@article{ZhangLeeWehneretal.2015, author = {Zhang, Yi and Lee, Chil-Woo and Wehner, Nora and Imdahl, Fabian and Svetlana, Veselova and Weiste, Christoph and Dr{\"o}ge-Laser, Wolfgang and Deeken, Rosalia}, title = {Regulation of Oncogene Expression in T-DNA-Transformed Host Plant Cells}, series = {PLoS Pathogens}, volume = {11}, journal = {PLoS Pathogens}, number = {1}, doi = {10.1371/journal.ppat.1004620}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125256}, pages = {e1004620}, year = {2015}, abstract = {Virulent Agrobacterium tumefaciens strains integrate their T-DNA into the plant genome where the encoded agrobacterial oncogenes are expressed and cause crown gall disease. Essential for crown gall development are IaaH (indole-3-acetamide hydrolase), IaaM (tryptophan monooxygenase) and Ipt (isopentenyl transferase), which encode enzymes for the biosynthesis of auxin (IaaH, IaaM) and cytokinin (Ipt). Although these oncogenes are well studied as the tumor-inducing principle, nothing is known about the regulation of oncogene expression in plant cells. Our studies show that the intergenic regions (IGRs) between the coding sequences (CDS) of the three oncogenes function as promoters in plant cells. These promoters possess a eukaryotic sequence organization and cis-regulatory elements for the binding of plant transcription factors. WRKY18, WRKY40, WRKY60 and ARF5 were identified as activators of the Ipt promoter whereas IaaH and IaaM is constitutively expressed and no transcription factor further activates their promoters. Consistent with these results, the wrky triple mutant plants in particular, develops smaller crown galls than wild-type and exhibits a reduced Ipt transcription, despite the presence of an intact ARF5 gene. WRKY40 and WRKY60 gene expression is induced by A. tumefaciens within a few hours whereas the ARF5 gene is transcribed later during crown gall development. The WRKY proteins interact with ARF5 in the plant nucleus, but only WRKY40 together with ARF5 synergistically boosts the activation of the Ipt promoter in an auxin-dependent manner. From our data, we propose that A. tumefaciens initially induces WRKY40 gene expression as a pathogen defense response of the host cell. The WRKY protein is recruited to induce Ipt expression, which initiates cytokinin-dependent host cell division. With increasing auxin levels triggered by ubiquitous expression of IaaH and IaaM, ARF5 is activated and interacts with WRKY40 to potentiate Ipt expression and balance cytokinin and auxin levels for further cell proliferation.}, language = {en} } @article{UeceylerKewenigKittelSchneideretal.2015, author = {{\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan and Kewenig, Susanne and Kittel-Schneider, Sarah and Fallgatter, Andreas J. and Sommer, Claudia}, title = {Increased cortical activation upon painful stimulation in fibromyalgia syndrome}, series = {BMC Neurology}, volume = {15}, journal = {BMC Neurology}, number = {210}, doi = {10.1186/s12883-015-0472-4}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125230}, year = {2015}, abstract = {Background Fibromyalgia syndrome (FMS) is a chronic condition characterized by widespread pain and associated symptoms. We investigated cerebral activation in FMS patients by functional near-infrared spectroscopy (fNIRS). Methods Two stimulation paradigms were applied: a) painful pressure stimulation at the dorsal forearm; b) verbal fluency test (VFT). We prospectively recruited 25 FMS patients, ten patients with unipolar major depression (MD) without pain, and 35 healthy controls. All patients underwent neurological examination and all subjects were investigated with questionnaires (pain, depression, FMS, empathy). Results FMS patients had lower pressure pain thresholds than patients with MD and controls (p < 0.001) and reported higher pain intensity (p < 0.001). Upon unilateral pressure pain stimulation fNIRS recordings revealed increased bilateral cortical activation in FMS patients compared to controls (p < 0.05). FMS patients also displayed a stronger contralateral activity over the dorsolateral prefrontal cortex in direct comparison to patients with MD (p < 0.05). While all three groups performed equally well in the VFT, a frontal deficit in cortical activation was only found in patients with depression (p < 0.05). Performance and cortical activation correlated negatively in FMS patients (p < 0.05) and positively in patients with MD (p < 0.05). Conclusion Our data give further evidence for altered central nervous processing in patients with FMS and the distinction between FMS and MD.}, language = {en} } @article{OezkurWagnerWeismannetal.2015, author = {Oezkur, Mehmet and Wagner, Martin and Weismann, Dirk and Krannich, Jens Holger and Schimmer, Christoph and Riegler, Christoph and R{\"u}cker, Victoria and Leyh, Rainer and Heuschmann, Peter U.}, title = {Chronic hyperglycemia is associated with acute kidney injury in patients undergoing CABG surgery - a cohort study}, series = {BMC Cardiovascular Disorders}, volume = {15}, journal = {BMC Cardiovascular Disorders}, number = {41}, doi = {10.1186/s12872-015-0028-y}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125224}, year = {2015}, abstract = {Background Chronic hyperglycemia (CHG) with HbA1c as an indicator affects postoperative mortality and morbidity after coronary artery bypass grafting surgery (CABG). Acute kidney injury (AKI) is one of the frequent postoperative complications after CABG impacting short-and long-term outcomes. We investigated the association between CHG and postoperative incidence of AKI in CABG patients with and without history of diabetes mellitus (DM). Methods This cohort study consecutively enrolled patients undergoing CABG in 2009 at the department for cardiovascular surgery. CHG was defined as HbA1c ≥ 6.0 \%. Patients with advanced chronic kidney disease (CKD) were excluded. The incidence of postoperative AKI and its association with CHG was analyzed by univariate and multivariate logistic regression modeling. Results Three-hundred-seven patients were analyzed. The incidence of AKI was 48.2 \%. Patients with CHG (n = 165) were more likely to be female and had greater waist circumference as well as other comorbid conditions, such as smoking, history of DM, CKD, hypertension, pulmonary hypertension, and chronic obstructive pulmonary disease (all p ≤ 0.05). Preoperative eGFR, atrial fibrillation (AF), history of DM and CHG were associated with an increased risk of postoperative AKI in univariate analyses. In multivariate modelling, history of DM as well as preoperative eGFR and AF lost significance, while age, CHG and prolonged OP duration (p < 0.05) were independently associated with postoperative AKI. Conclusions Our results suggest that CHG defined on a single measurement of HbA1c ≥ 6.0 \% was associated with the incidence of AKI after CABG. This finding might implicate that treatment decisions, including the selection of operative strategies, could be based on HbA1c measurement rather than on a recorded history of diabetes.}, language = {en} } @article{PaschLinkBecketal.2015, author = {Pasch, Elisabeth and Link, Jana and Beck, Carolin and Scheuerle, Stefanie and Alsheimer, Manfred}, title = {The LINC complex component Sun4 plays a crucial role in sperm head formation and fertility}, series = {Biology Open}, volume = {4}, journal = {Biology Open}, doi = {10.1242/bio.015768}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125212}, pages = {1792-1802}, year = {2015}, abstract = {LINC complexes are evolutionarily conserved nuclear envelope bridges, physically connecting the nucleus to the peripheral cytoskeleton. They are pivotal for dynamic cellular and developmental processes, like nuclear migration, anchoring and positioning, meiotic chromosome movements and maintenance of cell polarity and nuclear shape. Active nuclear reshaping is a hallmark of mammalian sperm development and, by transducing cytoskeletal forces to the nuclear envelope, LINC complexes could be vital for sperm head formation as well. We here analyzed in detail the behavior and function of Sun4, a bona fide testis-specific LINC component. We demonstrate that Sun4 is solely expressed in spermatids and there localizes to the posterior nuclear envelope, likely interacting with Sun3/Nesprin1 LINC components. Our study revealed that Sun4 deficiency severely impacts the nucleocytoplasmic junction, leads to mislocalization of other LINC components and interferes with the formation of the microtubule manchette, which finally culminates in a globozoospermia-like phenotype. Together, our study provides direct evidence for a critical role of LINC complexes in mammalian sperm head formation and male fertility.}, language = {en} } @article{WieserMoscovitch2015, author = {Wieser, Matthias J. and Moscovitch, David A.}, title = {The effect of affective context on visuocortical processing of neutral faces in social anxiety - An ERP study}, series = {Frontiers in Psychology}, volume = {6}, journal = {Frontiers in Psychology}, doi = {10.3389/fpsyg.2015.01824}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125148}, pages = {1824}, year = {2015}, abstract = {It has been demonstrated that verbal context information alters the neural processing of ambiguous faces such as faces with no apparent facial expression. In social anxiety, neutral faces may be implicitly threatening for socially anxious individuals due to their ambiguous nature, but even more so if these neutral faces are put in self-referential negative contexts. Therefore, we measured event-related brain potentials (ERPs) in response to neutral faces which were preceded by affective verbal information (negative, neutral, positive). Participants with low social anxiety (LSA; n = 23) and high social anxiety (HSA; n = 21) were asked to watch and rate valence and arousal of the respective faces while continuous EEG was recorded. ERP analysis revealed that HSA showed elevated P100 amplitudes in response to faces, but reduced structural encoding of faces as indexed by reduced N170 amplitudes. In general, affective context led to an enhanced early posterior negativity (EPN) for negative compared to neutral facial expressions. Moreover, HSA compared to LSA showed enhanced late positive potentials (LPP) to negatively contextualized faces, whereas in LSA this effect was found for faces in positive contexts. Also, HSA rated faces in negative contexts as more negative compared to LSA. These results point at enhanced vigilance for neutral faces regardless of context in HSA, while structural encoding seems to be diminished (avoidance). Interestingly, later components of sustained processing (LPP) indicate that LSA show enhanced visuocortical processing for faces in positive contexts (happy bias), whereas this seems to be the case for negatively contextualized faces in HSA (threat bias). Finally, our results add further new evidence that top-down information in interaction with individual anxiety levels can influence early-stage aspects of visual perception.}, language = {en} } @article{ChengMacIntyreRamadanAbdelmohsenetal.2015, author = {Cheng, Cheng and MacIntyre, Lynsey and Ramadan Abdelmohsen, Usama and Horn, Hannes and Polymenakou, Paraskevi N. and Edrada-Ebel, RuAngelie and Hentschel, Ute}, title = {Biodiversity, Anti-Trypanosomal Activity Screening, and Metabolomic Profiling of Actinomycetes Isolated from Mediterranean Sponges}, series = {PLoS One}, volume = {10}, journal = {PLoS One}, number = {9}, doi = {10.1371/journal.pone.0138528}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125138}, pages = {e0138528}, year = {2015}, abstract = {Marine sponge-associated actinomycetes are considered as promising sources for the discovery of novel biologically active compounds. In the present study, a total of 64 actinomycetes were isolated from 12 different marine sponge species that had been collected offshore the islands of Milos and Crete, Greece, eastern Mediterranean. The isolates were affiliated to 23 genera representing 8 different suborders based on nearly full length 16S rRNA gene sequencing. Four putatively novel species belonging to genera Geodermatophilus, Microlunatus, Rhodococcus and Actinomycetospora were identified based on a 16S rRNA gene sequence similarity of < 98.5\% to currently described strains. Eight actinomycete isolates showed bioactivities against Trypanosma brucei brucei TC221 with half maximal inhibitory concentration (IC50) values <20 μg/mL. Thirty four isolates from the Milos collection and 12 isolates from the Crete collection were subjected to metabolomic analysis using high resolution LC-MS and NMR for dereplication purposes. Two isolates belonging to the genera Streptomyces (SBT348) and Micromonospora (SBT687) were prioritized based on their distinct chemistry profiles as well as their anti-trypanosomal activities. These findings demonstrated the feasibility and efficacy of utilizing metabolomics tools to prioritize chemically unique strains from microorganism collections and further highlight sponges as rich source for novel and bioactive actinomycetes.}, language = {en} } @article{HornHentschelRamadanAbdelmohsen2015, author = {Horn, Hannes and Hentschel, Ute and Ramadan Abdelmohsen, Usama}, title = {Mining Genomes of Three Marine Sponge-Associated Actinobacterial Isolates for Secondary Metabolism}, series = {Genome Announcements}, volume = {3}, journal = {Genome Announcements}, number = {5}, doi = {10.1128/genomeA.01106-15}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124887}, pages = {e01106-15}, year = {2015}, abstract = {Here, we report the draft genome sequences of three actinobacterial isolates, Micromonospora sp. RV43, Rubrobacter sp. RV113, and Nocardiopsis sp. RV163 that had previously been isolated from Mediterranean sponges. The draft genomes were analyzed for the presence of gene clusters indicative of secondary metabolism using antiSMASH 3.0 and NapDos pipelines. Our findings demonstrated the chemical richness of sponge-associated actinomycetes and the efficacy of genome mining in exploring the genomic potential of sponge-derived actinomycetes.}, language = {en} } @article{PalettaFichtnerStaricketal.2015, author = {Paletta, Daniel and Fichtner, Alina Suzann and Starick, Lisa and Porcelli, Steven A. and Savage, Paul B. and Herrmann, Thomas}, title = {Species Specific Differences of CD1d Oligomer Loading In Vitro}, series = {PLoS One}, volume = {10}, journal = {PLoS One}, number = {11}, doi = {10.1371/journal.pone.0143449}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124879}, pages = {e0143449}, year = {2015}, abstract = {CD1d molecules are MHC class I-like molecules that present glycolipids to iNKT cells. The highly conserved interaction between CD1d:α-Galactosylceramide (αGC) complexes and the iNKT TCR not only defines this population of αβ T cells but can also be used for its direct identification. Therefore, CD1d oligomers are a widely used tool for iNKT cell related investigations. To this end, the lipid chains of the antigen have to be inserted into the hydrophobic pockets of the CD1d binding cleft, often with help of surfactants. In this study, we investigated the influence of different surfactants (Triton X-100, Tween 20, Tyloxapol) on in vitro loading of CD1d molecules derived from four different species (human, mouse, rat and cotton rat) with αGC and derivatives carrying modifications of the acyl-chain (DB01-1, PBS44) and a 6-acetamido-6-deoxy-addition at the galactosyl head group (PBS57). We also compared rat CD1d dimers with tetramers and staining of an iNKT TCR transductant was used as readout for loading efficacy. The results underlined the importance of CD1d loading efficacy for proper analysis of iNKT TCR binding and demonstrated the necessity to adjust loading conditions for each oligomer/glycolipid combination. The efficient usage of surfactants as a tool for CD1d loading was revealed to be species-specific and depending on the origin of the CD1d producing cells. Additional variation of surfactant-dependent loading efficacy between tested glycolipids was influenced by the acyl-chain length and the modification of the galactosyl head group with PBS57 showing the least dependence on surfactants and the lowest degree of species-dependent differences.