E/e' (≥28). Dieses ist auch ein Pr{\"a}diktor des Lang- und Kurzzeit{\"u}berlebens. Zus{\"a}tzlich zeigt ein sPAP-Anstieg pro 5mmHg eine erh{\"o}hte Kurzzeitsterblichkeit an. F{\"u}r die Mortalit{\"a}t nach einem TAVI-Eingriff sind neben kardiovaskul{\"a}ren Komorbidit{\"a}ten auch echokardiografisch messbare kardiale Faktoren entscheidend, insbesondere eine systolische Dysfunktion (erniedrigte TAPSE und MAPSE), diastolische Dysfunktion (erh{\"o}hter F{\"u}llungsdruckindex E/e') sowie erh{\"o}hte pulmonalarterielle Dr{\"u}cke (sPAP). Wenn PatientInnen schon vor dem Eingriff diese pathologischen Werte zeigen, sind sie als einem „Hochrisikokollektiv" zugeh{\"o}rig aufzufassen, was in der Aufkl{\"a}rung wie auch Vor- und in der Nachsorge solcher PatientInnen zuk{\"u}nftig Ber{\"u}cksichtigung finden sollte.},
  subject      = {Transkatheter-Aortenklappenimplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Seer2024,
  author    = {Seer, Nadja},
  title     = {Prognostische Relevanz des Komorbidit{\"a}tenprofils bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (HFpEF)},
  doi       = {10.25972/OPUS-34796},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-347969},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Begleitend zu einer Herzinsuffizienz vorliegende Komorbidit{\"a}ten haben sowohl auf den Krankheitsverlauf als auch auf die Behandlung und Prognose solcher Patienten einen entscheidenden Einfluss. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) anhand von elf begleitend zur Herzinsuffizienz vorliegenden Komorbidit{\"a}ten einer von sechs Ph{\"a}nogruppen zuzuteilen und diese Ph{\"a}nogruppen prognostisch einzusch{\"a}tzen. Dies wurde nach Vorlage der polytomen latenten Klassenanalyse (poLCA) von David Kao et al., ver{\"o}ffentlicht im Jahr 2015 im European Journal of Heart Failure, durchgef{\"u}hrt. Mithilfe einer poLCA k{\"o}nnen innerhalb einer Population Subgruppen mit {\"a}hnlichen Merkmalsauspr{\"a}gungen identifiziert werden. Die Patienten der vorliegenden Arbeit stammten aus dem Kollektiv des AHF (Acute-Heart-Failure-) Registers der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg. Zus{\"a}tzlich wurde mit denselben elf Variablen eine von der Vergleichspublikation unabh{\"a}ngige poLCA f{\"u}r die Patienten des AHF-Registers erstellt, sowie eine dritte poLCA, die zus{\"a}tzlich die H{\"o}he des NT-proBNP ber{\"u}cksichtigte. Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass die poLCA von Kao et al. durchaus auf andere Studienpopulationen {\"u}bertragen werden kann, um Patienten mit HFpEF im klinischen Alltag mit wenig Aufwand prognostisch einsch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen. Mehr statistisch signifikante Ergebnisse wurden allerdings bei Anwendung einer eigenen poLCA f{\"u}r das AHF-Register erzielt. Die H{\"o}he des NT-proBNP hatte signifikanten Einfluss auf die Prognose und Klassenzuteilung eines Patienten.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schindler2024,
  author    = {Schindler, Paul},
  title     = {Stellenwert der Strahlentherapie beim fortgeschrittenen adrenokortikalen Karzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-34930},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-349304},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist eine seltene Tumorerkrankung der Nebennierenrinde. Die Prognose ist im Allgemeinen ung{\"u}nstig und vom Tumorstadium sowie von weiteren tumor- und patientenspezifischen Faktoren abh{\"a}ngig. Die chirurgische Komplettresektion stellt das bisher einzige kurative Behandlungsverfahren dar. Dabei gibt es bisher f{\"u}r sonstige Lokaltherapien beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC kaum umfangreiche Daten, welche die entsprechende lokale Wirksamkeit belegen. Neben der Operation stellt die Strahlentherapie eine bisher effektive Therapieoption bei verschiedenen anderen Tumorerkrankungen hinsichtlich Tumorkontrolle, Vertr{\"a}glichkeit und Zug{\"a}nglichkeit dar. Allerdings ist diese Option in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC als Lokaltherapie bislang nicht mit zufriedenstellenden Datens{\"a}tzen umf{\"a}nglich untersucht. Ziel dieser Studie war es, anhand einer retrospektiven Datenanalyse aus dem European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENSAT) den Stellenwert der Strahlentherapie als Lokaltherapie beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC zu untersuchen. Es wurden insgesamt 132 F{\"a}lle hinsichtlich strahlentherapeutischer Dosis, Lokalkontrolle, progressionsfreiem {\"U}berleben, Gesamt{\"u}berleben, objektivem Ansprechen, Vertr{\"a}glichkeit und Risikofaktoren untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Anwendung einer hohen biologischen Effektivdosis mit einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle einhergeht. Insgesamt zeigte sich eine gute Vertr{\"a}glichkeit der strahlentherapeutischen Behandlung. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass wahrscheinlich weitere Risikofaktoren mit Rezidiven dieser Tumorart einhergehen, allerdings weitere Untersuchungen (z.B. randomisierte prospektive Studien) erfordern. Letztendlich stellt diese Arbeit auch die angewandten Dosis- und Fraktionierungskonzepte der vergangenen Jahrzente bei der Behandlung des ACC dar.},
  subject      = {Nebennierenrindenkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Liebner2024,
  author    = {Liebner, Felix},
  title     = {Linksschenkelblock als Prognosemarker f{\"u}r das Mortalit{\"a}tsrisiko bei Herzinsuffizienz-PatientInnen mit mittelgradiger oder reduzierter Ejektionsfraktion und normaler Nierenfunktion},
  doi       = {10.25972/OPUS-34848},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-348487},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Wie diese und auch weitere Studien gezeigt haben, ist die Pr{\"a}valenz der PatientInnen mit einer LVEF zwischen 36-49\% und einem begleitenden LSB nicht zu untersch{\"a}tzen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, zu untersuchen, ob ein LSB einen signifikanten Einfluss auf die Mortalit{\"a}t und kardiovaskul{\"a}re Sterblichkeit bei sowohl HFmrEF- als auch HFrEF-PatientInnen hat und zum anderen, ob es einen Zusammenhang zwischen einem LSB und der Nierenfunktion gibt. Methoden: Unsere retrospektive Studie untersuchte 2152 PatientInnen mit echokardiographisch best{\"a}tigter HI, die sich zwischen 2009 und 2017 in der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg vorstellten. Das mittleres Alter betrug 69 Jahre (±13 Jahre) und 72,5\% der HFmrEF-Gruppe und 75,7\% der HFrEF-Gruppe waren m{\"a}nnlich. Jeder Patient erhielt ein durchschnittliches Follow-Up-von 25 Monaten (13-39 Monate). Zun{\"a}chst wurden beide Gruppen direkt bez{\"u}glich des Vorhandenseins eines LSB miteinander verglichen. Die mit in die Studie aufgenommenen PatientInnen wurden anschließend in zwei gr{\"o}ßere Gruppen eingeteilt. Dabei konnten 1011 PatientInnen der HFmrEF-Gruppe zugeteilt werden, 125 PatientInnen mit und 886 ohne LSB. In der HFrEF-Gruppe befanden sich 1141 PatientInnen, 281 mit und 860 ohne LSB. Die HFrEF-Gruppe wurde zudem erneut hinsichtlich der Nierenfunktion aufgeteilt. Von den 1141 HFrEF-PatientInnen wurden 648 in die Gruppe mit erhaltener Nierenfunktion aufgeteilt und 493 HFrEF-PatientInnen in die Gruppe mit eingeschr{\"a}nkter