@phdthesis{Weckler2006,
  author    = {Weckler, Barbara},
  title     = {Die kardiale Wirkung einer chronisch-anabolen Gabe des Hormons Testosteron auf das Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten : Hinweise auf geschlechtsspezifische Effekte},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17083},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {In den letzten Jahren r{\"u}ckten Androgene verst{\"a}rkt ins Zentrum der Diskussion, weil sie mit negativen Wirkungen auf das kardiovaskul{\"a}re System assoziiert wurden. Ein methodisches Problem vieler Studien bestand jedoch darin, dass individuelle Eigenschaften (genetische Pr{\"a}disposition, Alter, Ern{\"a}hrungs- bzw. Trainingszustand) und Umweltfaktoren (Art des Androgenderivats, eiweißreiche Kost, gleichzeitige Einnahme anderer Hormonpr{\"a}parate) unber{\"u}cksichtigt blieben. Zudem wurde oftmals keine Trennung nach dem Geschlecht vorgenommen. Zur Erforschung der kardiovaskul{\"a}ren Bedeutung von Testosteron wurden daher Untersuchungen an m{\"a}nnlichen Ratten durchgef{\"u}hrt, die neutrale bis positive Effekte des Hormons Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt ergaben. Dagegen ist {\"u}ber den Einfluss von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling beim weiblichen Geschlecht bis heute nicht viel bekannt. Deshalb war es das Ziel dieser Arbeit, die Effekte von Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten zu untersuchen. Dazu wurden weibliche Wistar-Ratten nach Ovarektomie physiologisch mit {\"O}stradiol substituiert, selektiv mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat behandelt oder mit einer Kombination aus {\"O}stradiol und Testosteronundecanoat therapiert. In Woche 2 nach Beginn der Hormonbehandlung wurde eine Scheininfarzierung bzw. Infarzierung durchgef{\"u}hrt, in Woche 10 erfolgte eine Echokardiographie und in Woche 11 fanden h{\"a}modynamische Untersuchungen sowie die Perfusion der Herzen nach Langendorff statt. Im Anschluss wurden molekularbiologische Bestimmungen des \&\#945;/\&\#946;-MHC-Quotienten, von IGF-I und des Kollagengehalts am Herzen vorgenommen. Der Hauptbefund dieser Studie war, dass die chronisch-anabole Gabe des Hormons Testosteron bei weiblichen Ratten ein geschlechtsspezifisches Remodeling mit f{\"u}hrender linksventrikul{\"a}rer Dilatation nach Myokardinfarkt induzierte. Diese zus{\"a}tzliche postinfarzielle Dilatation des linken Ventrikels unter der Behandlung mit Testosteron wurde in der Echokardiographie und der Rechtsverschiebung der linksventrikul{\"a}ren Druck-Volumen-Kurven bei der Langendorff-Perfusion sichtbar, die mit einer signifikant erh{\"o}hten Vorlast bis zum Erreichen der maximalen Druckamplitude des linken Ventrikels verbunden war. Unabh{\"a}ngig davon zeigte sich die zus{\"a}tzliche testosteroninduzierte Dilatation nach Myokardinfarkt in der Planimetrie durch eine signifikante Zunahme der Innenquerschnittsfl{\"a}che des linken Ventrikels. Studien in der Vergangenheit haben bereits einen Zusammenhang zwischen einer postinfarziellen Dilatation des linken Ventrikels und einer Verschlechterung der Langzeitprognose nach Myokardinfarkt belegt, weshalb die zus{\"a}tzliche testosteroninduzierte Dilatation des linken Ventrikels nach Myokardinfarkt als Indiz f{\"u}r einen negativen Testosteroneffekt auf den Prozess des postinfarziellen Remodelings bei weiblichen Ratten gewertet werden k{\"o}nnte. Zudem wurden unter der Behandlung mit Testosteron versus {\"O}stradiol bei weiblichen Ratten eine signifikant st{\"a}rkere Zunahme des absoluten K{\"o}rper- und Herzgewichts nach Myokardinfarkt sowie eine Hypertrophie des linken Ventrikels nachgewiesen. Einen weiteren Hinweis auf einen nachteiligen Effekt von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling bei weiblichen Ratten gab die signifikant reduzierte Verk{\"u}rzungsfraktion nach Gabe von Testosteron versus {\"O}stradiol in der Echokardiographie, wodurch eine testosteroninduzierte Verschlechterung der kardialen Funktion nach Myokardinfarkt angezeigt wurde. Zudem konnte bereits an den scheininfarzierten Versuchsreihen auf Proteinebene eine tendenzielle Abnahme des \&\#945;/\&\#946;-MHC-Quotienten unter der Therapie mit Testosteron im Vergleich zu {\"O}stradiol nachgewiesen werden, wodurch ein weiterer Beleg f{\"u}r eine Einschr{\"a}nkung der kardialen Leistungsf{\"a}higkeit unter supraphysiologischem Testosteroneinfluss geliefert wurde. Mittels Northern-Blot wurde bei den weiblichen scheininfarzierten Versuchsreihen unter der Behandlung mit Testosteron ein Anstieg von IGF-1 registriert, w{\"a}hrend der Kollagengehalt des linken Ventrikels durch den Hormonstatus nicht beeinflusst wurde. Zusammenfassend scheint Testosteron am Herzen von weiblichen Ratten geschlechtsspezifische Wirkungen zu entfalten, die das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt m{\"o}glicherweise auch langfristig negativ beeinflussen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rizzo2023,