}, language = {en} } @article{HansenKahnZelleretal.2015, author = {Hansen, Niels and Kahn, Ann-Kathrin and Zeller, Daniel and Katsarava, Zaza and Sommer, Claudia and {\"U}{\c{c}}eyler, Nurcan}, title = {Amplitudes of pain-related evoked potentials are useful to detect small fiber involvement in painful mixed fiber neuropathies in addition to quantitative sensory testing - an electrophysiological study}, series = {Frontiers in Neurology}, volume = {6}, journal = {Frontiers in Neurology}, doi = {10.3389/fneur.2015.00244}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124824}, pages = {244}, year = {2015}, abstract = {To investigate the usefulness of pain-related evoked potentials (PREP) elicited by electrical stimulation for the identification of small fiber involvement in patients with mixed fiber neuropathy (MFN). Eleven MFN patients with clinical signs of large fiber impairment and neuropathic pain and ten healthy controls underwent clinical and electrophysiological evaluation. Small fiber function, electrical conductivity and morphology were examined by quantitative sensory testing (QST), PREP, and skin punch biopsy. MFN was diagnosed following clinical and electrophysiological examination (chronic inflammatory demyelinating neuropathy: n = 6; vasculitic neuropathy: n = 3; chronic axonal ­neuropathy: n = 2). The majority of patients with MFN characterized their pain by descriptors that mainly represent C-fiber-mediated pain. In QST, patients displayed elevated cold, warm, mechanical, and vibration detection thresholds and cold pain thresholds indicative of MFN. PREP amplitudes in patients correlated with cold (p < 0.05) and warm detection thresholds (p < 0.05). Burning pain and the presence of par-/dysesthesias correlated negatively with PREP amplitudes (p < 0.05). PREP amplitudes correlating with cold and warm detection thresholds, burning pain, and par-/dysesthesias support employing PREP amplitudes as an additional tool in conjunction with QST for detecting small fiber impairment in patients with MFN.}, language = {en} } @phdthesis{Witterauf2015, author = {Witterauf, Franziska}, title = {Ein neues Pro-Prodrug-Konzept zur Synthese antitumoraler Wirkstoffe sowie N,C- und C,C-verkn{\"u}pfter dimerer und trimerer Porphyrine}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124922}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Seit Anfang des 20. Jahrhunderts ist die Krankheit Krebs die zweith{\"a}ufigste Todesursache. Die immer besser werdende Diagnostik zur Fr{\"u}herkennung von Krebserkrankungen bringt zudem mit sich, dass eine steigende Anzahl an Krankheitsf{\"a}llen bekannt wird; gleichzeitig hat eine sichere Erkennung im Fr{\"u}hstadium einen hohen Stellenwert, da nur so fr{\"u}hzeitig therapeutische Maßnahmen ergriffen werden k{\"o}nnen. Obwohl zur kurativen oder zur palliativen Behandlung schon lange viele ausgereifte Therapiemethoden und -konzepte erfolgreich angewendet werden, sind bis heute viele Krebserkrankungen noch immer unheilbar und es gibt bislang in vielen F{\"a}llen noch keine potenten Arzneistoffe f{\"u}r eine wirkungsvolle Therapie. Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist daher ein Schwerpunkt aktueller Forschung. Auch unsere Arbeitsgruppe besch{\"a}ftigt sich mit dieser Thematik und hat in Zusammenarbeit mit dem Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg ein neuartiges Pro-Prodrug- Konzept f{\"u}r antitumorale Wirkstoffe entwickelt. Daher war es ein Ziel der vorliegenden Arbeit, aufbauend auf medizinischen und biochemischen Vorarbeiten, eine Leitstruktur f{\"u}r antitumorale Wirkstoffe zu erarbeiten, die auf dem hier vorgestellten Pro-Prodrug-Konzept basiert, und eine entsprechende Syntheseroute zur Gewinnung erster Fluoreszenz-markierter Pro-Prodrug-Modellverbindungen zu etablieren. Eine andere interessante Substanzklasse, die nicht nur aufgrund ihrer Wirkeigenschaften als Photosensibilisatoren in der photodynamischen Therapie bereits Gegenstand intensiver Forschung ist, sondern auch in weiteren Bereichen der angewandten Chemie, wie beispielsweise in der metallorganischen Katalyse oder in den Materialwissenschaften Anwendung findet, sind die Porphyrine. Neben den achiralen Vertretern finden die chiralen Porphyrinoide Anwendung in der chiralen Erkennung oder in der asymmetrischen Synthese. Auf dem Gebiet der Porphyrine war das Ziel der vorliegenden Arbeit die gezielte Synthese N,C- und C,C-verkn{\"u}pfter dimerer und trimerer Porphyrine, einhergehend mit intensiven Untersuchungen der Reaktivit{\"a}t der verwendeten Bausteine, des Reaktionsmechanismus und der hohen Regioselektivit{\"a}t. Da einige der synthetisierten Substanzen Axial- oder Helikalchiralit{\"a}t aufweisen, wurden diese durch HPLC-CD eingehend auf ihre chiroptischen Eigenschaften untersucht.}, subject = {Porphyrine}, language = {de} } @phdthesis{Grimmig2015, author = {Grimmig, Tanja Maria}, title = {Immunity, Inflammation and Cancer: The role of Foxp3, TLR7 and TLR8 in gastrointestinal cancer}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125248}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Regulatory T cells (Treg) expressing the transcription factor forkhead box protein P3 (Foxp3) have been demonstrated to mediate evasion from anti-tumor immune responses during tumor progression. Moreover, Foxp3 expression by tumor cells themselves may allow them to counteract effector T cell responses, resulting in a survival benefit of the tumor. For gastrointestinal cancers, in particular pancreatic and colorectal cancer (CRC), the clinical relevance of Foxp3 is not clear to date. Therefore the aim of this study was to analyze its impact in CRC and pancreatic cancer. To determine the relevance of Foxp3 for tumor progression and patient survival, gene and protein analysis of human pancreatic and colon cancer cell lines as well as tumor tissues from patients with CRC was performed. The results derived from the patients with CRC were correlated with clinicopathological parameters and patients' overall survival. Cancer cell mediated Foxp3 expression in vitro was demonstrated in human pancreatic cancer cell lines PANC1, PaCa DD 135, PaCa DD 159 and PaCa DD 185 as well as in human colon cancer cell lines SW480 and SW620. Additionally, Foxp3 expressing cancer cells were found in ex vivo tumor tissue samples of patients with CRC. The percentage of Foxp3+ cancer cells increased from stages UICC I/II to UICC III/IV compared to normal tissue. Moreover, high tumor cell mediated Foxp3 expression was associated with poor prognosis compared to patients with low Foxp3 expression. In contrast, low and high Foxp3 level in tumor infiltrating Treg cells demonstrated no significant differences in patients' overall survival. Correlation analysis demonstrated a significant association of Foxp3 cancer cell expression with the expression of immunosuppressive cytokines IL-10 and TGF-β. These findings suggest that Immunosuppressive cytokines such as IL-10 and TGF-β released by rather Foxp3+ cancer cells than Foxp3+ Treg cells may inhibit the activation of naive T cells, hence limiting antitumor immune responses and favoring tumorigenesis and progression. Chronic inflammation has been shown to be an important epigenetic and environmental factor in numerous tumor entities. Recent data suggest that tumorigenesis and tumor progression may be associated with inflammation-triggered activation of Toll-like receptors (TLR). In this study, the specific impact of both TLR7 and TLR8 expression and signaling on tumor cell proliferation and chemoresistance is analyzed in inflammation linked CRC and pancreatic cancer. By gene and protein expression analysis of human pancreatic and colon cancer cell lines TLR7 and TLR8 expression was determined in vitro. Additionally, expression of TLR7/TLR8 in UICC stage I-IV pancreatic cancer, chronic pancreatitis and normal pancreatic tissue was examined. For in vitro/in vivo studies TLR7/TLR8 overexpressing PANC1 cell lines were generated and analyzed for effects of TLR expression and stimulation on tumor cell proliferation and chemoresistance. Cancer cell mediated TLR7 and TLR8 expression in vitro was demonstrated in human colon cancer cell lines SW480, SW620 and HT-29 as well as in primary pancreatic cancer cell lines PaCa DD 135, PaCa DD 159 and PaCa DD 185. Additionally, TLR7 and TLR8 expressing tumor cells were found in ex vivo tissue samples of patients with pancreatic cancer and chronic pancreatitis. Significantly elevated expression levels of TLR7 and TLR8 were found in advanced tumor stages (UICC III) compared to early tumor stages (UICC II) and chronic pancreatitis. No or occasionally low expression was detected in normal pancreatic tissue. In contrast to the tissues from patients with pancreatic cancer or chronic pancreatitis, established pancreatic tumor cell lines express only very low levels of TLR7 and TLR8. Therefore, for in vitro and xenograft studies TLR7 or TLR8 overexpressing PANC1 cells were generated. Proliferation promoting effects of TLR7 and TLR8 expression and stimulation with R848 were detected in vitro. Additionally, increased tumor growth of TLR expressing PANC1 cells was demonstrated in subcutaneously injected Balb/c nude mice. Interestingly, activation of TLR7 or TLR8 induced not only an increase in tumor cell proliferation but also a strong chemoresistance of PANC1 cells against 5-fluorouracil (5-FU). Moreover, treatment with R848 resulted in elevated expression levels of NF-κB, COX-2 and inflammatory cytokines IL-1β, IL-8 and TNF-α, suggesting TLR7/8 signaling to contribute to an inflammatory, anti-apoptotic and proliferation promoting tumor microenvironment. These findings emphasize the particular role of TLR7 and TLR8 in inflammation related cancers and their relevance as potential targets for cancer therapy.  }, subject = {Bauchspeicheldr{\"u}senkrebs}, language = {en} } @phdthesis{Kajtazovic2015, author = {Kajtazovic, Jasmina}, title = {Ermittlung des Variabilit{\"a}tsbereiches der mittleren Grundfrequenz in Vokalisationen von S{\"a}uglingen mit syndromaler und nicht-syndromaler Spaltbildung in den ersten 90 Lebenstagen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125061}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die Grundfrequenz (F0) galt in der bisherigen klinisch orientierten Untersuchung von S{\"a}uglingsvokalisationen (Schreiforschung) als besonders sensible Gr{\"o}ße zum Nachweis neurophysiologischer Dysfunktionen bei der Phonation. Sie wurde in Verbindung mit diversen endokrinen und metabolischen St{\"o}rungen, verschiedenen Syndromen wie auch bei Sauerstoffmangelzust{\"a}nden und ZNS-Sch{\"a}den des Neugeborenen als ver{\"a}ndert beschrieben. In der vorliegenden Dissertationsschrift wurden vorsprachliche Laute der ersten 90 Lebenstage von 46 S{\"a}uglingen mit orofazialen Spalten analysiert. Das Ziel der Arbeit bestand darin, zu pr{\"u}fen ob sich diese S{\"a}uglinge von gesunden Gleichaltrigen in ihren Lauteigenschaften unterscheiden. Zur Ber{\"u}cksichtigung relevanter Einflussfaktoren auf die mittlere Grundfrequenz und deren Variabilit{\"a}tsbereich wurden die Probanden in folgende Untergruppen eingeteilt: (1) S{\"a}uglinge mit nicht-syndromaler Spaltbildung, (2) Fr{\"u}hgeborene, (3) Small-for-gestational-age-S{\"a}uglinge, (4) S{\"a}uglinge mit nicht-spontanem Geburtsmodus, (5) S{\"a}uglinge mit perinatalen Risikofaktoren sowie (6) S{\"a}uglinge mit syndromaler Spaltbildung. Die hier durchgef{\"u}hrte Analyse der mittleren Grundfrequenz der fr{\"u}hen vorsprachlichen Vokalisationen lieferte neben einer hohen, altersunabh{\"a}ngigen Stabilit{\"a}t keinen Unterschied zwischen gesunden Neugeborenen und S{\"a}uglingen mit orofazialen Spalten (Ausnahme: Fr{\"u}hgeborene und S{\"a}uglinge mit perinatalen Risikofaktoren) {\"u}ber den gesamten Untersuchungszeitraum. Auch die errechneten Werte der Einzellautl{\"a}nge der Spontanlaute stimmten mit Ergebnissen bei unauff{\"a}lligen S{\"a}uglingen in Studien anderer Autoren {\"u}berein. In der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig spezifische Grundfrequenz-Perzentilkurven f{\"u}r S{\"a}uglinge mit orofazialen Spalten erstellt. Diese sollen eine einheitliche Klassifizierung anhand der mittleren F0 erm{\"o}glichen sowie eventuelle Risikokinder f{\"u}r Entwicklungsst{\"o}rungen bereits in den ersten Lebenswochen identifizieren helfen. Dabei konnte eine entwicklungsspezifische Variabilit{\"a}tsverteilung der mittleren Grundfrequenz in drei charakteristischen Zeitintervallen ermittelt werden, die durch Adaptationsvorg{\"a}nge in den ersten zehn Tagen, durch vorr{\"u}bergehende Stabilisierung neurophysiologischer Mechanismen von der zweiten bis hin zur siebten Woche und das Einsetzen von Regressionsphasen ab der achten bis hin zur dreizehnten Woche gepr{\"a}gt sind.}, subject = {Lippen-Kiefer-Gaumenspalte}, language = {de} } @phdthesis{Fimmel2015, author = {Fimmel, Benjamin}, title = {Perylene Bisimide Foldamers: Synthesis and In-Depth Studies of the Ground- and Excited States Properties}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125173}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {In this thesis the syntheses and detailed investigations on two foldable PBI systems were presented. The reversible, solvent-dependet folding/unfolding-behavior was used to study the ground and excited states properties of folda-dimer and folda-trimer by means of different spectroscopic methods as well as theoretical studies. The switching between charge transfer or excimer formation pathways of photoexcited molecules influenced by the spatial arrangement of chromophores within defined dye systems illustrates the impact of conformational preferences on functional properties.}, subject = {Perylenbisdicarboximide }, language = {en} } @phdthesis{Streib2015, author = {Streib, Rebekka}, title = {Die Bedeutung einer Zweitmalignomentwicklung nach prim{\"a}rer Hirntumorerkrankung im Kindesalter}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124306}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wurden Patienten untersucht, die im Rahmen der Hirntumorstudien SKK 87, SKK 92, HIT 88, HIT 91, der Interimsstudie HIT 99 sowie HIT 2000 der HIT-Studienzentrale in W{\"u}rzburg aufgrund eines Hirntumors im Kindesalter behandelt wurden und an einem Zweitmalignom erkrankten. Es erfolgte die genauere Betrachtung insbesondere im Hinblick auf Patienteneigenschaften, zeitliche Verl{\"a}ufe, Risikofaktoren, kumulative Zweitmalignomh{\"a}ufigkeiten und die Prognose nach einer Zweiterkrankung. Bis zum 01.01.2008 waren 54 Patienten bekannt, die nach einem prim{\"a}ren Hirntumor im Kindesalter ein Zweitmalignom entwickelten, davon waren 29 m{\"a}nnlich und 25 weiblich, 11 hatten ein bekanntes Tumorpr{\"a}dispositionssyndrom. Als Zweitmalignomhistologie traten vor allem sekund{\"a}re Hirntumoren (17) und sekund{\"a}re h{\"a}matologische Neoplasien (13) auf. Dabei traten h{\"a}matologische Zweitneoplasien deutlich fr{\"u}her als sekund{\"a}re Hirntumoren auf (im Median 4.9 versus 8.9 Jahre). Das mittlere Erkrankungsalter bei Erst- und Zweitdiagnose war 6.4 bzw. 13.1 Jahre bei einem mittleren Follow-up aller Studienpatienten seit Erstdiagnose von 10.8 Jahren. Als Risikofaktoren einer Zweitmalignomentwicklung konnte ein junges Erkrankungsalter und das weibliche Geschlecht ermittelt werden. Die kumulative Inzidenz einer Zweitmalignomentwicklung nach Aalen-Johansen lag 5, 10 und 15 Jahre nach Prim{\"a}rerkrankung bei 0.6\%, 2\% und 5\%. Die 5-Jahres-{\"U}berlebensrate f{\"u}r alle 54 Zweitmalignompatienten nach Zweittumordiagnose betrug 35\%. Die Arbeit verdeutlicht, dass mit steigender Langzeitprognose nach kindlichen Hirntumorerkrankungen Sp{\"a}tfolgen der Therapie immer relevanter werden. Damit steigt die Bedeutung der engmaschigen Nachsorge zur fr{\"u}hzeitigen Erkennung und Quantifizierung dieser Sp{\"a}tfolgen.