Nierenfunktion. Ergebnisse: In der HFmrEF-Subgruppe zeigten sich keine relevanten Auswirkungen durch das Vorhandensein oder Fehlen eines LSB auf die Gesamtmortalit{\"a}t und die kardiovaskul{\"a}re Mortalit{\"a}t. Auch in der HFrEF-Gruppe hatte das Vorhandensein eines LSB keine signifikante Relevanz f{\"u}r die Gesamtmortalit{\"a}t (34,5\% vs. 31,6\%, p=0,165). Das Risiko an einem kardiovaskul{\"a}ren Ereignis zu versterben war allerdings f{\"u}r HFrEF-PatientInnen mit LSB deutlich h{\"o}her als f{\"u}r PatientInnen ohne LSB (86,3\% vs. 82,2\%, p=0,041). Nach Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, KHK sowie Schlaganfall war der Einfluss eines LSB nicht mehr signifikant. Es zeigte sich jedoch, dass HFrEF-PatientInnen mit LSB und normaler Nierenfunktion eine mehr als zweifach erh{\"o}hte kardiovaskul{\"a}re Sterblichkeit haben (8,2\% vs. 16,2\%, p=0,002). Nach dieser Feststellung wurde gesondert auf weitere Komorbidit{\"a}ten als m{\"o}gliche Einflussfaktoren eingegangen. Unabh{\"a}ngig von dem Vorhandensein eines LSB hatten PatientInnen mit eingeschr{\"a}nkter Nierenfunktion eine deutlich erh{\"o}hte Mortalit{\"a}t verglichen mit PatientInnen ohne Nierendysfunktion. Hingegen beeinflusste ein LSB bei HFrEF-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion das {\"U}berleben deutlich. LSB-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion verstarben h{\"a}ufiger an einem kardiovaskul{\"a}ren Ereignis als HFrEF-PatientInnen mit normaler Nierenfunktion ohne LSB (86,3\% vs. 82,2\%, p=0,041). Um diese Untersuchung weiter zu vertiefen, wurde die HFrEF-Gruppe anhand der EF erneut in drei Subgruppen eingeteilt. Hierbei konnte eindeutig festgestellt werden, dass PatientInnen mit LSB, erhaltener Nierenfunktion und einer BLEF ≤ 30\% vor Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, Schlaganfall und KHK signifikant h{\"a}ufiger kardiovaskul{\"a}r verstarben als PatientInnen ohne LSB. Des Weiteren fiel besonders die Subgruppe mit einer BLEF zwischen 36 und 39\% auf. Denn vor Adjustierung der kardiovaskul{\"a}ren Mortalit{\"a}t zeigte sich ein signifikant erh{\"o}hte Mortalit{\"a}tsrate f{\"u}r PatientInnen mit LSB. Nach Adjustierung der Einflussfaktoren war der prozentuale Anteil immer noch erh{\"o}ht, lediglich nicht mehr signifikant. Somit gibt diese Studie den Anreiz, weitere prospektive Studien mit einem gr{\"o}ßeren Stichprobenumfang durchzuf{\"u}hren, um diese Annahme zu best{\"a}tigen. Zudem sollte in weiteren Studien untersucht werden, ob speziell f{\"u}r HFrEF-PatientInnen mit LSB und einer EF zwischen 36 und 39\% eine CRT einen positiven therapeutischen Effekt bringen k{\"o}nnte.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lankl2024,
  author    = {Lankl, Sebastian},
  title     = {Untersuchung des Einflusses von Myokardinfarkten auf die Wandbewegungsgeschwindigkeit der linken midventrikul{\"a}ren Segmente mittels Phasenkontrast-MRT},
  doi       = {10.25972/OPUS-34682},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-346826},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Letalit{\"a}t des Myokardinfarktes ist in Deutschland r{\"u}ckl{\"a}ufig, die Bedeutung von Folgeerkrankungen des Myokardinfarktes nimmt daher zu. Durch pathologische Umbauprozesse (Remodeling) nach Myokardinfarkten kann die Mechanik des linken Ventrikels beeintr{\"a}chtigt werden, sodass eine isch{\"a}mische Kardiomyopathie entsteht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss von Myokardinfarkten auf die Wandbewegungsgeschwindigkeit des linken Ventrikels mittels Tissue Phase Mapping untersucht. Tissue Phase Mapping ist eine MRT-basierte Untersuchungstechnik, welche