  author    = {Rizzo, Giuseppe},
  title     = {Determinants of macrophage and neutrophil heterogeneity in cardiac repair after myocardial infarction},
  doi       = {10.25972/OPUS-31068},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-310680},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Current therapeutic strategies efficiently improve survival in patients after myocardial infarction (MI). Nevertheless, long-term consequences such as heart failure development, are still one of the leading causes of death worldwide. Inflammation is critically involved in the cardiac healing process after MI and has a dual role, contributing to both tissue healing and tissue damage. In the last decade, a lot of attention was given to targeting inflammation as a potential therapeutic approach in MI, but the poor understanding of inflammatory cell heterogeneity and function is a limit to the development of immune modulatory strategies. The recent development of tools to profile immune cells with high resolution has provided a unique opportunity to better understand immune cell heterogeneity and dynamics in the ischemic heart. In this thesis, we employed single-cell RNA-sequencing combined with detection of epitopes by sequencing (CITE-seq) to refine our understanding of neutrophils and monocytes/macrophages heterogeneity and dynamic after experimental myocardial infarction. Neutrophils rapidly invade the infarcted heart shortly after ischemic damage and have previously been proposed to display time-dependent functional heterogeneity. At the single-cell level, we observed dynamic transcriptional heterogeneity in neutrophil populations during the acute post-MI phase and defined previously unknown cardiac neutrophil states. In particular, we identified a locally acquired SiglecFhi neutrophil state that displayed higher ROS production and phagocytic ability compared to newly recruited neutrophils, suggesting the acquisition of specific function in the infarcted heart. These findings highlight the importance of the tissue microenvironment in shaping neutrophil response. From the macrophage perspective, we characterized MI-associated monocyte-derived macrophage subsets, two with a pro-inflammatory gene signature (MHCIIhiIl1βhi) and three Trem2hi macrophage populations with a lipid associated macrophage (LAM) signature, also expressing pro-fibrotic and tissue repair genes. Combined analysis of blood monocytes and cardiac monocyte/macrophages indicated that the Trem2hi LAM signature is acquired in the infarcted heart. We furthermore characterized the role of TREM2, a surface protein expressed mainly in macrophages and involved in macrophage survival and function, in the post-MI macrophage response and cardiac repair. Using TREM2 deficient mice, we demonstrate that acquisition of the LAM signature in cardiac macrophages after MI is partially dependent on TREM2. While their cardiac function was not affected, TREM2 deficient mice showed reduced collagen deposition in the heart after MI. Thus, our data in Trem2-deficient mice highlight the role of TREM2 in promoting a macrophage pro-fibrotic phenotype, in line with the pro-fibrotic/tissue repair gene signature of the Trem2hi LAM-signature genes. Overall, our data provide a high-resolution characterization of neutrophils and macrophage heterogeneity and dynamics in the ischemic heart and can be used as a valuable resource to investigate how these cells modulate the healing processes after MI. Furthermore, our work identified TREM2 as a regulator of macrophage phenotype in the infarcted heart},
  subject      = {Makrophage},
  language  = {en}
}
@unpublished{HeidenreichGassenmaierAnkenbrandetal.2021,
  author    = {Heidenreich, Julius F. and Gassenmaier, Tobias and Ankenbrand, Markus J. and Bley, Thorsten A. and Wech, Tobias},
  title     = {Self-configuring nnU-net pipeline enables fully automatic infarct segmentation in late enhancement MRI after myocardial infarction},
  edition   = {accepted version},
  doi       = {10.1016/j.ejrad.2021.109817},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323418},
  year      = {2021},