}, subject = {Zweittumor}, language = {de} } @phdthesis{Leiblein2015, author = {Leiblein, Maximilian}, title = {MPFL-Rekonstruktion mit autologer Gracilissehne bei Patellaluxation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124273}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die patellofemorale Instabilit{\"a}t bzw. die Patellaluxation hat eine Inzidenz von 7 - 49 pro 100.000 Einwohner und verursacht 2-3\% aller Knieverletzungen. {\"U}ber 10\% der muskuloskelettalen Symptome werden durch die patellofemorale Instabilit{\"a}t verursacht. Die {\"A}tiologie der Patellaluxation ist stets multifaktoriell, als Risikofaktoren gelten jedoch die Trochleadysplasie, ein erh{\"o}hter Patellatilt, die Patella alta, ein erh{\"o}hter TTTG- Abstand und die Beschaffenheit des Ligamentum patellofemorale mediale. Zur Therapie eignen sich je nach individueller Symptomatik und Risikofaktoren sowohl konservative als auch operative Maßnahmen. In den letzten Jahren wurden zahlreiche Operationsmethoden und -techniken mit unterschiedlichem Ansatz und Erfolg beschrieben. Bei der hier untersuchten Technik wird das Ligamentum patellofemorale mediale mit Hilfe einer autologen Sehnenplastik (Sehne des M. gracilis) und einer Weichteilfixation an der patellaren Insertion ohne Einbringung weiteren Fremdmaterials anatomisch rekonstruiert. Das Ziel dieser prospektiven Verlaufsbeobachtung war es, die postoperative Entwicklung von Funktion, Stabilit{\"a}t und Schmerzen, sowie die Beurteilung der Einschr{\"a}nkung des Gesamtgesundheitszustandes der Patienten nach MPFL-Rekonstruktion zu untersuchen. Dazu wurden 27 Patienten im Alter zwischen zw{\"o}lf und 45 Jahren, die zwischen Januar 2011 und November 2012 wegen habitueller bzw. habituell rezidivierender und in einem Fall traumatischer Patellaluxation operiert wurden, nach festgesetzten Kriterien in die Studie eingeschlossen und {\"u}ber den Zeitraum von zw{\"o}lf Monaten postoperativ nachuntersucht. Die Ergebnisse wurden anhand des „Kujala Anterior Knee Pain Score" und des „Validierten Fragebogen {\"u}ber Kniebeschwerden nach F. Flandry" erhoben. Außerdem wurde eine standardisierte k{\"o}rperliche Untersuchung durchgef{\"u}hrt. Von den 27 eingeschlossenen Patienten konnten 24 {\"u}ber die volle Dauer nachuntersucht werden, drei Patienten nur {\"u}ber sechs Monate postoperativ. Die Ergebnisse im Kujala- Score verbesserten sich von durchschnittlich 72 Punkten (IQR = 35) pr{\"a}operativ auf 95 Punkte (IQR = 9,25) nach zw{\"o}lf Monaten. Nach bereits sechs Monaten war die Verbesserung hochsignifikant. Die Ergebnisse des Flandry-Score zeigten eine Verbesserung von 65,7 Punkten (IQR = 29,5) pr{\"a}operativ auf 89,9 Punkte (IQR = 7,75) nach zw{\"o}lf Monaten. Auch hier war die Verbesserung bereits nach einem halben Jahr hochsignifikant. Postoperativ gaben die Patienten am h{\"a}ufigsten Schwierigkeiten bei der Hocke und beim Knien an. Weitere Einschr{\"a}nkungen der Alltagsaktivit{\"a}ten traten sechs Monate postoperativ nicht mehr auf. Auch die H{\"a}ufigkeit und Intensit{\"a}t der Schmerzen aufgrund des Kniegelenkes entwickelten sich nach Ablauf eines halben Jahres sehr gut. Probleme bei sportlichen Aktivit{\"a}ten wurden nach sechs Monaten nicht mehr angegeben, allerdings war bei 51,9\% der Patienten noch nach einem Jahr eine Atrophie der Quadrizepsmuskulatur festzustellen. Bereits nach drei Monaten wurde kein „Giving Way" mehr berichtet. Bei den 27 untersuchten Patienten trat insgesamt eine traumatische Reluxation auf. Weitere Komplikationen wurden nicht bekannt. Die subjektive Beurteilung des Gesamtgesundheitszustandes verbesserte sich bereits ein halbes Jahr nach der Operation hochsignifikant im Vergleich zum pr{\"a}operativen Status. Die MPFL-Rekonstruktion mit autologer Gracilissehne und Weichteilfixation zeigte bez{\"u}glich Reluxationen und Stabilit{\"a}t nach einem Jahr sehr gute Ergebnisse. Die Rehabilitation und Wiederaufnahme von sportlichen Aktivit{\"a}ten verlief z{\"u}gig. Die Resultate dieser Untersuchung sind vielversprechend, es wird jedoch noch Studien mit gr{\"o}ßeren Patientenzahlen und l{\"a}ngerem Nachuntersuchungszeitraum geben m{\"u}ssen.}, subject = {Patellaluxation}, language = {de} } @misc{OPUS4-12459, title = {einBlick - Ausgabe 45 - 22. Dezember 2015}, volume = {45/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124599}, year = {2015}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @misc{OPUS4-12458, title = {einBlick - Ausgabe 44 - 15. Dezember 2015}, volume = {44/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124581}, year = {2015}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @phdthesis{Weigold2015, author = {Weigold, Lena}, title = {Ermittlung des Zusammenhangs zwischen mechanischer Steifigkeit und W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st bei hochpor{\"o}sen Materialien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124806}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Ziel dieser Arbeit ist es, ein verbessertes Verst{\"a}ndnis f{\"u}r den Zusammenhang zwischen mechanischer Steifigkeit und W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st bei hochpor{\"o}sen Materialien zu erlangen. Im Fokus dieser Arbeit steht die Fragestellung, wie mechanische Steifigkeit und W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit bei hochpor{\"o}sen Materialien miteinander zusammenh{\"a}ngen und ob es m{\"o}glich ist, diese beiden Eigenschaften durch geometrische Modifikationen der Mikrostruktur unabh{\"a}ngig voneinander zu ver{\"a}ndern. Die durchgef{\"u}hrten Untersuchungen haben gezeigt, dass ein Großteil der mikrostrukturellen Modifikationen beide Materialeigenschaften beeinflussen und die mechanische Steifigkeit in der Regel eng mit dem W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st verkn{\"u}pft ist. Es konnte jedoch auch nachgewiesen werden, dass die mechanische Steifigkeit bei hochpor{\"o}sen Materialien nicht eindeutig mit dem W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st zusammenh{\"a}ngt und spezifische mikrostrukturelle Modifikationen einen st{\"a}rkeren Einfluss auf die mechanische Steifigkeit besitzen, als auf den W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st. Umgekehrt ist diese Aussage nicht ganz so eindeutig. Die theoretische Betrachtung des Zusammenhangs zeigt, dass in die Berechnung der mechanischen Steifigkeit teils andere geometrische Strukturgr{\"o}ßen einfließen, als in die Berechnung des W{\"a}rmetransports {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st, so dass die mechanische Steifigkeit unabh{\"a}ngig von der W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit ver{\"a}ndert werden kann. Es zeigt sich jedoch auch, dass die meisten strukturellen Ver{\"a}nderungen beide Eigenschaften beeinflussen und die mechanische Steifigkeit aufgrund der Biegedeformation der Netzwerkelemente systematisch st{\"a}rker auf strukturelle Ver{\"a}nderungen reagiert als die W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit der Struktur, so dass die mechanische Steifigkeit in der Regel quadratisch mit der W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit des Festk{\"o}rperger{\"u}stes skaliert. Mit den Methoden der effective-media-theory lassen sich Grenzen ermitteln, innerhalb derer sich mechanische Steifigkeit und W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit unabh{\"a}ngig voneinander variieren lassen. Im experimentellen Teil der Arbeit wurden Probenserien von Polyurethan-Sch{\"a}umen, Polyurea Aerogelen und organisch / anorganischen Hybrid Aerogelen herangezogen, so dass por{\"o}se Materialien mit geordneten, voll vernetzten Mikrostrukturen, mit statistisch isotropen, teilvernetzen Mikrostrukturen, sowie Mikrostrukturen mit anisotropen Charakter in die Untersuchung einbezogen werden konnten. Als Struktureigenschaften, die die mechanische Steifigkeit ungew{\"o}hnlich stark beeinflussen, konnten die Regelm{\"a}ßigkeit der Struktur und der Kr{\"u}mmungsradius der Netzwerkelemente sicher identifiziert werden. Alle weiteren strukturellen Ver{\"a}nderungen f{\"u}hren zu dem ann{\"a}hernd quadratischen Zusammenhang. In einem dritten Abschnitt dieser Arbeit wird das vereinfachte Phononendiffusionsmodell herangezogen, um den Zusammenhang zwischen mechanischer Steifigkeit und W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st bei Aerogelen grundlagenphysikalisch zu modellieren. Zur Diskussion werden die experimentell ermittelten Eigenschaften der isotropen Polyurea Aerogele herangezogen und eine qualitative Modellierung ihrer Schwingungszustandsdichten durchgef{\"u}hrt. Es konnte gezeigt werden, dass die Kombination aus Probendichte und Schallgeschwindigkeit, mit der sich die mechanische Steifigkeit berechnen l{\"a}sst, unter bestimmten Randbedingungen auch die Energie und Transporteigenschaften der Phononen beschreibt, die den W{\"a}rmetransport {\"u}ber das Festk{\"o}rperger{\"u}st bei Aerogelen bestimmen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich zum Beispiel heranziehen, um die Eigenschaften hochpor{\"o}ser Materialien f{\"u}r eine gegebene Anwendung durch mikrostrukturelle Modifikationen optimal zu gestalten.}, subject = {Por{\"o}ser Stoff}, language = {de} } @misc{OPUS4-12457, title = {einBlick - Ausgabe 43 - 08. Dezember 2015}, volume = {43/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124571}, year = {2015}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @misc{OPUS4-12455, title = {einBlick - Ausgabe 42 - 01. Dezember 2015}, volume = {42/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124552}, year = {2015}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @misc{OPUS4-12454, title = {einBlick - Ausgabe 41 - 24. November 2015}, volume = {41/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124547}, year = {2015}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @misc{OPUS4-12453, title = {einBlick - Ausgabe 40 - 17. November 2015}, volume = {40/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124534}, year = {2015}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @misc{OPUS4-12452, title = {einBlick - Ausgabe 39 - 10. November 2015}, volume = {39/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124526}, year = {2015}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @misc{OPUS4-12451, title = {einBlick - Ausgabe 38 - 03. November 2015}, volume = {38/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124510}, year = {2015}, abstract = {einBlick - Ausgabe 37 - 27. Oktober 2015}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @misc{OPUS4-12449, title = {einBlick - Ausgabe 37 - 27. Oktober 2015}, volume = {37/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124491}, year = {2015}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @misc{OPUS4-12448, title = {einBlick - Ausgabe 36 - 20. Oktober 2015}, volume = {36/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124486}, year = {2015}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @misc{OPUS4-12447, title = {einBlick - Ausgabe 35 - 13. Oktober 2015}, volume = {35/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124475}, year = {2015}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @misc{OPUS4-12445, title = {einBlick - Ausgabe 34 - 06. Oktober 2015}, volume = {34/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124454}, year = {2015}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @misc{OPUS4-12444, title = {einBlick - Ausgabe 33 - 29. September 2015}, volume = {33/2015}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124448}, year = {2015}, abstract = {Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @phdthesis{Paletta2015, author = {Paletta, Daniel Sylvester}, title = {Die Variabilit{\"a}t des Ratten iNKT TCR}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-114521}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Typ 1 NKT Zellen oder iNKT Zellen (invariante Nat{\"u}rliche Killer T Zellen) stellen eine Subpopulation der abT Zellen dar, die sich durch mehrere charakteristische Eigenschaften aus- zeichnet. Ihr Hauptmerkmal ist die Expression eines semi-invarianten T Zellrezeptors (TCR), der die Bindung von CD1d:Glycolipid Komplexen erm{\"o}glicht, wohingegen ‚klassische' T Zellen an Komplexe aus MHC (Haupthistokompatibilit{\"a}tskomplex) Molek{\"u}len und Peptiden binden. Die w{\"a}hrend der Reifung im Thymus durch Transkriptionsfaktoren festgelegte Voraktivierung der iNKT Zellen erm{\"o}glicht das unmittelbare Freisetzen von Cytokinen bei Antigenkontakt, wodurch iNKT Zellen die adaptive Immunantwort stark beeinflussen k{\"o}nnen: Sie tragen sowohl zur Regulation von Autoimmunerkrankungen als auch der Bek{\"a}mpfung von Krebs und Infektionen bei. Der iNKT TCR setzt sich aus einer invarianten a-Kette (AV14/AJ18 in der Maus bzw. AV24/AJ18 im Menschen) und einer charakteristischen Auswahl an b-Ketten (vorwiegend BV8S2, BV7 und BV2 in der Maus und BV11 im Menschen) zusammen. Das Cerebrosid a-Galactosylceramid (aGC, KRN7000) stellt eines der potentesten Antigene f{\"u}r iNKT Zellen dar. Die Pr{\"a}sentation dieser Antigenklasse erfolgt durch CD1d Molek{\"u}le, die, abgesehen von tiefen hydrophoben Bindungstaschen, strukturell MHC I Molek{\"u}len {\"a}hneln, jedoch nicht polymorph sind und außerhalb des MHC Locus codiert sind. Die, zwischen Maus und Mensch hochkon- servierte, Interaktion von iNKT TCR und CD1d:aGC Komplex zeichnet sich bei potenten Antigenen durch die eingeschr{\"a}nkte Nutzung der Antigenspezifit{\"a}t bestimmenden Regionen aus: CDR1a, CDR3a und CDR2b. Die den CDR3b definierende V-D-J Umlagerung der b-Kette stellt im iNKT TCR den Bereich der h{\"o}chsten Variabilit{\"a}t dar, beeinflusst jedoch nur die Bindung schw{\"a}cherer Antigene. Nat{\"u}rlich auftretende Variabilit{\"a}t innerhalb der a-Kette kann durch Abweichungen von der kanonischen V-J Umlagerung am Beginn des CDR3a entstehen und beeinflusst ebenfalls die Bindung des iNKT TCR. Die iNKT Zellpopulation in F344 Ratten {\"a}hnelt in Frequenz und Korezepotorexpression derjenigen des Menschen. Ratten besitzen ein CD1D Gen, welches hoch homolog zu denen der Maus ist und zwei dem BV8S2 Gensegment der Maus homologe BV Segmente (BV8S2 und BV8S4), die in F344 Ratten beide funktionell sind. Eine Besonderheit der Ratte ist jedoch das Auftreten einer AV14 Multigenfamilie von bis zu zehn Gensegmenten. Diese unterscheiden sich neben dem HV4 vor allem in ihren CDR2 Sequenzen und werden anhand dieser Unterschiede in zwei Gruppen (Typ 1 und 2) eingeteilt. Zus{\"a}tzlich wurde in der iNKT Zellpopulation eine hohe Frequenz an nat{\"u}rlich auftretenden A93G Substitutionen in der TCR↵ Kette beschrieben und es wurde gezeigt, dass, im Gegensatz zur Kreuzreaktivit{\"a}t zwischen iNKT TCR und CD1d von Maus und Mensch, iNKT Zellen der Ratte nicht an Maus CD1d binden. Die Besonderheiten des Ratten iNKT TCR und deren Auswirkungen auf die TCR Expression und Ligandenbindung der Ratten iNKT Zellpopulation wurden in der vorliegenden Arbeit untersucht. Durch in dieser Arbeit durchgef{\"u}hrte in vitro Mutagenesestudien konnten Position 68 in der vierten Hypervariablen Schleife (HV4↵) und Position 93 zu Be- ginn des CDR3↵ als entscheidende Modulatoren der CD1d Bindung im iNKT TCR von Ratte und Maus identifiziert werden, wobei auch speziesspezifische Unterschiede aufgedeckt werden konnten. Die Spezieskreuzreaktivit{\"a}t des Ratten iNKT TCR selbst hing stark von einer A93G Substitution im TCRa ab. Bei Untersuchungen der b-Kette zeigte sich, dass sowohl BV Segmente als auch CDR3b Region die Ligandenbindung in differenziellem Zusammenspiel beeinflussen, was bei Paarung mit unterschiedlichen AV14 Segmenten verschieden ausgepr{\"a}gt sein konnte. Weiterhin wurden humane CD1d Dimere generiert und zum ersten Mal die Bindung von Ratten CD1d an humane iNKT TCR gezeigt. Weiterhin wurde in dieser Arbeit das TCR Repertoire von iNKT Zellen der F344 Ratte und deren CD1d Bindungseigenschaften charakterisiert. Hierzu wurde die bereits etablierte Methode der in vitro Expansion von iNKT Zellen aus der Rattenmilz weiterentwickelt, was die Langzeitkultur und -expansion der sortierten iNKT Zellpopulation erm{\"o}glichte. Bei Untersuchung der TCR Expression konnte gezeigt werden, dass die Auswahl der im Ratten iNKT TCR genutzten BV Gensegmente {\"a}hnlich limitiert ist wie in der Maus. Neben der dominanten Nutzung der BV8S4 und BV8S2 Gensegmente wurden haupts{\"a}chlich BV8S1, BV14 und BV7 gefunden. Bei Untersuchungen der CD1d Dimerbindung der iNKT Zellpopulation konnte der Einfluss der na- t{\"u}rlich auftretenden A93G Substitution in der iNKT TCRa Kette best{\"a}tigt werden. Außerdem zeigte sich hier ebenfalls der Einfluss des BV Gensegments auf die Ligandenbindung, wobei BV8S4 negative Zellen im Vergleich zu BV8S4 positiven Zellen eine st{\"a}rkere Ratten CD1d Dimerbindung zeigten.}, subject = {T-Lymphozyt}, language = {de} } @phdthesis{Ebert2015, author = {Ebert, S{\"o}nke}, title = {Small- und Large-fiber-Beteiligung bei Morbus Parkinson}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124647}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die hier vorliegende Forschungsarbeit {\"u}berpr{\"u}fte eine m{\"o}gliche Beteiligung des peripheren Nervensystems bei M. Parkinson und den atypischen Parkinson-Syndromen. 