die Wandbewegung des linken Ventrikels als Gewebegeschwindigkeit mit hoher zeitlicher und r{\"a}umlicher Aufl{\"o}sung in drei Dimensionen quantifiziert. Bisher durchgef{\"u}hrte Tissue Phase Mapping-Studien bei Infarktpatienten werden in ihrer Aussagekraft durch eine veraltete Sequenztechnik und ein heterogenes Patientenkollektiv limitiert. In dieser Arbeit wurden daher selektiv Patienten mit stattgehabtem Vorderwandinfarkt mit einem bisher unver{\"o}ffentlichten aktuellen Tissue Phase Mapping-Protokoll untersucht und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Hierbei wurden statistisch signifikante pathologische Ver{\"a}nderungen der lokalen myokardialen Rotation und der diastolischen Expansion in radialer Richtung in postisch{\"a}misch vernarbten Segmenten identifiziert. Aus anderen MRT-basierten Messmethoden (unter anderem Strain-Encoded Magnetic Resonance und Displacement Encoding With Stimulated Echos) ist bereits bekannt, dass die Rotationsbewegung in postisch{\"a}misch vernarbten Segmenten pathologisch ver{\"a}ndert ist. In dieser Arbeit wurde jedoch erstmals eine Reduktion und zum Teil eine Umkehr der lokalen myokardialen Rotation in vernarbten Segmenten mittels Tissue Phase Mapping nachgewiesen. Limitationen dieser Arbeit sind insbesondere die hohe Messzeit und die Anf{\"a}lligkeit der Untersuchungstechnik f{\"u}r Bewegungsartefakte. Zudem konnten in anderen Studien Ver{\"a}nderungen der linksventrikul{\"a}ren Mechanik in vernarbten Segmenten mittels Strain-Parametern mit h{\"o}herer Sensitivit{\"a}t erfasst werden. Nichtsdestotrotz k{\"o}nnten Weiterentwicklungen des Tissue Phase Mappings in Zukunft dazu beitragen, die linksventrikul{\"a}re Mechanik im Rahmen des Remodelings besser zu verstehen und die isch{\"a}mische Kardiomyopathie fr{\"u}her zu diagnostizieren.},
  subject      = {Kernspintomografie},
  language  = {de}
}
@article{JanzWalzCirnuetal.2024,
  author    = {Janz, Anna and Walz, Katharina and Cirnu, Alexandra and Surjanto, Jessica and Urlaub, Daniela and Leskien, Miriam and Kohlhaas, Michael and Nickel, Alexander and Brand, Theresa and Nose, Naoko and W{\"o}rsd{\"o}rfer, Philipp and Wagner, Nicole and Higuchi, Takahiro and Maack, Christoph and Dudek, Jan and Lorenz, Kristina and Klopocki, Eva and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Duff, Henry J. and Gerull, Brenda},
  title     = {Mutations in DNAJC19 cause altered mitochondrial structure and increased mitochondrial respiration in human iPSC-derived cardiomyocytes},
  series = {Molecular Metabolism},
  volume    = {79},
  journal   = {Molecular Metabolism},
  issn      = {2212-8778},
  doi       = {10.1016/j.molmet.2023.101859},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-350393},
  year      = {2024},
  abstract  = {Highlights • Loss of DNAJC19's DnaJ domain disrupts cardiac mitochondrial structure, leading to abnormal cristae formation in iPSC-CMs. • Impaired mitochondrial structures lead to an increased mitochondrial respiration, ROS and an elevated membrane potential. • Mutant iPSC-CMs show sarcomere dysfunction and a trend to more arrhythmias, resembling DCMA-associated cardiomyopathy. Background Dilated cardiomyopathy with ataxia (DCMA) is an autosomal recessive disorder arising from truncating mutations in DNAJC19, which encodes an inner mitochondrial membrane protein. Clinical features include an early onset, often life-threatening, cardiomyopathy associated with other metabolic features. Here, we aim to understand the metabolic and pathophysiological mechanisms of mutant DNAJC19 for the development of cardiomyopathy. Methods We generated induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) of