@phdthesis{Werner2023,
  author    = {Werner, Jana Sophia},
  title     = {Frequenzabh{\"a}ngigkeit der IP3-induzierten Calciumregulation in murinen ventrikul{\"a}ren Kardiomyozyten},
  doi       = {10.25972/OPUS-32315},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323158},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In Kardiomyozyten ist Calcium (Ca2+) ein wichtiges Signalmolek{\"u}l und eine pr{\"a}zise Regulation der Ca2+ Konzentration in den Zellkompartimenten erforderlich. Ca2+ wird Angiotensin II-induziert und vom Botenstoff IP3 vermittelt aus IP3 Rezeptoren des Sarkoplasmatischen Retikulum (SR) freigesetzt, was zur mitochondrialen Ca2+ Aufnahme f{\"u}hrt. Diese Kommunikationswege zwischen SR und Mitochondrium sind u.a. bei der Herzinsuffizienz durch pathologische Umbauprozesse gest{\"o}rt. Zudem zirkulieren bei Herzinsuffizienz vermehrt Hormone wie AngII, welches u.a. die intrazellul{\"a}re IP3 Konzentration steigert und als Hypertrophie Signal wirkt. Dieser Arbeit geht die Vermutung voraus, dass eine gest{\"o}rte mitochondriale Ca2+ Aufnahme durch Ver{\"a}nderung des nukle{\"a}ren Ca2+ Transienten die hypertrophe Genexpression beeinflussen kann. Es wurde an ventrikul{\"a}ren Kardiomyozyten von adulten M{\"a}usen mit kardiospezifischem MCU Knock out oder MCU Wildtyp untersucht, wie sich Ca2+ Transienten in Zytosol und Nukleus bei AngII-Stimulation und St{\"o}rung der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme durch Blockade des mRyR1 oder des MCU ver{\"a}ndern. Zum Vergleich wurde der Effekt des β adrenerg vermittelten, IP3 unabh{\"a}ngigen Ca2+ Anstiegs beobachtet. Zur Untersuchung der Frequenzabh{\"a}ngigkeit der Effekte wurde die elektrische Stimulation wurde variiert. Die Arbeit zeigt, dass sich die Blockade der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme unterschiedlich auf den nukle{\"a}ren Ca2+ Transienten auswirkt: Bei AngII-Stimulation kam es in Folge der Blockade des mRyR1, nicht aber des MCU, zur Steigerung des nukle{\"a}ren Ca2+ Transienten. Dieser Effekt war bei 1 Hz Stimulationsfrequenz, nicht aber nach einer Steigerung auf 4 Hz zu beobachten. Bei β adrenerger Stimulation hingegen ver{\"a}nderte die Blockade des MCU oder des mRyR1 die Ca2+ Transienten im Kern nicht signifikant. Die Arbeit verdeutlicht die Bedeutung der IP3 vermittelten Ca2+ Freisetzung f{\"u}r die Kontrolle der Ca2+ Konzentrationen in unterschiedlichen zellul{\"a}ren Kompartimenten.},
  subject      = {Calciumtransport},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kuhn2021,
  author    = {Kuhn, Johannes Helmut Max},
  title     = {IP\(_3\)-vermittelte Aktivierung des mitochondrialen Metabolismus},
  doi       = {10.25972/OPUS-23625},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-236259},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Mit jedem Herzschlag werden enorme Mengen an Kalzium (Ca2+) in der Herzmuskelzelle freigesetzt. Dies geschieht vornehmlich {\"u}ber Ryanodinrezeptororen (RyR) und dient der Induktion der Muskelkontraktion. Daneben vermittelt aber auch der Inositoltrisphosphat (IP3)-Rezeptor, nach Aktivierung durch den Botenstoff IP3, unabh{\"a}ngig von der Elektromechanischen Kopplung eine Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR). Die hier vorliegende Arbeit hatte das Ziel an isolierten Herzmuskelzellen die Interaktion von SR und Mitochondrien zu untersuchen, unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung einer IP3-vermittelten Aktivierung des mitochondrialen Metabolismus. Wir verglichen den Effekt einer IP3- bzw. RyR-vermittelten zytosolischen Ca2+-Erh{\"o}hung auf die mitochondriale Ca2+-Aufnahme und Adenosintriphosphat (ATP)-Produktion. Sowohl unter den IP3-Rezeptor-Agonisten Endothelin-1 (ET-1) bzw. Angiotensin II (Ang II), als auch unter Verwendung des ß-Rezeptor-Agonisten Isoprenalin war eine mitochondriale Ca2+-Aufnahme nachweisbar, allerdings kam es nur IP3-abh{\"a}ngig zu einer ATP-Produktion. Unter Zugabe des IP3-Rezeptor-Blockers 2-Aminoethoxydiphenylborat (2-APB) konnte die zuvor nachgewiesene mitochondriale Ca2+-Aufnahme deutlich reduziert werden, gleiches zeigte sich bei Zellen isoliert aus transgenen IP3-sponge-M{\"a}usen, entsprechend einem funktionellen IP3-Knockout. Hinsichtlich des Mechanismus der mitochondrialen Ca2+-Aufnahme kamen prinzipell zwei Strukturen in Frage: der mitochondriale Ryanodinrezeptor (mRyR1) und der mitochondriale Ca2+-Kanal (MCU). Wir unternahmen in der Folge weitere Versuche mit den anerkannten Rezeptorblockern Ru360 bzw. Dantrolen, um wechselseitig den MCU oder den mRyR1 zu blockieren. Das Ergebnis dieser Versuchsreihe legt den Schluss nahe, dass die Ca2+-Aufnahme in die Mitochondrien nach betaadrenerger Stimulation mit Isoprenalin prim{\"a}r {\"u}ber den MCU vermittelt wird, demgegen{\"u}ber erfolgt die IP3-vermittelte Ca2+-Aufnahme {\"u}ber den mRyR1. Unter Verwendung von immunhistochemischer F{\"a}rbungen identifizierten wir den IP3-Rezeptor vom Typ III, der ein {\"u}berwiegend mitochondriales Verteilungsmuster aufzeigte. Wir schließen daraus, dass die von uns beobachteten Effekte der mitochondrialen Ca2+-Aufnahme und ATP-Produktion IP3-abh{\"a}ngig induziert werden bzw. zu einem Großteil auf eine Aktivit{\"a}t des IP3-Rezeptors, vermutlich der Unterform vom Typ III, zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sind. Zusammenfassend konnte in der hier vorgelegten Arbeit gezeigt werden, dass die Aktivit{\"a}t des IP3-Rezeptors wesentlich am zellul{\"a}ren Energiehaushalt der Kardiomyozyten beteiligt ist. Der IP3-Signalweg vermittelt die Ca2+-Aufnahme in die Mitochondrien und f{\"u}hrt so zu einer Energiebereitstellung in Form von ATP.},
  subject      = {Inositoltrisphosphat},
  language  = {de}
}