@article{DrehmannMilanosSchaeferetal.2023,
  author    = {Drehmann, Paul and Milanos, Sinem and Schaefer, Natascha and Kasaragod, Vikram Babu and Herterich, Sarah and Holzbach-Eberle, Ulrike and Harvey, Robert J. and Villmann, Carmen},
  title     = {Dual role of dysfunctional Asc-1 transporter in distinct human pathologies, human startle disease, and developmental delay},
  series = {eNeuro},
  volume    = {10},
  journal   = {eNeuro},
  number    = {11},
  doi       = {10.1523/ENEURO.0263-23.2023},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-349947},
  year      = {2023},
  abstract  = {Human startle disease is associated with mutations in distinct genes encoding glycine receptors, transporters or interacting proteins at glycinergic synapses in spinal cord and brainstem. However, a significant number of diagnosed patients does not carry a mutation in the common genes GLRA1, GLRB, and SLC6A5. Recently, studies on solute carrier 7 subfamily 10 (SLC7A10; Asc-1, alanine-serine-cysteine transporter) knock-out (KO) mice displaying a startle disease-like phenotype hypothesized that this transporter might represent a novel candidate for human startle disease. Here, we screened 51 patients from our patient cohort negative for the common genes and found three exonic (one missense, two synonymous), seven intronic, and single nucleotide changes in the 5′ and 3′ untranslated regions (UTRs) in Asc-1. The identified missense mutation Asc-1\(^{G307R}\) from a patient with startle disease and developmental delay was investigated in functional studies. At the molecular level, the mutation Asc-1\(^{G307R}\) did not interfere with cell-surface expression, but disrupted glycine uptake. Substitution of glycine at position 307 to other amino acids, e.g., to alanine or tryptophan did not affect trafficking or glycine transport. By contrast, G307K disrupted glycine transport similar to the G307R mutation found in the patient. Structurally, the disrupted function in variants carrying positively charged residues can be explained by local structural rearrangements because of the large positively charged side chain. Thus, our data suggest that SLC7A10 may represent a rare but novel gene associated with human startle disease and developmental delay.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Drehmann2018,
  author    = {Drehmann, Paul},
  title     = {SLC7A10 als neues Gen f{\"u}r humane Hyperekplexie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159736},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Neuste Studien haben ergeben, dass Asc-1 Knock-out M{\"a}use aufgrund einer verminderten intrazellul{\"a}ren Glycinkonzentration in synaptischen Boutons im Gehirn, einen Hyperekplexie-{\"a}hnlichen Ph{\"a}notyp entwickeln. Aufgrund nicht vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rter Ursachen f{\"u}r die Entstehung des Krankheitsbildes der Hyperekplexie beim Menschen, wurde eine Kohorte von 51 Patienten zusammengetragen, um vor dem Hintergrund der Forschungsergebnisse zu Asc-1 im Tiermodell, das kodierende Gen beim Menschen SLC7A10 als m{\"o}gliches Kandidatengen auf Sequenzalterationen zu untersuchen. Hierf{\"u}r wurde aus Vollblut der an Hyperekplexie erkrankten Patienten genomische DNA isoliert, um mittels PCR und anschließendem Screening der Sequenzen, Mutationen innerhalb funktionell wichtiger Bereiche des Gens zu eruieren. Neben weiteren Sequenzunterschieden, die meist in Introns gefunden wurden, wurde die codierende Mutation G307R innerhalb von Exon 7 identifiziert, die letztendlich der Grund f{\"u}r eine Versuchsreihe war, um zu hinterfragen, ob dieser Aminos{\"a}ureaustausch in der Proteinsequenz funktionelle Konsequenzen zur Folge hat. HEK293-Zellen wurden mit dem zuvor hergestellten Klon G307R transfiziert, um {\"u}ber Biotinylierung, immuncytochemische F{\"a}rbungen und funktionelle Untersuchungen die Aktivit{\"a}t des Transporters zu beurteilen. Hier zeigte sich ein Funktionsverlust von {\"u}ber 95 \%, bei uneingeschr{\"a}nkter Oberfl{\"a}chenexpression. ASC-1 best{\"a}tigt sich damit als neue Ursache in der Auspr{\"a}gung von Hyperekplexie. Ferner k{\"o}nnen Zusammenh{\"a}nge mit geistiger Retardierung und eingeschr{\"a}nkter neuronaler Plastizit{\"a}t bestehen.},
  subject      = {Knockout},
  language  = {de}
}