31 Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPD-Patienten) und neun Patienten mit einem atypischen Parkinson-Syndrom (APD-Patienten) sowie 35 altersentsprechende Kontrollprobanden wurden zwischen 2011 und 2012 f{\"u}r diese Studie rekrutiert. Neben der Eigenanamnese und der neurologischen Untersuchung erhielten die Patienten eine Suralisneurographie zur {\"U}berpr{\"u}fung der large fibers und eine Quantitative sensorische Testung (QST) zur Detektion einer m{\"o}glichen Small-fiber-Dysfunktion. Die Vitamin-Bestimmung diente der Untersuchung m{\"o}glicher Zusammenh{\"a}nge zwischen der Levodopa-Therapie, eventuell daraus resultierenden Vitamin-Mangelzust{\"a}nden und einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaser-Dichte (IENF-Dichte) beim M. Parkinson. F{\"u}r die histologische Auswertung der IENF-Dichte und der dermalen, myelinisierten Nervenfaserb{\"u}ndel (PGP 9.5- / MBP- Doppelf{\"a}rbung) sowie f{\"u}r die immunohistochemische Untersuchung der Nervenfasersubtypen (anti-alpha-CGRP- und anti-Substanz P-Antik{\"o}rper) wurden bei jedem Probanden vier Hautbiopsien von den Extremit{\"a}ten und dem K{\"o}rperstamm entnommen. Sieben IPD-Patienten und ein Proband mit einem atypischen Parkinson-Syndrom wiesen ein vermindertes sensorisches Nervenaktionspotenzial (SNAP) in der Suralisneurographie auf. Dagegen war eine pathologisch reduzierte Nervenleitgeschwindigkeit nur bei einem IPD-Patienten nachweisbar. Auff{\"a}llig war zudem eine negative Korrelation zwischen der Erkrankungsdauer und dem SNAP (Korrelationskoeffizient -0,367, p<0,03). In der Auswertung der Hautbiopsien konnte eine statistisch signifikante Reduktion der myelinisierten B{\"u}ndel am Unterschenkel der IPD-Patienten festgestellt werden. Bei zehn von 30 IPD-Patienten, jedoch bei keinem der Probanden mit einem atypischen Parkinson-Syndrom, konnte eine verminderte IENF-Dichte nachgewiesen werden. In der statistischen {\"U}berpr{\"u}fung wurde außerdem am Unterschenkel ein signifikanter Unterschied zwischen den IPD-Patienten und der Kontrollkohorte sowie eine negative Korrelation zwischen der Krankheitsdauer und der IENF-Dichte (Korrelationskoeffizient -0,320, p<0,05) festgestellt. Die QST konnte dagegen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Kohorten aufzeigen. Im Kontrast dazu fand sich eine l{\"a}ngenunabh{\"a}ngige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei den Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom. Bemerkenswert war zudem eine signifikante Verminderung der Substanz P-positiven intraepidermalen Nervenfasern am Oberschenkel und R{\"u}cken bei den APD-Patienten. Eine statistisch signifikante Abweichung der CGRP- und Substanz P-positiven B{\"u}ndel konnte dagegen nicht festgestellt werden. In der laborchemischen Untersuchung war ein Zusammenhang zwischen den bestimmten Vitamin-Spiegeln und der kumulativen Levodopa-Dosis sowie zwischen den Vitaminen und der IENF-Dichte lediglich bei dem Vitamin B6 nachweisbar. Zusammengefasst erscheint eine Beteiligung des peripheren Nervensystems beim idiopathischen Parkinson als wahrscheinlich, wohingegen bei den atypischen Parkinson-Syndromen vor allem von einer zentralen Genese ausgegangen werden kann. Basierend auf den Ergebnissen der Suralisneurographie und der Bestimmung der myelinisierten B{\"u}ndel erscheint eine krankheitsbedingte Large-fiber-Beeintr{\"a}chtigung beim M.Parkinson m{\"o}glich. Die nachgewiesene l{\"a}ngenabh{\"a}ngige Small-fiber-Reduktion bei IPD-Patienten wird vermutlich durch eine axonale Transportst{\"o}rung verursacht. Einen krankheitsbedingten Erkl{\"a}rungsansatz f{\"u}r die l{\"a}ngenunabh{\"a}ngige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei IPD-Patienten liefert der Nachweis von neurotoxischem α-Synuclein in den sensiblen Spinatganglien mit einem daraus resultierenden Untergang von sensorischen Nervenfasern. Aufgrund der geringen Anzahl an Parkinson-Patienten mit sensiblen Symptomen und dem fehlenden Nachweis eines statistisch signifikanten Unterschiedes in der QST liegt der Verdacht nahe, dass die ermittelte intraepidermale Nervenfaserreduktion der IPD-Patienten nicht stark genug ausgepr{\"a}gt ist, um eine signifikante Abweichung der QST-Ergebnisse zu verursachen. Weiterhin konnte kein Zusammenhang zwischen der kumulativen Levodopa-Menge, den Vitaminen B12, Methylmalons{\"a}ure sowie Homocystein und dem Auftreten einer Nervenfaserverminderung nachgewiesen werden, was gegen eine iatrogene Beteiligung des peripheren Nervensystems als Nebenwirkung der Levodopa-Therapie spricht. Das idiopathische Parkinson-Syndrom geht mit einer Reduktion der kleinen Nervenfasern einher, welche vermutlich auf die Grunderkrankung selbst zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Die Untersuchung der Haut erscheint somit vielversprechend f{\"u}r die Erforschung der Pathogenese und f{\"u}r die Differentialdiagnostik des M. Parkinson.}, subject = {Parkinson-Krankheit}, language = {de} } @phdthesis{Dusik2015, author = {Dusik, Verena}, title = {Immunhistochemische und funktionelle Charakterisierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase p38 in der inneren Uhr von Drosophila melanogaster}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124636}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Circadianes und Stress-System sind zwei physiologische Systeme, die dem Organismus helfen sich an Ver{\"a}nderungen ihrer Umwelt anzupassen. W{\"a}hrend letzteres spontane und schnelle Antworten auf akute, unvorhersehbare Umweltreize liefert, sagt das circadiane System t{\"a}glich wiederkehrende Ereignisse vorher and bereitet den Organismus so vorzeitig auf diese nahende Umweltver{\"a}nderung vor. Dennoch, trotz dieser unterschiedlichen Reaktionsmechanismen agieren beide Systeme nicht komplett autonom. Studien der vergangen Jahre belegen vielmehr eine Interaktion beider Systeme. So postulieren sie zum einem Unterschiede in der Stressantwort in Abh{\"a}ngigkeit von der Tageszeit zu der der Reiz auftritt und weisen zugleich auf eine Zunahme von gest{\"o}rten biologischen Tagesrhythmen, wie zum Beispiel Schlafst{\"o}rungen, in Folge von unkontrollierten oder exzessiven Stress hin. Ebenso liefern k{\"u}rzlich durchgef{\"u}hrte Studien an Vertebraten und Pilzen Hinweise, dass mit p38, eine Stress-aktivierte Kinase, an der Signalweiterleitung zur inneren Uhr beteiligt ist (Hayashi et al., 2003), sogar durch dieses endogene Zeitmesssystem reguliert wird (Vitalini et al., 2007; Lamb et al., 2011) und deuten damit erstmals eine m{\"o}gliche Verbindung zwischen Stress-induzierten und regul{\"a}ren rhythmischen Anpassungen des Organismus an Umweltver{\"a}nderungen an. Molekulare und zellul{\"a}re Mechanismen dieser Verkn{\"u}pfung sind bisher noch nicht bekannt. W{\"a}hrend die Rolle von p38 MAPK bei der Stress- und Immunantwort in Drosophila melanogaster gut charakterisiert ist, wurden Expression und Funktion von p38 in der inneren Uhr hingegen bislang nicht untersucht. Die hier vorliegende Arbeit hatte daher zum Ziel mittels immunhistochemischer, verhaltensphysiologischer und molekularer Methoden eine m{\"o}gliche Rolle der Stress-aktivierten Kinase im circadianen System der Fliege aufzudecken. Antik{\"o}rperf{\"a}rbungen sowie Studien mit Reporterlinien zeigen deutliche F{\"a}rbesignale in den s-LNv, l-LNv und DN1a und erbringen erstmals einen Nachweis f{\"u}r p38 Expression in den Uhrneuronen der Fliege. Ebenso scheint die Aktivit{\"a}t von p38 MAPK in den DN1a uhrgesteuert zu sein. So liegt p38 vermehrt in seiner aktiven Form in der Dunkelphase vor und zeigt, neben seiner circadian regulierten Aktivierung, zus{\"a}tzlich auch eine Inaktivierung durch Licht. 15-Minuten-Lichtpulse in der subjektiven Nacht f{\"u}hren zu einer signifikanten Reduktion von aktivierter, phosphorylierter p38 MAPK in den DN1a von Canton S Wildtypfliegen im Vergleich zu Fliegen ohne Lichtpuls-Behandlung. Aufzeichnungen der Lokomotoraktivit{\"a}t offenbaren zus{\"a}tzlich die Notwendigkeit von p38 MAPK f{\"u}r wildtypisches Timing der Abendaktivit{\"a}t sowie zum Erhalt von 24-Stunden-Verhaltensrhythmen unter konstanten Dauerdunkel-Bedindungen. So zeigen Fliegen mit reduzierten p38 Level in Uhrneuronen einen verz{\"o}gerten Beginn der Abendaktivit{\"a}t und stark verl{\"a}ngerte Freilaufperioden. In {\"U}bereinstimmung mit Effekten auf das Laufverhalten scheint dar{\"u}ber hinaus die Expression einer dominant-negativen Form von p38b in Drosophila's wichtigsten Uhrneuronen eine versp{\"a}tete nukle{\"a}re Translokation von Period zur Folge zu haben. Westernblots legen zus{\"a}tzlich einen Einfluss von p38 auf den Phosphorylierungsgrad von Period nahe und liefern damit einen m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung f{\"u}r den versp{\"a}teten Kerneintritt des Uhrproteins. Abschließende St{\"u}tzung der Westernblotergebnisse bringen in vitro Kinasenassays und deuten auf p38 als eine potentielle „Uhrkinase" hin, welche auch in vivo Period an Serin 661 sowie weiteren potentiellen Phosphorylierungsstellen phosphorylieren k{\"o}nnte. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit eindeutig auf eine bedeutende Rolle von p38, neben dessen Funkion im Stress-System, auch im circadianen System der Fliege hin und offenbaren damit die M{\"o}glichkeit, dass p38 als Schnittstelle zwischen beider Systeme fungiert.}, subject = {Taufliege}, language = {de} } @phdthesis{vonRottkay2015, author = {von Rottkay, Eberhard}, title = {Aktivit{\"a}t und Funktionalit{\"a}t nach H{\"u}fttotalendoprothese {\"u}ber einen direkten anterioren Zugang verglichen mit einem gesunden Bev{\"o}lkerungskollektiv}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123448}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die M{\"o}glichkeiten der operativen Rekonstruktion degenerativ ver{\"a}nderter H{\"u}ftgelenke sind komplex und vielf{\"a}ltig. Bei den derzeit zur Verf{\"u}gung stehenden operativen Behandlungsmassnahmen f{\"u}hren die Vor- und Nachteile immer wieder zur Diskussionen und Abw{\"a}gung der Operationsverfahren. Hierbei stehen sich die rasche postoperative Mobilisierung sowie eine verminderte Rekonvaleszenzzeit mit den diskutierten Nachteilen einer schlechteren {\"U}bersichtlichkeit und damit verbundenen Fehlimplantationen gegen{\"u}ber. Dies und die damit verbundene volkswirtschaftliche Bedeutung sind ein st{\"a}ndiger Ausgangspunkt f{\"u}r das Bem{\"u}hen den optimalen Zugangsweg zu etablieren. Daher stellte das von Smith-Peterson 1949 publizierte Verfahren einen Meilenstein in der operativen Therapie dar. Hierdurch konnten zum einen die operationstechnischen Vorteile wie auch das volkswirtschaftliche Begehren nach k{\"u}rzeren postoperativen Verweildauern vereint werden. Die Modifizierung dieses Zugangsweges hat sich bereits in einer großen Anzahl prospektiver Studien als zuverl{\"a}ssiges Rekonstruktionsverfahren etabliert und erf{\"u}llt zudem auch die Anforderungen der heutigen Medizin nach {\"a}sthetisch sch{\"o}nen Ergebnissen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallstudie des direkten anterioren Zugangs mit einem gesunden Vergleichskollektiv durchgef{\"u}hrt. Mit dem Ziel, die Aktivit{\"a}t ein Jahr postoperativ nach Implantation einer HTEP mit gesunden Probanden zu vergleichen. Von Januar 2009 bis Mai 2011 wurden insgesamt 77 Patienten und 59 Probanden in die Studie aufgenommen. Als Vergleichswerte wurde zum einen die klinische wie auch die radiologische Untersuchung herangezogen. In der klinischen Untersuchung zeigte sich insgesamt ein signifikanter Anstieg der untersuchten Scores im Vergleich mit den pr{\"a}operativen Ergebnissen bei den Operierten. Im Vergleich zu den Probanden erzielen die Patienten ein Jahr nach HTEP teilweise noch schlechtere Werte in dem Bewegungsumfang und den Aktivit{\"a}tsniveaus welche mittels der Auswertung des Stepwatches, des TWB und des Arzt-Patienten-Fragebogens erhoben wurden. Die radiologische Bewertung diente zur Feststellung der Positionierung der HTEP. Mit guten Positionierungen durch den direkten anterioren Zugang. Die Bewertung der Funktionalit{\"a}t zwischen den beiden Gruppen erfolgte durch den HHS, XSFMA- D und den Arzt-Patientenfragenbogen. Hierbei konnten {\"a}hnliche Ergebnisse, wie bereits oben beschrieben, verzeichnet werden mit guten Werten in der Gruppe der untersuchten Patienten, jedoch einer geringeren Funktionalit{\"a}t im Vergleich zu den Probanden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der direkte anteriore Zugang die Wiederherstellung eines guten postoperativen Gesundheitszustandes mit erreichen eines hohen postoperativen Aktivit{\"a}tslevels der Patienten erm{\"o}glicht. Ebenso erf{\"u}llt dieser Zugangsweg die Anforderungen der heutigen Medizin im Sinne einer schnellen postoperativen Mobilisation. Im Vergleich zu anderen minimal-invasiven Verfahren zeigen sich eine gute Implantierbarkeit, eine gute Positionierung und ein niedriges Komplikationsniveau. Prinzipiell hat der minimal-invasive anteriore Zugang das Potenzial sich als ein Standardverfahren in der operativen Rekonstruktion bei H{\"u}ftgelenksersatz zu etablieren, jedoch w{\"a}re ein direkter Vergleich mit dem lateralen Zugang erstrebenswert und sollte in weiteren Studien verglichen werden.}, subject = {AMIS, Direct anterior approach, hip arthroplasty, stepwatch, comparison}, language = {de} } @phdthesis{Frank2015, author = {Frank, Nicolas Clemens}, title = {Lokale axonale Wirkungen der CNTF-STAT3 Signalkaskade in Motoneuronen der pmn Maus - einem Mausmodel f{\"u}r die Amyotrophe Lateralsklerose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-121065}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {1. Zusammenfassung W{\"a}hrend der Embryogenese und nach Verletzungen von Nerven regulieren neurotrophe Faktoren Signalwege f{\"u}r Apoptose, Differenzierung, Wachstum und Regeneration von Neuronen. In vivo Experimente an neugeborenen Nagern haben gezeigt, dass der Verlust von Motoneuronen nach peripherer Nervenl{\"a}sion durch die Behandlung mit GDNF, BDNF, und CNTF reduziert werden kann In der pmn-Mausmutante, einem Modell f{\"u}r die Amyotrophe Lateralsklerose, f{\"u}hrt die Gabe von CNTF, nicht aber von GDNF zu einem verz{\"o}gerten Krankheitsbeginn und einem verlangsamten Fortschreiten der Motoneuronendegeneration. Ausl{\"o}ser der Motoneuronendegeneration in der pmn-Maus ist eine Mutation im Tubulin spezifischen Chaperon E (Tbce) Gen, das f{\"u}r eines von f{\"u}nf Tubulin spezifischen Chaperonen (TBCA-TBCE) kodiert und an der Bildung von -Tubulinheterodimeren beteiligt ist. Diese Arbeit sollte dazu beitragen, die CNTF-induzierten Signalwege zu entschl{\"u}sseln, die sich lindernd auf den progredienten Verlauf der Motoneuronendegeneration in der pmn-Maus auswirken. Prim{\"a}re pmn mutierte Motoneurone zeigen ein reduziertes Axonwachstum und eine erh{\"o}hte Anzahl axonaler Schwellungen mit einer anomalen H{\"a}ufung von Mitochondrien - ein fr{\"u}hes Erkennungsmerkmal bei ALS-Patienten. Die Applikation von CNTF nicht aber von BDNF oder GDNF, kann in vitro die beobachteten Wachstumsdefekte und das bidirektionale axonale Transportdefizit in pmn mutierten Motoneurone verhindern. Aus {\"a}lteren Untersuchungen war bekannt, dass CNTF {\"u}ber den dreiteiligen transmembranen Rezeptorkomplex, bestehend aus CNTFR, LIFR und gp130, Januskinasen aktiviert, die STAT3 an Tyrosin 705 phosphorylieren (pSTAT3Y705). Ich konnte beobachten, dass axonales fluoreszenzmarkiertes pSTAT3Y705 nach CNTF-Gabe nicht retrograd in den Nukleus transportiert wird. Stattdessen f{\"u}hrt die CNTF-induzierte Phosphorylierung von STAT3 an Tyrosin 705 zu einer transkriptionsunabh{\"a}ngigen lokalen Reaktion im Axon. Diese pSTAT3Y705 abh{\"a}ngige Reaktion ist notwendig und ausreichend, um das reduzierte Axonwachstum pmn mutierter Motoneurone zu beheben. Wie die Kombination einer CNTF Behandlung mit dem shRNA vermittelten knock-down von Stathmin in pmn mutierten Motoneuronen zeigt, zielt die CNTF-STAT3 Signalkaskade auf die Stabilisierung axonaler Mikrotubuli ab und wirkt sich positiv auf die anterograde und retrograde Mobilit{\"a}t von axonalen Mitochondrien aus. Interessanter Weise konnte ich außerdem feststellen, dass eine akute Gabe von CNTF das mitochondriale Membranpotential in Axonen prim{\"a}rer pmn mutierter und wildtypischer Motoneurone erh{\"o}ht und einen Anstieg von ATP ausl{\"o}st. Meine Beobachtungen legen nahe, dass CNTF unerwarteter Weise auch eine transiente Phosphorylierung an STAT3 Serin 727 (pSTAT3S727) ausl{\"o}st, die zur anschließenden Translokation von pSTAT3S727 in Mitochondrien f{\"u}hrt. Diese Ergebnisse zeigen, dass STAT3 mehrere lokale Ziele im Axon besitzt, n{\"a}mlich axonale Mikrotubuli und Mitochondrien.