two affected siblings with DCMA and a gene-edited truncation variant (tv) of DNAJC19 which all lack the conserved DnaJ interaction domain. The mutant iPSC-CMs and their respective control cells were subjected to various analyses, including assessments of morphology, metabolic function, and physiological consequences such as Ca\(^{2+}\) kinetics, contractility, and arrhythmic potential. Validation of respiration analysis was done in a gene-edited HeLa cell line (DNAJC19tv\(_{HeLa}\)). Results Structural analyses revealed mitochondrial fragmentation and abnormal cristae formation associated with an overall reduced mitochondrial protein expression in mutant iPSC-CMs. Morphological alterations were associated with higher oxygen consumption rates (OCRs) in all three mutant iPSC-CMs, indicating higher electron transport chain activity to meet cellular ATP demands. Additionally, increased extracellular acidification rates suggested an increase in overall metabolic flux, while radioactive tracer uptake studies revealed decreased fatty acid uptake and utilization of glucose. Mutant iPSC-CMs also showed increased reactive oxygen species (ROS) and an elevated mitochondrial membrane potential. Increased mitochondrial respiration with pyruvate and malate as substrates was observed in mutant DNAJC19tv HeLa cells in addition to an upregulation of respiratory chain complexes, while cellular ATP-levels remain the same. Moreover, mitochondrial alterations were associated with increased beating frequencies, elevated diastolic Ca\(^{2+}\) concentrations, reduced sarcomere shortening and an increased beat-to-beat rate variability in mutant cell lines in response to β-adrenergic stimulation. Conclusions Loss of the DnaJ domain disturbs cardiac mitochondrial structure with abnormal cristae formation and leads to mitochondrial dysfunction, suggesting that DNAJC19 plays an essential role in mitochondrial morphogenesis and biogenesis. Moreover, increased mitochondrial respiration, altered substrate utilization, increased ROS production and abnormal Ca\(^{2+}\) kinetics provide insights into the pathogenesis of DCMA-related cardiomyopathy.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Huthmacher2024,
  author    = {Huthmacher, Ann-Caitlin},
  title     = {Auswirkungen einer Vordilatation bei interventionellem Aortenklappenersatz},
  doi       = {10.25972/OPUS-35075},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-350755},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Der kathetergest{\"u}tzte Aortenklappenersatz nimmt auch bei Patienten mit niedrigem OP-Risiko einen zunehmend gr{\"o}ßeren Stellenwert zur Behandlung der hochgradigen Aortenklappenstenose ein.45 Umso wichtiger ist es, die einzelnen Schritte der Intervention zu optimieren. In einigen Arbeiten wurde bereits die Vordilatation als obsolet bezeichnet, da sie lediglich die OP-Zeit verl{\"a}ngere und Komplikationen wie Schlaganf{\"a}lle und AV-Blockierungen beg{\"u}nstige.22,52,53,57,59 Ziel dieser Studie war es, die Vor- und Nachteile der Vordilatation zu untersuchen. Hierzu wurden 625 Patienten, die im Zeitraum von 2016-2020 eine TAVI am UKW erhielten, retrospektiv analysiert (323 mit, 302 ohne Vordilatation). Es wurden demographische sowie pr{\"a}-, peri- und post-interventionelle Daten analysiert. Statistisch signifikante Unterschiede wurden bei den Schlaganf{\"a}llen beobachtet (p=0,01), die mit 2,2\% lediglich bei Patienten mit Vordilatation auftraten, sodass bei einem hohen Schlaganfallrisiko hierauf verzichtet werden sollte. Zus{\"a}tzlich war in der Gruppe mit Vordilatation die passagere Schrittmacherabh{\"a}ngigkeit signifikant