  abstract  = {Purpose To fully automatically derive quantitative parameters from late gadolinium enhancement (LGE) cardiac MR (CMR) in patients with myocardial infarction and to investigate if phase sensitive or magnitude reconstructions or a combination of both results in best segmentation accuracy. Methods In this retrospective single center study, a convolutional neural network with a U-Net architecture with a self-configuring framework ("nnU-net") was trained for segmentation of left ventricular myocardium and infarct zone in LGE-CMR. A database of 170 examinations from 78 patients with history of myocardial infarction was assembled. Separate fitting of the model was performed, using phase sensitive inversion recovery, the magnitude reconstruction or both contrasts as input channels. Manual labelling served as ground truth. In a subset of 10 patients, the performance of the trained models was evaluated and quantitatively compared by determination of the S{\o}rensen-Dice similarity coefficient (DSC) and volumes of the infarct zone compared with the manual ground truth using Pearson's r correlation and Bland-Altman analysis. Results The model achieved high similarity coefficients for myocardium and scar tissue. No significant difference was observed between using PSIR, magnitude reconstruction or both contrasts as input (PSIR and MAG; mean DSC: 0.83 ± 0.03 for myocardium and 0.72 ± 0.08 for scars). A strong correlation for volumes of infarct zone was observed between manual and model-based approach (r = 0.96), with a significant underestimation of the volumes obtained from the neural network. Conclusion The self-configuring nnU-net achieves predictions with strong agreement compared to manual segmentation, proving the potential as a promising tool to provide fully automatic quantitative evaluation of LGE-CMR.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hauck2008,
  author    = {Hauck, Carolin},
  title     = {Verbesserung der Infarktheilung durch sofortige selektive Mineralkortikoidrezeptor-Blockade nach Myokardinfarkt},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46011},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im {\"u}berlebenden Myokard, dem sog. linksventrikul{\"a}ren (LV) Remodeling. Eine fortschreitende Ausd{\"u}nnung und Vergr{\"o}ßerung des Infarktareals (Infarktexpansion) findet in den ersten Tagen nach Myokardinfarkt statt. Eine Verbesserung der Narben-dicke vermindert die Wandspannung und verhindert die Infarktexpansion, genauso wie das Remodeling in nichtinfarzierten Bereichen. Schon mehrfach wurde beschrieben, dass sich eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems positiv auf das LV Remodeling auswirkt. In der EPHESUS-Studie (Eplerenone Post acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) f{\"u}hrte eine Mineralkortikoid-rezeptor (MR)-Blockade mit Eplerenon, die zwischen dem 3. und 14. Tag nach Infarkt zus{\"a}tzlich zur optimalen Standardtherapie begonnen wurde, bereits 30 Tage nach Therapiebeginn zu einer Mortalit{\"a}tssenkung von 30\%. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine MR-Blockade in der Akutphase nach Infarkt die Heilung des infarzierten Myokards beg{\"u}nstigt. Ziel dieser Untersuchungen war es herauszufinden, ob eine sofortige MR-Blockade nach experimentellem Myokardinfarkt g{\"u}nstige Auswirkungen auf H{\"a}modynamik, Infarkt-expansion und Neovaskularisation zeigt, mit Betonung auf zugrunde liegenden zellul{\"a}ren und molekularen Ereignissen. Dazu wurden m{\"a}nnliche Wistar-Ratten sofort nach experimenteller Infarzierung durch Koronarligatur oder Scheinoperation (Sham) mit dem selektiven MR-Antagonisten Eplerenon (100 mg/kg/d) oder Placebo f{\"u}r zwei bis sieben Tage behandelt. Nach Ablauf der Behandlungsdauer wurden h{\"a}modynamische Messungen durchgef{\"u}hrt und anschließend Blutproben sowie das Herz f{\"u}r weitere Untersuchungen entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgepr{\"a}gten LV Dysfunktion und Ver{\"a}nderungen der Ventrikelmorphologie. Nach sieben Tagen Eplerenontherapie konnte, im Vergleich zur Placebogruppe, eine erheblich reduzierte Ausd{\"u}nnung und Dilatation der infarzierten Wand, eine verbesserte LV Funktion und eine gesteigerte Gef{\"a}ßneubildung im verletzten Myokard beobachtet werden. Der MR-Antagonismus beschleunigte die Infiltration von Monozyten im infarzierten Myokard, verbunden mit einem erh{\"o}hten Spiegel von Monocyte Chemoattractant Protein-1 sowie einem niedrigeren Plasmacorticosteronspiegel zwei Tage nach Infarkt. Dar{\"u}ber hinaus f{\"u}hrte die MR-Blockade zu einer vor{\"u}bergehenden Zunahme von Zytokinen am zweiten und dritten Tag und einer Erh{\"o}hung der Proteinexpression von Faktor XIIIa im heilenden Myokard. Die immunhistochemische F{\"a}rbung zeigte mehr Faktor XIIIa-positive Makrophagen nach MR-Hemmung, die bei der Infarktheilung eine wichtige Rolle spielen. Eine Verhinderung der Makrophagen-infiltration in die Infarktzone durch Behandlung mit Liposom-verkapseltem Clodronat hob die Faktor XIIIa-Expression und die n{\"u}tzlichen Wirkungen von Eplerenon auf die Infarktexpansion und fr{\"u}he LV Dilatation nahezu auf. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich eine MR-Blockade mit Eplerenon unmittelbar nach Myokardinfarkt sehr positiv auf die fr{\"u}he Heilungsantwort im verletzten Myokard auswirkt. Dieser Benefit wird durch eine beschleunigte Makrophageninfiltration und eine vor{\"u}bergehend erh{\"o}hte Expression heilungsf{\"o}rdernder Zytokine und Faktor XIIIa im infarzierten Myokard erreicht. Dies f{\"u}hrt zu einer gesteigerten Neovaskularisation sowie zu einer Reduktion der fr{\"u}hen LV Dilatation und Dysfunktion.},