}, subject = {Motoneuron}, language = {de} } @phdthesis{Meyer2015, author = {Meyer, Frank}, title = {Soft X-ray Spectroscopic Study of Amino Acid and Salt Solutions}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124295}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {This thesis focuses on the investigation of the electronic structure of amino acids and salts in aqueous solution using X-ray spectroscopic methods. Both material groups are of fundamental importance with regards to many physiological reactions, especially for the Hofmeister effect which describes the solubility of proteins in salt solutions. Hence, the investigation of the electronic structure of amino acids and the influence of ions on the hydrogen bonding network of liquid water are important milestones to a deeper understanding of the Hofmeister series. Besides investigating the electronic structure of amino acids in aqueous solution, the spectra were used to develop a building block model of the spectral fingerprints of the functional groups and were compared to spectral signatures of suitable reference molecules. In the framework of this thesis, it is shown that the building block approach is a useful tool with allows the interpretation of spectral signatures of considerably more complex molecules In this work, the focus lies on the investigation of the occupied and unoccupied electronic states of molecules in solid state, as well as in aqueous solution. Hereby, different X-ray spectroscopic methods were applied. X-ray emission spectroscopy (XES) was used to probe the occupied electronic structure of the solution, while the unoccupied electronic structure was addressed by using X-ray absorption spectroscopy (XAS). Finally, resonant inelastic X-ray scattering (RIXS) as a combination of XAS and XES measurements provides the combined information about the unoccupied and occupied molecular levels. The element specific character of the three measurement methods is a feature which allows the investigation of the local electronic structure of a single functional group. With RIXS, also non-equivalent atoms of the same element can be addressed separately. Within this thesis firstly, a library of the XE spectra of all 20 proteinogenic amino acids in zwitterionic form is presented. From this sample-set XES fingerprints of the protonated alpha-amino group NH3+ and the deprotonated carboxylic group COO- were evaluated and used to identify the XES fingerprints of the nitrogen and oxygen containing functional groups of the side chains of the amino acids. The data is discussed based on a building block approach. Furthermore, the XE spectra of the functional groups of lysine and histidine, namely the NH2 group and the C3N2H4 ring structure, are both compared to XE spectra of suitable reference molecules (imidazole, ammonia and methylamine). It is found that the XE and RIXS spectra of the side chains of lysine and histidine show large similarities to the XE spectra of the reference molecules. This agreement in the XE and RIXS spectra allows a qualitative investigation of XE and RIXS spectra of more complex amino acids using the XE and RIXS spectra of suitable reference molecules. The chemical structure of histidine and proline is quite different from the structures of the other proteinogenic amino acids. Due to the unique chemical structure of the side chain which in both cases consists of a heterocyclic ring structure, these two amino acids were investigated in more detail. Zubavichus et al. [1] have shown that amino acids are decomposing while exposed to X-ray radiation of the experiment. The damage is irreversible and molecular fragments can adsorb on the membrane of the experimental setup. This contamination can also create a spectral signature which then overlaps with the signal of the solution and which complicates the interpretation of the data. To record spectra which are free from contributions of adsorbed molecular fragments on the membrane, the adsorption behavior was investigated. In contrast to the solid phase in which the amino acids are present as salts in one electronic conformation, the charge state of the amino acids can be manipulated in aqueous solution by tuning the pH-value. By doing this, all possible charge states are accessible (cation, anion, zwitterion). In this work it is shown that also the spectra of the different charge states can be modeled by the spectra of suitable reference molecules using the building block approach. The spectral changes occurring upon protonation and deprotonation of the functional groups are explored and verified by comparing them to theoretical calculations. The comparison with measurements of pyrrolidine show that the electronic structure which surrounds the nitrogen atom of proline is strongly influenced by the ring structure of the side chain. Furthermore, the proline, pyrrolidine, and histidine molecules are also degrading during the liquid sample measurements. This can be observed by the detection of a new spectral component which increases with the measurement time originating from the window membrane. In all cases, the speed of the agglomeration of molecular fragments at the membrane was observed to be highly sensitive to the pH value of the solution. To understand the Hofmeister series, also the impact of the salt ions have to be investigated. In this study the influence of potassium chloride (KCl) on the hydrogen bond network of water was studied by using non-resonantly excited XES as well as RIXS. A decreased dissociation of hydrogen molecules and changes in the molecular vibrations could be detected. These changes were interpreted with a molecular reorganization of the water molecules and a decreased number of hydrogen bonds.}, subject = {Aminos{\"a}uren}, language = {en} } @phdthesis{Spaeth2015, author = {Sp{\"a}th, Florian Leonhard}, title = {Pr{\"a}paration und Charakterisierung einwandiger Kohlenstoffnanorohr-Polyfluoren-Komplexe}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123874}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Im Fokus dieser Arbeit standen (6,5)-SWNT-PFO-BPy-Komplexe als Vertreter f{\"u}r polyfluorenstabilisierte, einwandige Kohlenstoffnanor{\"o}hren. In einem ersten Projekt wurden pr{\"a}parative Verfahren zur Dispergierung und Abscheidung dieser Proben weiterentwickelt. Es ist gelungen, die Ansatzgr{\"o}ße von 15 mL auf 200 mL hochzuskalieren sowie d{\"u}nne SWNT-Filme {\"u}ber Rotationsbeschichtung herzustellen. Des Weiteren wurde die lichtinduzierte Dynamik in halbleitenden SWNTs von der ps- bis zur µs-Zeitskala untersucht. Hier wurde ein umfassendes Bild zur Singulett- und Triplett-Exzitonendynamik in halbleitenden Kohlenstoffnanor{\"o}hren gezeichnet, welches maßgeblich durch diffusionslimitierte Prozesse gepr{\"a}gt ist. Abschließend wurde eine Methode vorgestellt, mit der sich Informationen zur Struktur von SWNT-Polymer-Komplexen und anderen supramolekularen Systemen gewinnen lassen. Diese basiert auf der Kombination von polarisationswinkelaufgel{\"o}ster Absorptionsspektroskopie an anisotropen Proben und globaler Datenanalyse.}, subject = {Kohlenstoff-Nanor{\"o}hre}, language = {de} } @phdthesis{Stroebele2015, author = {Str{\"o}bele, Hannah}, title = {Neuropsychologische Diagnostik bei sehr und extrem Fr{\"u}hgeborenen im Alter von sechs bis acht Jahren - eine Pilotstudie mit der WUEP-KD (W{\"u}rzburger Psychologische Kurz-Diagnostik)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123896}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die gesetzlich vorgeschriebene Nachsorge von Fr{\"u}hgeborenen in Deutschland beschr{\"a}nkt sich nach den Vorgaben des G-BA momentan auf eine Entwicklungstestung mit den Bayley Scales of Infant Development im Alter von zwei Jahren. Entwicklungsuntersuchungen zu einem sp{\"a}teren Zeitpunkt sind jedoch notwendig, da neurologische Folgen bzw. Auswirkungen dann besser beurteilt und gemessen werden k{\"o}nnen. Die WUEP-KD ist eine neuropsychologische Testbatterie, die auf der CHC-Theorie basiert und den Vorteil einer guten Normierung und Validierung f{\"u}r deutsche Kinder, sowie einer kurzen Durchf{\"u}hrungszeit hat. Außerdem wurden bereits langj{\"a}hrig Erfahrungen in der Anwendung bei Kindern mit anderen neuropsychologischen Problemen gesammelt. Wir wendeten die WUEP-KD bei sechs bis acht Jahre alten Kindern an, die in den Jahren 2001 und 2002 in der Frauenklinik der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg mit einem Geburtsgewicht von unter 1500g zur Welt gekommen waren und in der Universit{\"a}tskinderklinik W{\"u}rzburg behandelt wurden. Weiterhin wurden zehn termingerecht geborene und gesunde Kinder im gleichen Alter untersucht. Es stellte sich heraus, dass die Fr{\"u}hgeborenen, die an unserer Studie teilgenommen hatten, signifikant besser bei den BSID-II im Alter von zwei Jahren abgeschnitten hatten als diejenigen, die wir leider nicht von einer Teilnahme {\"u}berzeugen konnten. Tendenziell zeigte sich in unserer Studie bez{\"u}glich der zentralen mentalen Leistungsf{\"a}higkeit dennoch eine geringere Leistung bei geringerem Gestationsalter und bzw. oder geringerem Geburtsgewicht. Die Ergebnisse des Untertests CPM, welcher die fluide Intelligenz abbildet, waren signifikant unterschiedlich beim Gruppenvergleich der Geburtsgewichte sowie des Gestationsalters. Somit konnten wir mit unserer Methodik ebenso wie in anderen Studien einen Unterschied in der kognitiven Leistung zwischen den VLBW-Kindern und den ELBW-Kindern im Alter von sechs bis acht Jahren nachweisen. Beim Vergleich mit den Untersuchungen im Alter von zwei bis drei Jahren konnten wir weitgehend eine gleichbleibende Leistung nachweisen, die Ergebnisse der Bayley-Scales und der mentalen Gesamtleistung der WUEP-KD korrelierten signifikant. Um eine umfassende Diagnostik durchzuf{\"u}hren und weitere Intelligenzfaktoren nach der CHC-Theorie zu erfassen, werden in der WUEP-KD computerisierte Tests verwendet. Zur Messung der feinmotorischen Leistung wurde hierf{\"u}r das Speed-Tapping verwendet, welches bisher nicht in der Untersuchung Fr{\"u}hgeborener angewandt wurde. Die feinmotorischen F{\"a}higkeiten der Fr{\"u}h- und Reifgeborenen lagen durchschnittlich im Normbereich, jedoch hatten doppelt so viele Fr{\"u}hgeborene als Reifgeborene Defizite in der Feinmotorik. Insbesondere die ELBW-Kinder waren hiervon betroffen. Bei Betrachtung der Fr{\"u}hgeborenen konnte eine signifikante Korrelation zwischen dem Gestationsalter und der feinmotorischen Leistung nachgewiesen werden. Somit konnten wir nachweisen, dass ein geringeres Geburtsgewicht und Gestationsalter das Risiko erh{\"o}hen, feinmotorische Defizite im Schulalter nachweisen zu k{\"o}nnen - auch wenn keine h{\"o}hergradigen intrakraniellen Blutungen im Neugeborenenalter aufgetreten waren und die kognitive Leistung zum Zeitpunkt der Untersuchung im Normbereich liegt. Die WUEP-KD kann zus{\"a}tzlich im Bereich der motorischen F{\"a}higkeiten Defizite aufdecken. Die Aufmerksamkeitsleistung, gemessen mit dem CPT, lag im Normbereich, dennoch waren wiederum vermehrt Defizite bei den ELBW-Kindern und den Kindern mit einem Gestationsalter unter 29 SSW zu beobachten. Um das Verhalten und die Lebensqualit{\"a}t der fr{\"u}hgeborenen Kinder einsch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen, ließen wir die Eltern drei Frageb{\"o}gen beantworten (CBCL, SDQ, KINDL-R). Hier konnten wir gr{\"o}ßtenteils keine signifikanten Unterschiede zwischen den Reif- und Fr{\"u}hgeborenen feststellen. Im Fragebogen zur Lebensqualit{\"a}t konnten bei den Fr{\"u}hgeborenen sogar signifikant bessere Ergebnisse in den Bereichen „Freunde" und „Selbstwert" nachgewiesen werden. Die WUEP-KD stellt aus unserer Sicht eine geeignete Methodik dar, um fr{\"u}hgeborene Kinder in ihrer weiteren Entwicklung nachzuuntersuchen - sie basiert auf der CHC-Theorie, dem Goldstandard der Intelligenzdiagnostik, hat eine kurze Durchf{\"u}hrungsdauer, es besteht eine langj{\"a}hrige Anwendung und Erfahrung in der Durchf{\"u}hrung bei Kindern mit neuropsychologischer Problematik und hat die nun nachgewiesene F{\"a}higkeit kognitive und motorische Defizite bei fr{\"u}hgeborenen Kindern aufzudecken. Hierdurch k{\"o}nnen die betroffenen Kinder in ihren F{\"a}higkeiten und Grenzen besser eingesch{\"a}tzt und somit gezielt betreut werden.}, subject = {Neuropsychologische Diagnostik}, language = {de} } @phdthesis{Steindamm2015, author = {Steindamm, Andreas}, title = {Exzitonische Verlustmechanismen in organischen Bilagen-Solarzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124002}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Um die Wirkungsgrade organischer Solarzellen weiter zu steigern, ist ein Verst{\"a}ndnis der auftretenden Verlustmechanismen entscheidend. Im Vergleich zu anorganischen photovoltaischen Zellen sind in den organischen Halbleitern die durch Absorption erzeugten Elektron-Loch-Paare, die als Exzitonen bezeichnet werden, sehr viel st{\"a}rker gebunden. Daher m{\"u}ssen sie an einer Heterogrenzfl{\"a}che, gebildet durch ein Donator- und ein Akzeptormaterial, in freie Ladungstr{\"a}ger getrennt werden. Mit dem erforderlichen Transportweg an die Heterogrenzschicht sind Rekombinationsverluste der exzitonischen Anregungen verbunden, die aus einer Vielzahl unterschiedlicher Prozesse resultieren und einen der Hauptverlustkan{\"a}le in organischen Solarzellen darstellen. Aus diesem Grund wird der Fokus dieser Arbeit auf die Charakterisierung und m{\"o}gliche Reduzierung solcher exzitonischen Verlustmechanismen gelegt. Als Modellsystem wird dazu eine planare Bilagen-Struktur auf Basis des Donatormaterials Diindenoperylen (DIP) und des Akzeptors Fulleren C60 verwendet. Durch die Kombination von elektrischen und spektroskopischen Messmethoden werden unterschiedliche exzitonische Verlustmechanismen in den aktiven Schichten charakterisiert und die zugrunde liegenden mikroskopischen Ursachen diskutiert. Dazu wird zuerst auf die strukturellen, optischen und elektrischen Eigenschaften von DIP/C60-Solarzellen eingegangen. In einem zweiten Abschnitt werden die mikroskopischen Einfl{\"u}sse einer Exzitonen blockierenden Lage (EBL, exciton blocking layer) aus Bathophenanthrolin (BPhen) durch eine komplement{\"a}re Charakterisierung von Photolumineszenz und elektrischen Parametern der Solarzellen untersucht, wobei auch die Notwendigkeit der EBL zur Unterbindung von Metalleinlagerungen in den aktiven organischen Schichten analysiert wird. Die anschließende Studie der Intensit{\"a}ts- und Temperaturabh{\"a}ngigkeit der j(U)-Kennlinien gibt Aufschluss {\"u}ber die intrinsischen Zellparameter sowie die Rekombinationsmechanismen von Ladungstr{\"a}gern in den aktiven Schichten. Ferner werden durch temperaturabh{\"a}ngige spektroskopische Untersuchungen der Photo- und Elektrolumineszenz der Solarzellen Informationen {\"u}ber die elektronischen Zust{\"a}nde der DIP-Schicht erlangt, die f{\"u}r Rekombinationsverluste der generierten Exzitonen verantwortlich sind. Zus{\"a}tzlich werden Raman-Messungen an den Solarzellen und Einzelschichten diskutiert. In einer abschließenden Studie werden exzitonische Verluste unter Arbeitsbedingungen der Solarzelle durch Ladungstr{\"a}gerwechselwirkungen in der Donator-Schicht quantifiziert. In dieser Arbeit konnten verschiedene relevante Verlustprozesse in organischen Solarzellen reduziert werden. Durch die Identifizierung der mikroskopischen Ursachen dieser Verluste wurde eine wichtige Voraussetzung f{\"u}r eine weitere Steigerung der Leistungseffizienz geschaffen.