h{\"a}ufiger (p=0,01). Alle anderen Komplikationen waren nicht signifikant. In beiden Gruppen zeigte sich zu >95\% ein Device-Success, sodass der Verzicht auf eine Pr{\"a}dilatation nicht mit einem schlechteren Outcome assoziiert und somit sicher ist.53,57,58,59,61 Die Auswertung der TTE-Daten zeigte, dass eine Pr{\"a}dilatation durchgef{\"u}hrt wurde, wenn die Klappe signifikant h{\"o}hergradig stenosiert war (Pmean 50,17 vs. 46,79mmHG). Ferner wurde bei leichtgradigen Aortenklappeninsuffizienzen signifikant h{\"a}ufiger auf eine Vordilatation verzichtet (p=0,04). Eine Vordilatation kann also bei komplexeren anatomischen Verh{\"a}ltnissen sinnvoll sein, um einen optimalen Klappensitz zu gew{\"a}hrleisten.52,53 Nach TAVI zeigte sich die LV-EF in der Gruppe mit Pr{\"a}dilatation signifikant h{\"o}her (p=0,002). H{\"o}hergradige Aortenklappeninsuffizienzen scheinen nicht durch eine Vordilatation beg{\"u}nstigt zu sein, die AI°II wurde nur bei 4 Patienten ohne Vordilatation beobachtet. In den postinterventionellen EKG-Daten zeigten sich in der Gruppe ohne Vordilatation signifikant h{\"a}ufiger Linksschenkelbl{\"o}cke sowie ein AVB °II, Typ II, was vermutlich durch die fehlende Vorbereitung der Klappe und den damit assoziierten ung{\"u}nstigeren Prothesensitz zu erkl{\"a}ren ist.53 Die Nachdilatation wurde nicht durch eine vorausgegangene Vordilatation beeinflusst. Bez{\"u}glich der implantierten Klappenarten wurde die S3 Ultra signifikant h{\"a}ufiger bei Patienten ohne Vordilatation eingesetzt. Die in vielen Arbeiten beschriebene k{\"u}rzere OP-Dauer ließ sich in dieser Studie nicht best{\"a}tigen.52,53,56 Stattdessen war bei TAVIs ohne Vordilatation die Eingriffsdauer im Schnitt 4min l{\"a}nger (p=0,11). Es best{\"a}tigte sich, dass bei einer Pr{\"a}dilatation signifikant mehr Kontrastmittel verwendet wurde (p=0,001) und die Strahlenbelastung h{\"o}her war. Dies ist insbesondere f{\"u}r Patienten mit einer Niereninsuffizienz von Bedeutung.42 Ob eine Vordilatation durchgef{\"u}hrt wird, sollte also individuell aufgrund der Begleiterkrankungen und Risikofaktoren entschieden werden.},
  subject      = {Transkatheter-Aortenklappenimplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hammel2024,
  author    = {Hammel, Clara},
  title     = {Einfluss longitudinaler Ver{\"a}nderungen der linksventrikul{\"a}ren Ejektionsfraktion auf das Langzeit{\"u}berleben bei Herzinsuffizienzpatienten mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion oder reduzierter Ejektionsfraktion},
  doi       = {10.25972/OPUS-36002},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360025},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Diese retrospektive Studie an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg diente der Beurteilung der longitudinalen Funktion in Bezug auf die Gesamtmortalit{\"a}t bei Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Die Gruppierung erfolgte anhand der jeweiligen Baseline LVEF. Eine weitere Unterteilung erfolgte in eine isch{\"a}mische oder nicht-isch{\"a}mische Genese der HF. Die Subgruppen wurden anhand der Baseline klinischen Charakteristika sowie der echokardiographischen Parameter verglichen. Hier ließ sich ein relativ {\"a}hnliches Patientenklientel mit vergleichbarem Alter, Geschlecht, BMI sowie kardialen Risikofaktoren zeigen. Signifikante Unterschiede ergab der Vergleich des NYHA-Stadiums, der Nierenfunktion sowie des Auftretens von Myokardinfarkten. Die Ver{\"a}nderung der LVEF {\"u}ber die Zeit hat einen zentralen Stellenwert zur Evaluation des Outcomes von Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Eine Verbesserung der LVEF fand sich signifikant