  subject      = {Aldosteron},
  language  = {de}
}
@article{GassenmaierGorskiAleksicetal.2013,
  author    = {Gassenmaier, Tobias and Gorski, Armin and Aleksic, Ivan and Deubner, Nikolas and Weidemann, Frank and Beer, Meinrad},
  title     = {Impact of cardiac magnet resonance imaging on management of ventricular septal rupture after acute myocardial infarction},
  series = {World Journal of Cardiology},
  journal   = {World Journal of Cardiology},
  doi       = {10.4330/wjc.v5.i5.151},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-96562},
  year      = {2013},
  abstract  = {A 74-year-old man was admitted to the cardiac catheterization laboratory with acute myocardial infarction. After successful angioplasty and stent implantation into the right coronary artery, he developed cardiogenic shock the following day. Echocardiography showed ventricular septal rupture. Cardiac magnet resonance imaging (MRI) was performed on the critically ill patient and provided detailed information on size and localization of the ruptured septum by the use of fast MRI sequences. Moreover, the MRI revealed that the ventricular septal rupture was within the myocardial infarction area, which was substantially larger than the rupture. As the patient's condition worsened, he was intubated and had intra-aortic balloon pump implanted, and extracorporeal membrane oxygenation was initiated. During the following days, the patient's situation improved, and surgical correction of the ventricular septal defect could successfully be performed. To the best of our knowledge, this case report is the first description of postinfarction ventricular septal rupture by the use of cardiac MRI in an intensive care patient with cardiogenic shock and subsequent successful surgical repair.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Gaal2022,
  author    = {Gaal, Chiara Claudia},
  title     = {Cardiac Antigens and T cell Specificity after Experimental Myocardial Infarction in Mice},
  doi       = {10.25972/OPUS-26004},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-260047},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Cardiovascular diseases (CVD), subsuming atherosclerosis of the coronary arteries and subsequent myocardial infarction, are the leading cause of death in the European Union (over 4 million deaths annually), with devastating individual and economic consequences. Recent studies revealed that T cells play a crucial role in post-MI inflammation, healing and remodelling processes. Nevertheless, the specificity profile of adaptive immune responses in the infarcted myocardium has not yet been differentiated. The experiments portrayed in this thesis sought to assess whether post-MI CD4+ T cell responses in mice are triggered by heart specific antigens, and eventually identify relevant epitopes. We were able to create a murine antigen atlas including a list of 206 epitopes for I-Ab and 193 epitopes for I-Ad presented on MHC-II in the context of MI. We sought to consecutively test this panel by in vitro T cell proliferation and antigen recall assays ex vivo. The elispot assay was used as a readout for antigen-specific stimulation by measurement of IL-2 and IFN-γ production, currently the most sensitive approach available to detect even small counts of antigen producing cells. Splenocytes as well as lymphocytes from mediastinal lymph nodes were purified from animals 7 days or 56 days after EMI conducted by ligation of the left anterior descending artery. We were able to provide evidence that post-MI T cell responses in Balb/c mice are triggered by heart-specific antigens and that MYHCA, especially MYHCA614-628, is relevant for that response. Moreover, a significant specific T cell response after MI in C57BL/6J mice was observed for α actin, cardiac muscle 1 [ACTC1], myosin-binding protein C3 [MYBPC3] and myosin heavy chain α [MYHCA] derived heart specific antigens. Generally, the epitopes of interest for Balb/c as well as C57BL/6J could be further investigated and may eventually be modulated in the future.},
  subject      = {Regulatorische T-Lymphozyt},
  language  = {en}
}