}, subject = {Organische Solarzelle}, language = {de} } @phdthesis{Fuchs2015, author = {Fuchs, Franziska}, title = {Optical spectroscopy on silicon vacancy defects in silicon carbide}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124071}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {This work sheds light on different aspects of the silicon vacancy in SiC: (1) Defect creation via irradiation is shown both with electrons and neutrons. Optical properties have been determined: the excitation of the vacancy is most efficient at excitation wavelengths between 720nm and 800nm. The PL decay yields a characteristic excited state lifetime of (6.3±0.6)ns. (2) Defect engineering, meaning the controlled creation of vacancies in SiC with varying neutron fluence. The defect density could be engineered over eight orders of magnitude. On the one hand, in the sample with highest emitter density, the huge PL signal could even be enhanced by factor of five via annealing mechanisms. On the other hand, in the low defect density samples, single defects with photostable room temperature NIR emission were doubtlessly proven. Their lifetime of around 7ns confirmed the value of the transient measurement. (3) Also electrical excitation of the defects has been demonstrated in a SiC LED structure. (4) The investigations revealed for the first time that silicon vacancies can even exist SiC nanocrystals down to sizes of about 60 nm. The defects in the nanocrystals show stable PL emission in the NIR and even magnetic resonance in the 600nm fraction. In conclusion, this work ascertains on the one hand basic properties of the silicon vacancy in silicon carbide. On the other hand, proof-of-principle measurements test the potential for various defect-based applications of the vacancy in SiC, and confirm the feasibility of e.g. electrically driven single photon sources or nanosensing applications in the near future.}, subject = {Siliciumcarbid}, language = {en} } @phdthesis{Boehm2015, author = {B{\"o}hm, Jennifer}, title = {Die N{\"a}hrstoffresorption in den Fallen von Dionaea muscipula weist Parallelen zur N{\"a}hrsalzaufnahme in Wurzeln auf}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123958}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die Venusfliegenfalle, Dionaea muscipula, weckte aufgrund ihrer karnivoren Lebensweise schon sehr fr{\"u}h das Interesse vieler Wissenschaftler. F{\"u}r karnivore Pflanzen, die auf N{\"a}hrstoff-armen B{\"o}den wachsen, spielen Insekten als Beute und somit als N{\"a}hrstofflieferant eine entscheidende Rolle. So k{\"o}nnen die Pflanzen durch die Verdauung der Beute mit wichtigen Makro- und Mikron{\"a}hrstoffen, wie Stickstoff, Phosphat, Kalium oder Natrium versorgt werden. Aus diesem Grund sollte im Rahmen meiner Arbeit ein besonderes Augenmerk auf die molekularen Mechanismen der Kationenaufnahme w{\"a}hrend der N{\"a}hrstoffresorption gerichtet werden. Insbesondere die aus dem Insekt stammenden N{\"a}hrstoffe Kalium und Natrium waren dabei von großem Interesse. Im Allgemeinen sind Kaliumionen f{\"u}r Pflanzen eine essentielle anorganische Substanz und von großer physiologischer Bedeutung f{\"u}r die Entwicklung, den Metabolismus, die Osmoregulation, das Membranpotential und viele zellul{\"a}re Prozesse. Analysen der Kaliumaufnahme an Wurzeln von Modellpflanzen wie Arabidopsis thaliana und Reis zeigten, dass die Aufnahme von K+ ein Zusammenspiel von hoch-affinen K+-Transportern der HAK5-Familie und nieder-affinen Kaliumkan{\"a}len (AKT1/AtKC1) erfordert, die in ein komplexes (De-)Phosphorylierungsnetzwerk eingebunden sind. In der vorliegenden Arbeit war es mir m{\"o}glich das Netzwerk zur Kaliumaufnahme in den Dr{\"u}sen der Venusfliegenfalle zu entschl{\"u}sseln. Es konnten Orthologe zum Kaliumtransporter HAK5 aus Arabidopsis (DmHAK5) und zum Kaliumkanal AKT1 (DmKT1) identifiziert und im heterologen Expressionssystem der Xenopus laevis Oozyten elektrophysiologisch charakterisiert werden. Dabei zeigte sich, das DmKT1 durch einen Ca2+-Sensor/Kinase-Komplex aus der CBL/CIPK-Familie phosphoryliert und somit aktiviert wird. Phylogenetische Analysen von DmKT1 best{\"a}tigten die Eingruppierung dieses Kaliumkanals in die Gruppe der pflanzlichen Shaker-Kaliumkan{\"a}le des AKT1-Typs. Die Transporteigenschaften zeigten zudem, dass DmKT1 bei hyperpolarisierenden Membranpotentialen aktiviert wird und einen K+-selektiven Einw{\"a}rtsstrom vermittelt. In Oozyten konnte eine Kaliumaufnahme bis zu einer externen Konzentration von ≥1 mM beobachtet werden. DmKT1 repr{\"a}sentiert also einen Kaliumkanal mit einer hohen Transportkapazit{\"a}t, der die nieder-affine Kaliumaufnahme in die Dr{\"u}senzellen der Venusfliegenfalle vermitteln kann. Unterhalb einer externen Kaliumkonzentration von 1 mM w{\"u}rde der anliegende elektrochemische Kaliumgradient einen Kaliumausstrom und somit einen Verlust von Kalium favorisieren. Hoch-affine K+/H+-Symporter k{\"o}nnen durch die Ausnutzung des Protonengradienten eine Kaliumaufnahme im mikromolaren Bereich gew{\"a}hrleisten. In Wurzelhaaren von Arabidopsis vermittelt der Transporter AtHAK5 die Kaliumaufnahme unter Kaliummangelbedingungen. DmHAK5, ein Ortholog zu AtHAK5, ist in Dionaea Dr{\"u}sen exprimiert und konnte zum ersten Mal im heterologen Expressionssystem der Xenopus Oozyten im Detail charakterisiert werden. Interessanterweise zeigte sich, dass DmHAK5 wie der K+-Kanal DmKT1 durch denselben CBL/CIPK-Komplex posttranslational reguliert und aktiviert wird. Die Transporteigenschaften von DmHAK5 wiesen auf einen Transporter mit einer breiten Substratspezifit{\"a}t hin, sodass sich DmHAK5 neben Kalium auch f{\"u}r Ammonium permeabel zeigte. Affinit{\"a}tsuntersuchungen von DmHAK5 zu seinem Substrat Kalium klassifizierten das Protein als einen hoch-affinen Kaliumtransporter, der im Symport mit Protonen die Kaliumaufnahme im mikromolaren Konzentrationsbereich vermitteln kann. Das Kaliumtransportmodul besteht also aus dem K+-selektiven Kanal DmKT1 und dem K+/H+-Symporter DmHAK5, die die hoch- und nieder-affine Kaliumaufnahme in den Dr{\"u}senzellen w{\"a}hrend der Beuteverdauung in Dionaea muscipula Fallen erm{\"o}glichen. Beide Transportmodule werden Kalzium-abh{\"a}ngig durch die Kinase CIPK23 und den Ca2+-Sensor CBL9 auf posttranslationaler Ebene reguliert. Zusammenfassend gelang es in dieser Arbeit Einblicke in die Kationenaufnahme w{\"a}hrend der N{\"a}hrstoffresorptionsphase der Venusfliegenfalle, Dionaea muscipula, zu gewinnen. Dabei wurde klar, dass Dionaea muscipula im Laufe ihrer Evolution zu einer karnivoren Pflanze, nicht neue Transportmodule zur N{\"a}hrstoffresorption aus der Beute entwickelte, sondern bekannte aus Wurzeln stammende Transportmodule umfunktionierte. Auf molekularer Ebene konnten die biophysikalischen Charakteristika der K+- und Na+-Transportproteine, sowie ihre Regulation entschl{\"u}sselt werden. Diese Erkenntnisse wurden schließlich in den Kontext des Beutefangs der Venusfliegenfalle gebracht und diskutiert.}, subject = {Venusfliegenfalle}, language = {de} } @phdthesis{Suchanka2015, author = {Suchanka, Julia Anne}, title = {Systematischer Review nach PRISMA-Statement zu Auswirkungen der Thymektomie auf Infektionsh{\"a}ufigkeit, Krebsentstehung und Auftreten von Autoimmunerkrankungen beim Menschen und im Tiermodell unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung der Antik{\"o}rperavidit{\"a}t in der infektiologischen Diagnostik}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123349}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Der Thymus ist das zentrale Organ der T-Zell-Reifung. T-Vorl{\"a}uferzellen aus dem Knochenmark wandern in den Thymus ein und entwickeln sich dort zu naiven, nicht-autoreaktiven T-Zellen unterschiedlicher Spezifit{\"a}ten, wie beispielsweise T-Helfer-Zellen oder T-Effektor-Zellen. Ab der Pubert{\"a}t wird das Thymusgewebe zunehmend mit Fettgewebe durchsetzt, wodurch der funktionelle Anteil des Thymusgewebes ab-nimmt. Beim alternden Menschen wurde eine Zunahme an Infektionen, Autoimmun-krankheiten und Neoplasien festgestellt. Dies wird mit dem Begriff der Immunalte-rung beschrieben. Die Rolle der verminderten Thymusfunktion bei der Immunalte-rung ist aktuell Gegenstand vielf{\"a}ltiger Forschungen. In dieser Arbeit wurde mittels eines systematischen Reviews die Frage beleuchtet, ob nach Thymektomie die Rate an Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Neoplasien steigt und folglich, ob die Thymektomie ein Modell f{\"u}r vorzeitige Immunalterung darstellt. Zudem wurde unter-sucht, ob die Thymektomie einen Einfluss auf die zellul{\"a}ren Kompartimente des Im-munsystems hat. Es wurden sowohl Tierstudien als auch Humanstudien ber{\"u}cksich-tigt. Bei der Erstellung des Reviews wurde nach dem PRISMA-Statement vorgegangen. Die wissenschaftlichen Datenbanken PubMed und Cochrane Library wurden mittels einer zuvor festgelegten Suchstrategie nach Publikationen in deutscher und engli-scher Sprache ab dem Jahr 1975 systematisch durchsucht. Diese Suche lieferte ins-gesamt 6304 Ergebnisse. Nach weiter Selektion durch Beurteilung von Abstracts und Volltexten wurden schließlich 97 Studien in den Ergebnissteil dieser Arbeit aufge-nommen. Diese Studien wurden in Form von Datenextraktionstabellen katalogisiert und ihre interne Studienqualit{\"a}t anhand zuvor festgelegter Kriterien bewertet. Aufgrund der großen Heterogenit{\"a}t der Studiendesigns und der inhaltlichen Schwer-punkte der Studien erfolgte eine qualitative Synthese der Ergebnisse. Einzelne Stu-dien berichteten vom Auftreten opportunistischer Infektionen nach Thymektomie. Andere wiederum konnten keinen Anstieg der Infektionsrate feststellen. Die Immun-antwort auf Neoantigene bei Impfung scheint bei thymektomierten Individuen beein-flusst. Das Auftreten von diversen Autoimmunkrankheiten wurde nach Durchf{\"u}hrung einer Thymektomie beschrieben. Einzelne Studien kommen zu dem Schluss, dass die Rate an Neoplasien nach Thymektomie nicht erh{\"o}ht ist. Um wissenschaftlich hin-reichend fundierte Aussagen {\"u}ber diese Themenschwerpunkte treffen zu k{\"o}nnen, bedarf es jedoch zuk{\"u}nftig Langzeitbeobachtungsstudien an thymektomierten Indivi-duen mit nicht-thymektomierten Kontrollgruppen. Eine mathematisch-statistische Analyse wurde f{\"u}r den Einfluss der Thymektomie auf das zellul{\"a}re Immunsystem durchgef{\"u}hrt. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Zahl der CD3+ CD4+ und CD8+ Zellen im Anteil der Gesamtlymphozyten bei thy-mektomierten Individuen im Vergleich zur nicht-thymektomierten Kontrollgruppe sta-tistisch signifikant vermindert ist. Die Ergebnisse dieses Reviews unterst{\"u}tzen daher die These, dass Thymektomie eine vorzeitige Immunalterung induziert. Jedoch ist weitere experimentelle Grundla-genforschung, sowie klinische Forschung an thymektomierten Individuen notwendig, um dies weiter zu untermauern. Die Antik{\"o}rperavidit{\"a}t beschreibt die Summe der Bindungsst{\"a}rke eines polyvalenten Antik{\"o}rpers zu einem multivalenten Antigen. Beim ersten Kontakt des Immunsys-tems mit einem fremden Antigen ist die Avidit{\"a}t der Antik{\"o}rper zun{\"a}chst gering. Es folgt ein Vorgang, der als Reifung der Immunantwort beschrieben wird und in dessen Verlauf Antik{\"o}rper mit h{\"o}herer Bindungsst{\"a}rke selektioniert werden. Der Stellenwert der Bestimmung der Antik{\"o}rperavidit{\"a}t ergibt sich aus Schwachstel-len der konventionellen Serodiagnostik. So kann die Bestimmung von IgM- und IgG-Antik{\"o}rpern bei Vorliegen einer Infektion R{\"u}ckschl{\"u}sse zulassen, ob es sich um eine prim{\"a}re oder sekund{\"a}re Infektion handelt oder ob die Infektion akut oder chronisch ist. Allerdings kann es beispielweise durch polyklonale B-Zell-Reaktivierung oder per-sistierende IgM-Antik{\"o}rper auch zu unklaren Ergebnissen kommen.}, subject = {Thymektomie}, language = {de} } @phdthesis{Bauer2015, author = {Bauer, Ulrich Josef}, title = {Conformal Mappings onto Simply and Multiply Connected Circular Arc Polygon Domains}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123914}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {The goal of this thesis is to investigate conformal mappings onto circular arc polygon domains, i.e. domains that are bounded by polygons consisting of circular arcs instead of line segments. Conformal mappings onto circular arc polygon domains contain parameters in addition to the classical parameters of the Schwarz-Christoffel transformation. To contribute to the parameter problem of conformal mappings from the unit disk onto circular arc polygon domains, we investigate two special cases of these mappings. In the first case we can describe the additional parameters if the bounding circular arc polygon is a polygon with straight sides. In the second case we provide an approximation for the additional parameters if the circular arc polygon domain satisfies some symmetry conditions. These results allow us to draw conclusions on the connection between these additional parameters and the classical parameters of the mapping. For conformal mappings onto multiply connected circular arc polygon domains, we provide an alternative construction of the mapping formula without using the Schottky-Klein prime function. In the process of constructing our main result, mappings for domains of connectivity three or greater, we also provide a formula for conformal mappings onto doubly connected circular arc polygon domains. The comparison of these mapping formulas with already known mappings allows us to provide values for some of the parameters of the mappings onto doubly connected circular arc polygon domains if the image domain is a polygonal domain. The different components of the mapping formula are constructed by using a slightly modified variant of the Poincar{\´e} theta series. This construction includes the design of a function to remove unwanted poles and of different versions of functions that are analytic on the domain of definition of the mapping functions and satisfy some special functional equations. We also provide the necessary concepts to numerically evaluate the conformal mappings onto multiply connected circular arc polygon domains. As the evaluation of such a map requires the solution of a differential equation, we provide a possible configuration of curves inside the preimage domain to solve the equation along them in addition to a description of the procedure for computing either the formula for the doubly connected case or the case of connectivity three or greater. We also describe the procedures for solving the parameter problem for multiply connected circular arc polygon domains.