h{\"a}ufiger bei HFrEF Patienten als bei HFmrEF Patienten, welche {\"u}ber die Zeit signifikant h{\"a}ufiger eine stabile LVEF aufwiesen. Außerdem war nach Auswertung der {\"U}berlebenskurven nach Kaplan-Meier in HFmrEF Patienten eine verbesserte oder unver{\"a}nderte LVEF {\"u}ber die Zeit mit einem besseren {\"U}berleben verbunden, vor allem bei Patienten mit isch{\"a}mischer {\"A}tiologie. In der HFrEF Gruppe konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten mit isch{\"a}mischer als auch mit nicht-isch{\"a}mischer {\"A}tiologie bei Vorliegen einer verbesserten oder unver{\"a}nderten LVEF {\"u}ber die Zeit ein besseres Outcome aufwiesen. Eine erniedrigte MAPSE bedeutete vor allem bei HFmrEF Patienten mit nicht-isch{\"a}mischer {\"A}tiologie ein schlechteres Outcome. Die Ergebnisse dienten unter anderem der weiteren Charakterisierung der HFmrEF und HFrEF Gruppe sowie der Identifikation von Faktoren zur Beurteilung der Ver{\"a}nderung der LVEF {\"u}ber die Zeit und der Prognose des Langzeit{\"u}berlebens beider Gruppen. Ziel f{\"u}r die Zukunft sollte sein, auch f{\"u}r HFmrEF Patienten evidenzbasierte Herzinsuffizienz Therapien zu etablieren.},
  subject      = {Transthorakale Echokardiographie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Enzensberger2024,
  author    = {Enzensberger, Eva},
  title     = {Stellenwert der Dobutamin-Stress-Echokardiographie bei der Unterscheidung einer hochgradigen von einer pseudo-hochgradigen Aortenklappenstenose und Bestimmung deren echokardiographischer Pr{\"a}diktoren},
  doi       = {10.25972/OPUS-36014},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360146},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Ziel dieser Studie war es, zu eruieren, ob die DSE zur Unterscheidung einer TS- von einer PSAS beitragen kann. Ebenfalls untersuchten wir, ob es bestimmte echokardiographische Pr{\"a}diktoren f{\"u}r eine TS- und eine PSAS gibt und ob die LVEF bei Patienten mit einer LGAS eine entscheidende Rolle spielt. Methoden: Es wurde bei 130 Patienten mit einer asymptomatischen AS im Uniklinikum W{\"u}rzburg zwischen Januar 2011 und Dezember 2016 sowohl eine TTE als auch eine DSE durchgef{\"u}hrt. Mittels TTE wurden verschiedene echokardiographische Daten erhoben und falls die Patienten eine AVAi  0,6 cm2/m2 und eine PGmean < 40 mmHg aufwiesen, wurden sie in die Studie eingeschlossen. Sie wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, je nachdem ob sie eine LGAS mit einer LVEF  50\% oder < 50\% aufwiesen. Bei allen Patienten wurde in der DSE die AVAproj berechnet und sie wurden daraufhin in zwei Untergruppen aufgeteilt, Patienten mit einer AVAproj  1 cm2 wurden der Gruppe mit einer hochgradigen LGAS (TS-LGAS) und Patienten mit einer AVAproj > 1cm2 der Gruppe mit einer pseudo-hochgradigen LGAS (PS-LGAS) zugeteilt. Alle Patientendaten wurden manuell ausgewertet. Das klinische Follow Up fand fr{\"u}hestens ein Jahr nach der DSE statt und bestand aus einem Telefoninterview oder einer klinischen Untersuchung. Ergebnisse: Die DSE ist zur Diagnose einer TS-LGAS bei Patienten mit einer erhaltenen LVEF von großem Nutzen. Die in der TTE gemessene AVA ist ein unabh{\"a}ngiger Pr{\"a}diktor f{\"u}r eine TS-LGAS bei Patienten mit erhaltener und reduzierter LVEF. Eine verringerte MAPSE und eine reduzierte TDI-s´ sprechen bei Patienten mit erhaltener LVEF f{\"u}r eine TS-LGAS. Bei Patienten mit reduzierter LVEF weisen ein erh{\"o}hter sPAP und eine verringerte AV Geschwindigkeits Ratio auf eine TS-LGAS hin. Bei Zweifeln k{\"o}nnen weitere bildgebende Verfahren zur Diagnosefindung hinzugezogen werden.},
  subject      = {Aortenstenose},
  language  = {de}
}