}, subject = {Konforme Abbildungen}, language = {en} } @phdthesis{Weick2015, author = {Weick, Stefan}, title = {Retrospektive Bewegungskorrektur zur hochaufgel{\"o}sten Darstellung der menschlichen Lunge mittels Magnetresonanztomographie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124084}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Ziel dieser Arbeit war es, das gesamte Lungenvolumen in hoher dreidimensionaler Aufl{\"o}sung mittels der MRT darzustellen. Um trotz der niedrigen Protonendichte der Lunge und der geforderten hohen Aufl{\"o}sung ausreichend Signal f{\"u}r eine verl{\"a}ssliche Diagnostik zu erhalten, sind Aufnahmezeiten von einigen Minuten n{\"o}tig. Um die Untersuchung f{\"u}r den Patienten angenehmer zu gestalten oder auf Grund der eingeschr{\"a}nkten F{\"a}higkeit eines Atemstopps {\"u}berhaupt erst zu erm{\"o}glichen, war eine Anforderung, die Aufnahmen in freier Atmung durchzuf{\"u}hren. Dadurch entstehen allerdings Bewegungsartefakte, die die Diagnostik stark beeintr{\"a}chtigen und daher m{\"o}glichst vermieden werden m{\"u}ssen. F{\"u}r eine Bewegungskompensation der Daten muss die auftretende Atembewegung detektiert werden. Die Bewegungsdetektion kann durch externe Messger{\"a}te (Atemgurt oder Spirometer) oder durch eine zus{\"a}tzliche Anregungen erfolgen (konventionelle Navigatoren) erfolgen. Nachteile dieser Methoden bestehen darin, dass die Bewegung w{\"a}hrend der Atmung nicht direkt verfolgt wird, dass elektronische Messger{\"a}te in die N{\"a}he des Tomographen gebracht werden und das die Patienten zus{\"a}tzlich vorbereitet und eingeschr{\"a}nkt werden. Des Weiteren erfordert eine zus{\"a}tzliche Anregung extra Messzeit und kann unter Umst{\"a}nden die Magnetisierung auf unterw{\"u}nschte Weise beeinflussen. Um die angesprochenen Schwierigkeiten der Bewegungsdetektion zu umgehen, wurden in dieser Arbeit innerhalb einer Anregung einer 3d FLASH-Sequenz sowohl Bilddaten- als auch Navigatordaten aufgenommen. Als Navigator diente dabei das nach der Rephasierung aller bildgebenden Gradienten entstehende Signal (DC Signal). Das DC Signal entspricht dabei der Summe aller Signale, die mit einem bestimmten Spulenelement detektiert werden k{\"o}nnen. Bewegt sich beispielsweise die Leber bedingt durch die Atmung in den Sensitivit{\"a}tsbereich eines Spulenelementes, wird ein st{\"a}rkeres DC Signal detektiert werden. Je nach Positionierung auf dem K{\"o}rper kann so die Atembewegung mit einzelnen r{\"a}umlich lokalisierten Spulenelementen nachverfolgt werden. Am DC Signalverlauf des f{\"u}r die Bewegungskorrektur ausgew{\"a}hlten Spulenelementes sind dann periodische Signalschwankungen zu erkennen. Zus{\"a}tzlich k{\"o}nnen aus dem Verlauf Expirations- von Inspirationszust{\"a}nden unterschieden werden, da sich Endexpirationszust{\"a}nde im Regelfall durch eine l{\"a}ngere Verweildauer auszeichnen. Grunds{\"a}tzlich kann das DC Signal vor oder nach der eigentlichen Datenaufnahme innerhalb einer Anregung aufgenommen werden. Auf Grund der kurzen Relaxationszeit T∗2 des Lungengewebes f{\"a}llt das Signal nach der RF Anregung sehr schnell ab. Um m{\"o}glichst viel Signal zu erhalten sollten, wie in dieser Arbeit gezeigt wurde, innerhalb einer Anregung zuerst die Bilddaten und danach die Navigatordaten aufgenommen werden. Dieser Ansatz f{\"u}hrt zu einer Verk{\"u}rzung der Echozeit TE um 0.3 ms und damit zu einem SNR Gewinn von etwa 20 \%. Gleichzeitig ist das verbleibende Signal nach der Datenakquisition und Rephasierung der bildgebenden Gradienten noch ausreichend um die Atembewegung zu erfassen und somit eine Bewegungskorrektur der Daten (Navigation) zu erm{\"o}glichen. Um eine retrospektive Bewegungskorrektur durchf{\"u}hren zu k{\"o}nnen, m{\"u}ssen Akzeptanzbedingungen (Schwellenwerte) f{\"u}r die Datenauswahl festgelegt werden. Bei der Wahl des Schwellenwertes ist darauf zu achten, dass weder zu wenige noch zu viele Daten akzeptiert werden. Akzeptiert man sehr wenige Daten, zeichnen sich die Rekonstruktionen durch einen scharfen {\"U}bergang zwischen Lunge und Diaphragma aus, da man sehr wenig Bewegung in den Rekonstruktionen erlaubt. Gleichzeitig erh{\"o}ht sich allerdings das Risiko, dass nach der Navigation Linien fehlen. Dies f{\"u}hrt zu Einfaltungsartefakten, die in Form von gest{\"o}rten Bildintensit{\"a}ten in den Rekonstruktionen zu sehen sind und die diagnostische Aussagekraft einschr{\"a}nken. Um Einfaltungsartefakte zu vermeiden sollte der Schwellenwert so gew{\"a}hlt werden, dass nach der Datenauswahl keine Linien fehlen. Aus dieser Anforderung l{\"a}sst sich ein maximaler Schwellenwert ableiten. Akzeptiert man dagegen sehr viele Daten, zeichnen sich die Rekonstruktionen durch erh{\"o}htes Signal und das vermehrte Auftreten von Bewegungsartefakten aus. In diesem Fall m{\"u}sste der Arzt entscheiden, ob Bewegungsartefakte die Diagnostik zu stark beeinflussen. W{\"a}hlt man den Schwellenwert so, dass weder Linien fehlen noch zu viel Bewegung erlaubt wird, erh{\"a}lt man Rekonstruktionen die sich durch einen scharfen Diaphragma{\"u}bergang auszeichnen und in denen noch kleinste Gef{\"a}ße auch in der N{\"a}he des Diaphragmas deutlich zu erkennen sind. Hierf{\"u}r haben sich Schwellenwerte, die zu einer Datenakzeptanz von ca. 40 \% f{\"u}hren als g{\"u}nstig erwiesen. Um Einfaltungsartefakte auf Grund der retrospektiven Datenauswahl zu verhindern, muss das Bildgebungsvolumen mehrfach abgetastet werden. Dadurch wird gew{\"a}hrleistet, dass f{\"u}r die letztendliche Rekonstruktion ausreichend Daten zur Verf{\"u}gung stehen, wobei mehrfach akzeptierte Daten gemittelt werden. Dies spielt auf Grund der niedrigen Protonendichte der Lunge eine wesentliche Rolle in der Rekonstruktion hochaufgel{\"o}ster Lungendatens{\"a}tze. Weiterhin f{\"u}hrt das Mitteln von mehrfach akzeptierten Daten zu einer Unterdr{\"u}ckung der sogenannten Ghost Artefakte, was am Beispiel der Herzbewegung in der Arbeit gezeigt wird. Da die Messungen unter freier Atmung durchgef{\"u}hrt werden und keine zus{\"a}tzlichen externen Messger{\"a}te angeschlossen werden m{\"u}ssen, stellte die Untersuchung f{\"u}r die Patienten in dieser Arbeit kein Problem dar. Im ersten Teil dieser wurde Arbeit gezeigt, dass sich mit Hilfe des DC Signales als Navigator und einer retrospektiven Datenauswahl das gesamte Lungenvolumen in hoher dreidimensionaler Aufl{\"o}sung von beispielsweise 1.6 x 1.6 x 4 mm3 innerhalb von 13 min. darstellen l{\"a}sst. Die Anwendbarkeit der vorgestellten Methode zur Bewegungskorrektur wurde neben Probanden auch an Patienten demonstriert. Da wie bereits beschrieben das Bildgebungsvolumen mehrfach abgetastet werden muss, wiederholt sich auch die Abfolge der f{\"u}r die Bildgebung verantwortlichen Gradienten periodisch. Da sich der Atemzyklus aber auch periodisch wiederholt, kann es zu Korrelationen zwischen der Atmung und den wiederholten Messungen kommen. Dies f{\"u}hrt dazu, dass auch nach vielen wiederholten Messungen immer noch gr{\"o}ßere Bereiche fehlender Linien im k-Raum bleiben, was zu Artefakten in den Rekonstruktionen f{\"u}hrt. Dies konnte im Falle der konventionellen Bewegungskorrektur in den Gatingmasken, die die Verteilung und H{\"a}ufigkeit der einzelnen akzeptierten Phasenkodierschritte im k-Raum zeigen, beobachtet werden. Da eine vors{\"a}tzliche Unterbrechung der Atemperiodizit{\"a}t (der Patient wird dazu angehalten, seine Atemfrequenz w{\"a}hrend der Messung absichtlich zu variieren) zur Vermeidung der angesprochenen Korrelationen nicht in Frage kommt, musste die Periodizit{\"a}t in der Datenaufnahme unterbrochen werden. In dieser Arbeit wurde dies durch eine quasizuf{\"a}llige Auswahl von Phasen- und Partitionskodiergradienten erreicht, da Quasizufallszahlen so generiert werden, dass sie unabh{\"a}ngig von ihrer Anzahl einen Raum m{\"o}glichst gleichf{\"o}rmig ausf{\"u}llen. Die quasizuf{\"a}llige Datenaufnahme f{\"u}hrt deshalb dazu, das sowohl akzeptierte als auch fehlende Linien nach der Bewegungskorrektur homogen im k-Raum verteilt auftreten. Vergleicht man das auftreten von Ghosting zeichnen sich die quasizuf{\"a}lligen Rekonstruktionen im Vergleich zur konventionellen Datenaufnahme durch eine verbesserte Reduktion von Ghost Artefakten aus. Dies ist auf die homogene Verteilung mehrfach akzeptierter Linien im k-Raum zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Die homogenere Verteilung von fehlenden Linien im k-Raum f{\"u}hrt weiterhin zu einer wesentlich stabileren Rekonstruktion fehlender Linien mit parallelen MRT-Verfahren (z.B. iterativem Grappa). Dies wird umso deutlicher je h{\"o}her der Anteil fehlender Linien im k-Raum wird. Im Falle der konventionellen Datenaufnahme werden die zusammenh{\"a}ngenden Bereiche fehlender Linien immer gr{\"o}ßer, was eine erfolgreiche Rekonstruktion mit iterativem Grappa unm{\"o}glich macht. Im Falle der quasizuf{\"a}lligen Datenaufnahme dagegen k{\"o}nnen auch Datens{\"a}tze in denen 40\% der Linien fehlen einfaltungsartefaktfrei rekonstruiert werden. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde gezeigt, wie die Stabilit{\"a}t der iterativen Grappa Rekonstruktion im Falle der quasizuf{\"a}lligen Datenaufnahme f{\"u}r eine erhebliche Reduktion der gesamten Messzeit genutzt werden kann. So ist in einer Messzeit von nur 74s die Rekonstruktion eines artefaktfreien und bewegungskorrigierten dreidimensionalen Datensatzes der menschlichen Lunge mit einer Aufl{\"o}sung von 2 x 2 x 5 mm3 m{\"o}glich. Des Weiteren erlaubt die quasizuf{\"a}llige Datenaufnahme in Kombination mit iterativem Grappa die Rekonstruktion von Datens{\"a}tzen unterschiedlicher Atemphasen von Inspiration bis Expiration (4D Bildgebung). Nach einer Messzeit von 15min. wurden 19 unterschiedliche Atemzust{\"a}nde rekonstruiert, wobei sich der Anteil der fehlenden Linien zwischen 0 und 20 \% lag. Im Falle der konventionellen Datenaufnahme w{\"a}re eine wesentlich l{\"a}ngere Messzeit n{\"o}tig gewesen, um {\"a}hnliche Ergebnisse zu erhalten. Zum Schluss soll noch ein Ausblick {\"u}ber m{\"o}gliche Weiterentwicklungen und Anwendungsm{\"o}glichkeiten, die sich aus den Erkenntnissen dieser Arbeit ergeben haben, gegeben werden. So k{\"o}nnte das quasizuf{\"a}llige Aufnahmeschema um eine Dichtegewichtung erweitert werden. Hierbei w{\"u}rde der zentrale k-Raum Bereich etwas h{\"a}ufiger als die peripheren Bereiche akquiriert werden. Dadurch sollte die iterative Grappa Rekonstruktion noch stabiler funktionieren und Ghost Artefakte besser reduziert werden. Die Verteilung der Linien sollte allerdings nicht zu inhomogen werden, um gr{\"o}ßere L{\"u}cken im k-Raum zu vermeiden. Dar{\"u}ber hinaus k{\"o}nnte die vorgestellte Methode der Bewegungskompensation auch f{\"u}r die Untersuchung anderer Organe oder K{\"o}rperteile verwendet werden. Voraussetzung w{\"a}re lediglich das Vorhandensein dezidierter Spulenanordnungen, mit denen die Bewegung nachverfolgt werden kann. So ist beispielsweise eine dynamische Bildgebung des frei und aktiv bewegten Knies m{\"o}glich, wobei zwischen Beugung und Streckung durch die erste Ableitung des zentralen k-Raum Signales unterschieden werden kann. Dies kann zus{\"a}tzliche Diagnoseinformationen liefern oder f{\"u}r Verlaufskontrollen nach Operationen benutzt werden [15]. Eine Weiterentwicklung mit hohem klinischen Potential k{\"o}nnte die Kombination der in dieser Arbeit vorgestellten retrospektiven Bewegungskorrektur mit einer Multi- Gradienten-Echo Sequenz darstellen. Hierzu musste die bestehende Sequenz lediglich um eine mehrfache Abfolge von Auslesegradienten innerhalb einer Anregung erweitert werden. Dies erm{\"o}glicht eine bewegungskorrigierte voxelweise Bestimmung der transversalen Relaxationszeit T∗2 in hoher r{\"a}umlicher Aufl{\"o}sung. Unter zus{\"a}tzlicher Sauerstoffgabe kann es zu einer Ver{\"a}nderung von T∗2 kommen, die auf den sogenannten BOLD Effekt (Blood Oxygen Level Dependent) zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Aus dieser {\"A}nderung k{\"o}nnten R{\"u}ckschl{\"u}sse auf hypoxische Tumorareale gezogen werden. Da diese eine erh{\"o}hte Strahlenresistenz aufweisen, k{\"o}nnte auf diese Bereiche innerhalb des Tumors eine erh{\"o}hte Strahlendosis appliziert und so m{\"o}glicherweise Behandlungsmisserfolge reduziert werden. Gleichzeitig kann durch die 4D Bildgebung eine m{\"o}gliche Tumorbewegung durch die Atmung erfasst und diese Information ebenfalls in der Bestrahlungsplanung benutzt werden. Die Lungen MRT k{\"o}nnte somit um eine hochaufgel{\"o}ste dreidimensionale funktionelle Bildgebung erweitert werden.}, subject = {Kernspintomografie}, language = {de} } @phdthesis{Roediger2015, author = {R{\"o}diger, Jan}, title = {Modellversuch zur Rekonstruktion kraniomaxillofazialer Defekte mittels individueller 3D-pulverdruckgefertigter Calciumphosphatimplantate}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-122781}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Ziel dieser Arbeit war die Etablierung einer Prozesskette zur Herstellung anatomischer PSI aus CaPC im 3D-Pulverdruck-Verfahren. Der Modellversuch sollte die klinische Anwendung des Verfahrens simulieren und gegen{\"u}ber alternativen Verfahren einordnen. Weiterhin sollten wichtige Parameter der DCP erhoben werden, um deren Eignung als KEM f{\"u}r PSI darzulegen. Vier Defekte eines Kadaversch{\"a}dels dienten der Pr{\"u}fung der Prozesskette in Hinsicht auf Pr{\"a}zision und Praktikabilit{\"a}t des Verfahrens. Grundlage der Prozesskette waren dreidimensionale CT-Datens{\"a}tze der Defektsituationen, welche eine computergest{\"u}tzte Rekonstruktion erlaubten. Eine eigens programmierte CAD-Software berechnete die virtuellen Entw{\"u}rfe der individuellen Defektdeckungen anhand kontralateraler Strukturen. Abschließend wurden die PSI im 3D-Pulverdruck-Verfahren hergestellt und am Kadaversch{\"a}del bewertet. Zur Bewertung der DCP als geeignete KEM wurden mechanische, strukturelle und thermische Eigenschaften mit g{\"a}ngigen experimentellen Verfahren bestimmt. Die ermittelten Druck- und Biegefestigkeiten zeigten gute Ergebnisse f{\"u}r nicht bis gering lasttragende Bereiche, wie sie am Gesichts- und Hirnsch{\"a}del vorliegen. Ebenso konnte die stabile Integration der Implantate durch osteosynthetische Fixierung im Schraubenausreißversuch nachgewiesen werden. Vorangegangene Untersuchungen zum klinischen Verhalten der Materialien konnten gute osteokonduktive Eigenschaften herausstellen und machen diese zu einer potentiellen Alternative zum autologen Transplantat. Die etablierte Prozesskette zeigte eine gute Praktikabilit{\"a}t und Wirtschaftlichkeit im Umgang mit DCPD / DCPA. Alle Modelldefekte konnten mit PSI rekonstruiert werden. Diese zeigten eine gute Passung in der Defektregion und eine gute {\"a}ußere Kontur. F{\"u}r eine tats{\"a}chliche klinische Anwendung 3D-pulvergedruckter CaPC-Implantate wird eine Validierung und schließlich Zertifizierung der gesamten Prozesskette einschließlich der Herstellung der Reaktanden erforderlich. Um das Verhalten der Implantate im menschlichen Organismus bewerten zu k{\"o}nnen, w{\"a}re zun{\"a}chst der Einsatz als tempor{\"a}res Implantat (z. B. als Platzhalter nach Unterkieferresektion vor definitiver autologer Rekonstruktion) als sinnvolle Erstanwendung denkbar.}, subject = {3D-Druck}, language = {de} } @phdthesis{Bruno2015, author = {Bruno, Raphael Romano}, title = {Auswirkung von Infusionsl{\"o}sungen mit Hydroxyethylst{\"a}rke (HES) auf humane proximale Tubulusepithelzellen der Niere in vitro}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123278}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die Volumentherapie durch Infusionsl{\"o}sungen spielt eine herausragende Rolle im klinischen Alltag von Intensivmedizin, perioperativer Medizin und Notfallmedizin. F{\"u}r diesen Zweck stehen verschiedene kristalloide und kolloidale Infusionsl{\"o}sungen zur Verf{\"u}gung. Das in Deutschland am h{\"a}ufigsten eingesetzte Kolloid ist die Hydroxyethylst{\"a}rke (HES). Dessen Stellenwert ist stark umstritten. Insbesondere die Wirkung von Hydroxyethylst{\"a}rke auf die f{\"u}r den kritisch Kranken eine zentrale Rolle spielende Niere gilt als zentrales Problem. Die vorliegende Arbeit untersuchte aufbauend auf die in vivo-Versuche von Schick et al. die Auswirkungen klinisch relevanter Dosierungen von Hydroxyethylst{\"a}rke und anderen Infusionsl{\"o}sungen (Gelatine, Humanalbumin, 0,9\% NaCl, Sterofundin® ISO) auf die Viabilit{\"a}t von immortalisierten humanen proximalen Tubulusepithelzellen (HK-2). Im Anschluss wurde die Relevanz des pH - Wertes, der Osmolalit{\"a}t, der Tr{\"a}gerl{\"o}sung, des Molek{\"u}lursprungs, der Molek{\"u}lgr{\"o}ße, der HES - Generation und der Inkubationsdauer auf die von HES ausgel{\"o}sten Effekte gepr{\"u}ft. Danach wurde gezeigt, ob der beobachtete Effekt reversibel war, ob es sich um ein direkt zytotoxisches Ph{\"a}nomen handelte, ob die HES _ Wirkung durch proinflammatorische Stimuli verst{\"a}rkt und ob HES selbst eine Inflammation auf mRNA - Ebene induzieren konnte. HES bewirkte keine proinflammatorische Stimulation der Zellen und wird durch die Anwesenheit proinflammatorischer Stimuli in seiner sch{\"a}digenden Wirkung nicht verst{\"a}rkt. Die mitochondriale Leistungsf{\"a}higkeit als Schl{\"u}sselaspekt des kritisch Kranken wurde durch den EZ4U („Viabilit{\"a}t") bestimmt. Ein Messartefakt konnte nicht identifiziert werden. HES reduziert mit steigender Dosis die Viabilit{\"a}t der HK - 2 Zellen in deutlichem Ausmaß, obwohl die Zellen immortalisiert und nicht vorgesch{\"a}digt waren. Diese Reduktion erfolgte durch alle untersuchten HES - Pr{\"a}parate. Dabei war niedermolekulares HES leicht weniger sch{\"a}dlich als hochmolekulares HES. Der HES - Effekt war unmittelbar nach Beginn der Inkubation nachweisbar. Der Viabilit{\"a}tsreduktion stand eine verz{\"o}gert einsetzende Zytoxoxizit{\"a}t gegen{\"u}ber. Der HES - Effekt war auch nach einer „Regenerationsphase" der Zellen nachweisbar und somit in vitro nur partiell reversibel. Gelatine erwies sich im Vergleich als ebenso bis schlechter vertr{\"a}glich. Gelatine war deutlich zytotoxischer. Humanalbumin zeigte in niedrigen Dosierungen protektive, in hohen Dosierungen ebenfalls negative Einfluss auf Zellviabilit{\"a}t und war in h{\"o}heren Dosierungen zytotoxisch. Die balancierte Vollelektrolytl{\"o}sung Sterofundin® ISO war gr{\"o}ßtenteils inert, in seiner Wirkung auf die mRNA im Vergleich zur 0,9\% NaCl Kontrolll{\"o}sung protektiv. Zusammenfassend konnte eine {\"U}bergelegenheit des HES der „3. Generation" gegen{\"u}ber anderen HES - Pr{\"a}paraten nicht gefunden werden. Alles deutete darauf hin, dass ausschließlich die applizierte Gesamtmasse von HES ausschlaggebend ist. Synthetische Kolloide sind in vitro nephrotoxisch und beeintr{\"a}chtigen die mitochondriale Funktionsf {\"a}higkeit deutlich. Diese Beobachtungen entsprechen denen großer klinischer Studien. Die Ursache dieses Ph{\"a}nomens bleibt unklar. Weitere Grundlagenforschung ist notwendig, um den zugrundeliegenden Pathomechanimus aufzukl{\"a}ren.}, subject = {Hydroxy{\"a}thylst{\"a}rke}, language = {de} } @phdthesis{Link2015, author = {Link, Daniela}, title = {Die Untersuchung von Asymmetrischem und Symmetrischem Dimethylarginin, Homoarginin und C-reaktivem Protein als kardiovaskul{\"a}re Biomarker mit besonderer Ber{\"u}cksichtigung des Schlaganfalls bei terminal niereninsuffizienten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123603}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {In dieser post-hoc Analyse der 4D Studie wurde evaluiert, in welchem Maße endotheliale Dysfunktion und Inflammation f{\"u}r die deutlich erh{\"o}hte kardiovaskul{\"a}re Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t terminal niereninsuffizienter Patienten verantwortlich sind. Das untersuchte Patientenkollektiv bestand aus 1255 H{\"a}modialyse-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die multizentrisch, randomisiert und kontrolliert mit 20 mg Atorvastatin pro Tag oder Placebo behandelt wurden. Nutzen und Risiken dieser Therapie in Hinblick auf den prim{\"a}ren Endpunkt bestehend aus kardialem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall wurden {\"u}ber einen medianen follow-up Zeitraum von vier Jahren evaluiert. Bei diesem Kollektiv wurden die Biomarker ADMA, SDMA, H-Arginin und SCRP gemessen und mit Hilfe eines multivariaten Cox-Regressionsmodells hinsichtlich ihres pr{\"a}diktiven Wertes in Bezug auf Schlaganfall und kardiovaskul{\"a}re Ereignisse untersucht. SCRP wurde zus{\"a}tzlich in Relation zu dem traditionellen kardiovaskul{\"a}ren Biomarker LDL-Cholesterin analysiert und der Einfluss von Atorvastatin auf die untersuchten Marker erforscht. Im Folgenden werden die wichtigsten Ergebnisse zusammengefasst. Patienten der zweiten Quartile (ADMA >0,77 bis ≤0,86 µmol L-1) hatten ein um 66\% h{\"o}heres Risiko einen Myokardinfarkt (HR 1.66, 95\% KI 1.12-2.46) und ein um 36\% h{\"o}heres Risiko den kombinierten kardiovaskul{\"a}ren Endpunkt zu erreichen (HR 1.36, 95\% KI 1.05-1.77) als Patienten der ersten Quartile (ADMA ≤0,77 µmol L-1). SDMA war mit einer erh{\"o}hten Inzidenz von Schlaganf{\"a}llen verbunden. Das Risiko einen Schlaganfall zu erleiden war f{\"u}r Patienten aus Quartile 3 (SDMA >2,45 bis ≤2,96 µmol L-1) um 125\% (HR 2.25, 95\% KI 1.24-4.11) und f{\"u}r Patienten aus Quartile 4 (SDMA >2,96 µmol L-1) um 90\% (HR 1.89, 95\% KI 1.02-3.53) h{\"o}her als f{\"u}r Patienten aus Quartile 1. In Abh{\"a}ngigkeit des H-Arginin-Wertes sank das Risiko des pl{\"o}tzlichen Herztodes und der Gesamtmortalit{\"a}t: Patienten in Quartile 4 (>1,4 µmol L-1) hatten ein um 51\% niedrigeres Risiko an pl{\"o}tzlichem Herztod zu versterben als Patienten in Quartile 1 (≤0,87 µmol L-1) (HR 0.49, 95\% KI 0.29-0.85). Das Risiko der Gesamtmortalit{\"a}t war in Quartile 3 (>1,1 bis ≤1,4 µmol L-1) (HR 0.78, 95\% KI 0.62-0.99) und 4 (HR 0.65, 95\% KI 0.50-0.84) im Vergleich zu Quartile 1 am niedrigsten. Sensitives CRP als Baseline-Parameter wurde als Pr{\"a}diktor f{\"u}r den kombinierten kardiovaskul{\"a}ren Endpunkt (HR 1.10, 95\% KI 1.01-1.18) und die Gesamtmortalit{\"a}t (HR 1.25, 95\% KI 1.17-1.33) identifiziert. Ebenso war der Mittelwert zweier Messungen mit einem erh{\"o}hten kardiovaskul{\"a}ren Risiko assoziiert: Das Risiko einen Schlaganfall (HR 1.20, 95\% KI 1.01-1.42) oder den pl{\"o}tzlichen Herztod (HR 1.20, 95\% KI 1.05-1.37) zu erleiden stieg um 20\% pro Einheit Anstieg in logarithmisch-transformiertem CRP, das den kombinierten kardiovaskul{\"a}ren Endpunkt zu erreichen um 10\% (HR 1.10, 95\% KI 1.02-1.20) und die Gesamtmortalit{\"a}t um 30\% (HR 1.30, 95\% KI 1.21-1.39). Patienten, deren SCRP-Wert initial unterhalb des Medians von 5 mg L-1 lag und im Verlauf um mehr als 100\% anstieg, hatten ein um mehr als 4fach erh{\"o}htes Risiko einen Schlaganfall zu erleiden (HR 4.07, 95\% KI 1.20-13.78) und ein um mehr als 60\% erh{\"o}htes Risiko zu versterben (HR 1.63, 95\% KI 1.08-2.45) als Patienten, deren SCRP im Verlauf um 47,3\% fiel. LDL in Kombination mit SCRP zeigte sich hier nicht pr{\"a}diktiv f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Ereignisse. Die Atorvastatin-Behandlung beeinflusste außer dem LDL-Cholesterin keinen der untersuchten Parameter. In der Subgruppe der Patienten mit den h{\"o}chsten CRP-Werten fand sich eine erh{\"o}hte Schlaganfallinzidenz unter denen, die mit Atorvastatin behandelt wurden. Insgesamt stellen hohes SDMA und SCRP als Verlaufsparameter im Gegensatz zu ADMA und H-Arginin unabh{\"a}ngige Pr{\"a}diktoren f{\"u}r das Auftreten von Schlaganf{\"a}llen bei H{\"a}modialyse-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dar.}, subject = {Schlaganfall}, language = {de} } @phdthesis{Haring2015, author = {Haring, Bernhard}, title = {Natriumkonsum, Bluthochdruck und Kognitive Beeintr{\"a}chtigung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123223}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Natrium ist mit verschiedenen physiologischen Prozessen verbunden und spielt insbesondere in der Blutdruckregulation sowie in der Entstehung eines essentiellen Hypertonus eine bedeutende Rolle. Die t{\"a}glich konsumierte Natriummenge der Gegenwart {\"u}bersteigt den physiologisch notwendigen Natriumbedarf sowie den von den Fachgesellschaften empfohlenen Referenzwerten bedeutend. Exzessiver Natriumkonsum bei gleichzeitigem Vorliegen eines Bluthochdrucks erh{\"o}ht das kardiovaskul{\"a}re Risiko betr{\"a}chtlich. Eine Konsumbeschr{\"a}nkung in Verbindung mit ad{\"a}quatem Blutdruckmanagment wird von zahlreichen Fachgesellschaften empfohlen. Zum Zeitpunkt der Untersuchung ist weitestgehend ungekl{\"a}rt, ob Bluthochdruck im Alter sowie ein exzessiver Natriumkonsum mit oder ohne begleitendem Hypertonus die kognitive Funktionsf{\"a}higkeit beeintr{\"a}chtigt. Anhand der Daten der Women's Health Initiative Memory Study, konnte vorliegende Arbeit einen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Vorliegen eines Bluthochdrucks und dem Auftreten milder kognitiver Beeintr{\"a}chtigung bei postmenopausalen Frauen ≥ 60 Jahre zeigen. Gleichzeitig weist vorliegende Untersuchung auf einen m{\"o}glichen Zusammenhang zwischen erh{\"o}htem Natriumkonsum und sp{\"a}tere kognitive Funktionsf{\"a}higkeit bei hypertensiven Frauen hin. W{\"a}hrend eine natriumarme Ern{\"a}hrung das Risiko f{\"u}r kognitiven Abbau bei hypertensiven Individuen nicht erh{\"o}hte, wurde eine Assoziation zwischen natriumreicher Ern{\"a}hrung und einem gesteigerten Risiko f{\"u}r kognitive Verschlechterung beobachtet. Allerdings waren diese Ergebnisse nicht signifikant und bed{\"u}rfen weiterer {\"U}berpr{\"u}fung. Auswirkungen einer natriumreichen Ern{\"a}hrung auf die kognitive Funktionsf{\"a}higkeit bei normotensiven Frauen wurden nicht gefunden. Die Resultate dieser Untersuchung unterstreichen den {\"u}ber die kardiovaskul{\"a}re Pr{\"a}vention hinaus reichenden Stellenwert einer ad{\"a}quaten Blutdruckregulation im Allgemeinen sowie einer Natriumrestriktion bei hypertensiven Individuen im Besonderen zum Erhalt kognitiver Funktionsf{\"a}higkeit.}, subject = {Hypertonie}, language = {de} } @phdthesis{Geyer2015, author = {Geyer, Marcel}, title = {Synthese und biologische Charakterisierung neuartiger siliciumorganischer Wirkstoffe sowie Synthese neuartiger siliciumorgansicher Synthese-Bausteine}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123766}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Aufbauend auf dem Konzept der C/Si-Bioisosterie beschreibt die vorliegende Arbeit die Synthese und biologische Charakterisierung siliciumorganischer Wirkstoffe sowie Beitr{\"a}ge zur Synthese von siliciumorganischen Synthese-Bausteinen unter Verwendung der Silicium-Schutzgruppen MOP (4-Methoxyphenyl), DMOP (2,6-Dimethoxyphenyl) und TMOP (2,4,6-Trimethoxyphenyl). Die entsprechenden Zielverbindungen sowie alle isolierten Zwischenstufen wurden durch NMR-Spektroskopie in L{\"o}sung (1H, 13C, 29Si) und Elementaranalyse (C, H, N) bzw. HRMS-Analytik (ESI) charakterisiert. Zus{\"a}tzlich konnte in einigen F{\"a}llen eine strukturelle Charakterisierung durch Einkristall-R{\"o}ntgenstrukturanalyse realisiert werden.}, subject = {Wirkstoff}, language = {de} } @phdthesis{Bergler2015, author = {Bergler, Felix}, title = {Photolumineszenzbasierte Untersuchung der Struktur und der thermodynamischen Bildungsparameter mizellar stabilisierter (6,5)-Kohlenstoffnanor{\"o}hren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123586}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {In dieser Arbeit werden die Wechselwirkungen zwischen der Oberfl{\"a}che von Kohlenstoffnanor{\"o}hren und verschiedenen Dispergierreagenzien anhand der Photolumineszenz (PL) der (6,5)-Nanor{\"o}hren untersucht. Um den Einfluss der verschiedenen Reagenzien auf die exzitonischen Eigenschaften und die PL-Emission zu quantifizieren, wurden die Dispergierreagenzien ausgetauscht, die Temperaturabh{\"a}ngigkeit bestimmt und die Konzentration der Reagenzien variiert. Die Dispergierreagenzien eines immobilisierten, SC-stabilisierten (6,5)-SWNT-Ensembles wurden im Mikrofluidikkanal ausgetauscht. Wird der Kanal mit Wasser gesp{\"u}lt, verringern sich die PL-Intensit{\"a}t und die Emissionsenergie, da der Wasserfluss die Tensidmolek{\"u}le von der Oberfl{\"a}che entfernt. Beim Austausch einer DOC-Umgebung gegen Wasser nimmt die PL-Intensit{\"a}t ebenfalls ab und die PL-Emissionsenergie verringert sich. Die Austauschexperimente verlaufen reversibel und der instantane Anstieg der Emissionsenergie bei der Tensidadsorption weist auf eine kooperative Anlagerung hin. Deshalb ist anzunehmen, dass sich Tensid-SWNT-Heteromizellen ausbilden. Anschließend werden die Emissionsenergie und die PL-Intensit{\"a}t in verschiedenen Dispergierreagenzien und in Wasser verglichen. Die gr{\"o}ßte Emissionsenergie und PL-Intensit{\"a}t werden w{\"a}hrend des Wechsels von einer SDS- zu einer (GT)16-L{\"o}sung gemessen. Dies kann auf die l{\"u}ckenlose Bedeckung der SWNT-Oberfl{\"a}che mit einer heterogenen Schicht aus SDS-Molek{\"u}len und (GT)16-Str{\"a}ngen zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden. In reiner SDS-Umgebung emittieren die Nanor{\"o}hren Licht mit der zweith{\"o}chsten Energie, aber die PL-Intensit{\"a}t liegt unter der in einer SC-Umgebung. Die Emissionsenergie in der SC-Umgebung ist geringer und davon abh{\"a}ngig, ob die SWNTs bereits mit (GT)16-Str{\"a}ngen stabilisiert waren, da dies eine permanente Rotverschiebung der Emissionsenergie in der SC-Umgebung sowie eine verringerte PL-Intensit{\"a}t verursacht. In w{\"a}ssriger Umgebung verringert sich nach erfolgtem (GT)16-Kontakt die PL-Intensit{\"a}t dauerhaft. Danach wurde die Anlagerung von Tensidmolek{\"u}len an die (6,5)-SWNT-Oberfl{\"a}che in Suspensionen mit der Temperatursprungmethode untersucht. Die Temperatur im Mikrofluidikkanal wurde anhand der linearen Abnahme der Emissionsenergie SC- und DOC-stabilisierter SWNTs mit steigender Temperatur bestimmt. Die Suspensionstemperatur ist in den verschiedenen Temperatursprungexperimenten unabh{\"a}ngig von der Messposition im Mikrofluidikkanal und wird durch die absolute Position auf den Peltier-Elementen bestimmt. Zudem stimmen die im Kanal gemessenen Temperaturen f{\"u}r SC- und DOC-stabilisierte (6,5)-SWNTs {\"u}berein, weshalb in diesem Experiment nicht die erwartete Einstellung eines Gleichgewichts wie in einem Temperatursprungexperiment der Fall, sondern die Momentantemperatur gemessen wird. Die schnelle Gleichgewichtseinstellung zwischen freien und auf der SWNT-Oberfl{\"a}che adsorbierten Tensidmolek{\"u}len beim Temperatursprung zeigt, dass die SC- und DOC-(6,5)-SWNT-Suspensionen thermochrome Farbstoffe sind. Wegen der Temperaturabh{\"a}ngigkeit der Emissionsenergie ist es bei wissenschaftlichen Arbeiten wichtig, neben dem verwendeten Dispergierreagenz auch die Temperatur der SWNT-Suspension anzugeben. Abschließend wurden die kritischen Mizellenkonzentrationen von Tensid-SWNT-Suspensionen in Verd{\"u}nnungsexperimenten und daraus die thermodynamischen Bildungsparameter der Tensid-SWNT-Heteromizellen ermittelt. In der temperaturabh{\"a}ngigen Analyse der SC-SWNT-Mizellenbildung wird ein konstanter Hill-Koeffizient erhalten, der die Mizellenbildung als positiv kooperativ klassifiziert. F{\"u}r die Bestimmung der Freien Mizellierungsenthalpie wurden nur die CMCs aus den Verd{\"u}nnungsexperimenten verwendet, da die Mizellenbildung bei der Aufkonzentration teils kinetisch gehemmt ist. Da die Freie Mizellierungsenthalpie bei allen Temperaturen negativ ist, stabilisiert die Bildung der Heteromizellen das System. Die Triebkraft f{\"u}r die Mizellenbildung ist {\"u}ber 322 K die Enthalpie, w{\"a}hrend unterhalb von 316 K der Entropiegewinn dominiert. Die Verd{\"u}nnung einer DOC-SWNT-Suspension zeigt keine {\"A}nderung der Emissionsenergie, obwohl dabei sowohl die prim{\"a}re als auch die sekund{\"a}re CMC von DOC unterschritten werden. Zuletzt wurden die Verd{\"u}nnungsexperimente mit einer SDS-SWNT-Suspension durchgef{\"u}hrt und die thermodynamischen Parameter der Mizellenbildung bestimmt. Da auf die Aufl{\"o}sung der Mizellenstruktur direkt die Aggregation der SWNTs folgt, wurde f{\"u}r die Ermittlung der CMC n{\"a}herungsweise die Konzentration am Maximum der Emissionsenergie verwendet. Daraus ergibt sich bei jeder Temperatur eine negative Freie Mizellierungsenthalpie, deren Beitr{\"a}ge analog zu SC bei kleineren Temperaturen als 323 K entropisch und bei h{\"o}heren Temperaturen enthalpisch dominiert werden. Somit erm{\"o}glichen die Experimente mit SC- und SDS-SWNT-Suspensionen die temperaturabh{\"a}ngige Bestimmung der CMC und damit die Berechnung der Freien Mizellierungsenthalpie sowie der zugeh{\"o}rigen enthalpischen und entropischen Beitr{\"a}ge.}, subject = {Kohlenstoff-Nanor{\"o}hre}, language = {de} } @phdthesis{Jaenicke2015, author = {J{\"a}nicke, Laura Annika}, title = {Regulation of MYC Activity by the Ubiquitin-Proteasome System}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123339}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {The oncogenic MYC protein is a transcriptional regulator of multiple cellular processes and is aberrantly activated in a wide range of human cancers. MYC is an unstable protein rapidly degraded by the ubiquitin-proteasome system. Ubiquitination can both positively and negatively affect MYC function, but its direct contribution to MYC-mediated transactivation remained unresolved. To investigate how ubiquitination regulates MYC activity, a non-ubiquitinatable MYC mutant was characterized, in which all lysines are replaced by arginines (K-less MYC). The absence of ubiquitin-acceptor sites in K-less MYC resulted in a more stable protein, but did not affect cellular localization, chromatin-association or the ability to interact with known MYC interaction partners. Unlike the wild type protein, K-less MYC was unable to promote proliferation in immortalized mammary epithelial cells. RNA- and ChIP-Sequencing analyses revealed that, although K-less MYC was present at MYC-regulated promoters, it was a weaker transcriptional regulator. The use of K-less MYC, a proteasomal inhibitor and reconstitution of individual lysine residues showed that proteasomal turnover of MYC is required for MYC target gene induction. ChIP-Sequencing of RNA polymerase II (RNAPII) revealed that MYC ubiquitination is dispensable for RNAPII recruitment and transcriptional initiation but is specifically required to promote transcriptional elongation. Turnover of MYC is required to stimulate histone acetylation at MYC-regulated promoters, which depends on a highly conserved region in MYC (MYC box II), thereby enabling the recruitment of BRD4 and P-TEFb and the release of elongating RNAPII from target promoters. Inhibition of MYC turnover enabled the identification of an intermediate in MYC-mediated transactivation, the association of MYC with the PAF complex, a positive elongation factor, suggesting that MYC acts as an assembly factor transferring elongation factors onto RNAPII. The interaction between MYC and the PAF complex occurs via a second highly conserved region in MYC's amino terminus, MYC box I. Collectively, the data of this work show that turnover of MYC coordinates histone acetylation with recruitment and transfer of elongation factors on RNAPII involving the cooperation of MYC box I and MYC box II.}, subject = {Myc}, language = {en} }