@article{HartungSeufertBergesetal.2012,
  author    = {Hartung, Andreas and Seufert, Florian and Berges, Carsten and Gessner, Viktoria H. and Holzgrabe, Ulrike},
  title     = {One-Pot Ugi/Aza-Michael Synthesis of Highly Substituted 2,5-Diketopiperazines with Anti-Proliferative Properties},
  series = {Molecules},
  volume    = {17},
  journal   = {Molecules},
  number    = {12},
  doi       = {10.3390/molecules171214685},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-130423},
  pages     = {14685-14699},
  year      = {2012},
  abstract  = {The well-known Ugi reaction of aldehydes with amines, carboxylic acids and isocyanides leads to the formation of acyclic alpha-acylaminocarboxamides. Replacement of the carboxylic acid derivatives with beta-acyl substituted acrylic acids gives access to highly substituted 2,5-diketopiperazines in one single reaction-step without additives or complex reaction procedures. The obtained diketopiperazines show anti-proliferative effects on activated T cells and represent therefore potential candidates for targeting unwanted T cell-mediated immune responses.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hartung2013,
  author    = {Hartung, Andreas Walter},
  title     = {Entwicklung neuartiger pharmakologischer Wirkstoffe als Inhibitoren des HSF-1/HSP70-Systems zur Behandlung des Multiplen Myeloms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-91390},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Das Multiple Myelom (MM) zeichnet sich durch eine krankhafte Entartung der Plasmazellen im Knochenmark aus und gilt heute trotz zahlreicher Behandlungsfortschritte immer noch als unheilbar. Als attraktive Zielstrukturen f{\"u}r neue Therapiem{\"o}glichkeiten haben sich in den vergangenen Jahren „Heat-Shock"-Proteine etabliert. Diese liegen h{\"a}ufig {\"u}berexprimiert vor und sind bei der Stabilisierung mehrerer onkogener Signalwege des MM von zentraler Bedeutung. Zun{\"a}chst wurden von Pharmaunternehmen verschiedene Inhibitoren von HSP90 entwickelt, die sich in pr{\"a}klinischen MM-Studien als erfolgreich herausstellten, in klinischen Studien jedoch nur eine begrenzte Wirksamkeit zeigten, da eine Inhibition von HSP90 zu einer schnellen HSF-1-vermittelten Hochregulation der HSP70- Expression f{\"u}hrt. Dies kompensiert die Inhibition von HSP90 und f{\"u}hrt damit zu einer Abschw{\"a}chung der Anti-Tumoraktivit{\"a}t. Eine duale Hemmung von HSP90 und des HSF-1/HSP70-Systems wird daher als vielversprechende Strategie f{\"u}r eine wirksame Behandlung des MM betrachtet. Die vorliegende Arbeit, die im Rahmen der klinischen Forschergruppe 216 erstellt wurde, befasst sich daher mit der Entwicklung von Inhibitoren des HSF-1/HSP70-Systems. Hierzu wurden zwei unabh{\"a}ngige Strategien verfolgt. Neben einem indirekten Ansatz, der auf einer blockierten HSP70-Expression via Inhibition des HSF-1-Signalwegs beruht, stand die direkte Inhibition von HSP70 im Fokus. Die erzielten Ergebnisse im Einzelnen: 1) In Anlehnung an den HSF-1-Inhibitor NZ28 (12) sollte untersucht werden, ob das dort enthaltene Tetrahydroisochinolin-Ger{\"u}st eine Leitstruktur f{\"u}r die Entwicklung von Hemmstoffen des HSF-1-Signalwegs darstellt. Hierzu wurde eine Reihe unterschiedlich substituierter Tetrahydroisochinolinon-Derivate hergestellt. Die Synthese erfolgte {\"u}ber eine sequenzielle Ugi-Heck-Reaktion, da hierbei drei Substituenten des Tetrahydro- isochinolin-Ger{\"u}sts hochflexibel und unabh{\"a}ngig voneinander variiert werden k{\"o}nnen und sich so leicht ein breites Spektrum verschiedener Tetrahydroisochinolinon-Derivate aufbauen l{\"a}sst. Eine Bioaktivit{\"a}tsanalyse zeigte jedoch, dass keine der so erhaltenen Verbindungen (26) die HSF-1-vermittelte HSP70-Expression zu inhibieren vermochte. Um den Einfluss des spezifischen Substitutionsmusters der via Ugi-Heck-Reaktion erhaltenen Produkte zu untersuchen, wurde außerdem eine Auswahl der als HSP70- Inhibitoren synthetisierten Tetrahydroisochinolinone (24 und 36) im HSF-1-Assay getestet. Da auch f{\"u}r diese Verbindungen keine Inhibition des Signalwegs beobachtet werden konnte, besteht Grund zur Annahme, dass substituierte Tetrahydroisochinolin-Derivate nicht als Leitstruktur f{\"u}r die Entwicklung von HSF-1-Inhibitoren geeignet sind. 2) Im Gegensatz zu den synthetisierten Tetrahydroisochinolinonen zeigten einige der als Zwischenprodukte der Ugi-Heck-Reaktion isolierten α-Acylaminocarboxamide, die durch ein Michael-System charakterisiert sind, eine Inhibition der HSF-1-vermittelten HSP70- Expression. Zwar konnten keine eindeutigen Struktur-Wirkungsbeziehungen bez{\"u}glich einzelner Substituenten abgeleitet werden, aber es zeigte sich, dass die beobachtete Bioaktivit{\"a}t nicht vom enthaltenen Michael-System abh{\"a}ngig ist. Dem Wirkprinzip der α-Acylaminocarboxamide scheint somit keine kovalente Bindung mit nukleophilen Seitenketten von Proteinen zugrunde zu liegen, was das Potenzial unspezifischer Interaktionen reduziert. 3) Bei der Ugi-Multikomponentenreaktion wurden als Carbons{\"a}urederivate auch β-Acyl-substituierte Acryls{\"a}uren eingesetzt. Dabei wurde beobachtet, dass dieser Austausch zur Bildung von pharmakologisch interessanten 2,5-Diketopiperazinderivaten (35) f{\"u}hrt. Die in nur einem Reaktionsschritt erhaltenen 2,5-DKPs zeigten eine spezifische und dosisabh{\"a}ngige antiproliferative Wirkung auf aktivierte T-Zellen, was sie als potenzielle Wirkstoffkandidaten f{\"u}r die Behandlung von unbeabsichtigten T-Zell-vermittelten Autoimmunantworten interessant macht (AG Topp). Eine Analyse der Struktur-Wirkungsbeziehungen zeigte unter anderem eine Pr{\"a}ferenz f{\"u}r trans-konfigurierte 2,5-DKPs. Die Aktivit{\"a}t der potentesten Verbindungen der syntheti- sierten Serie lag in derselben Gr{\"o}ßenordnung wie die der Positiv-Kontrolle 17-Dimethoxyaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-DMAG, 4b). 4) Ausgangspunkt f{\"u}r die Entwicklung neuartiger HSP70-Inhibitoren war das Ergebnis eines virtuellen Screenings (AG Sotriffer), das darauf abzielte die Proteinfunktion durch eine Interaktion mit dem Interdom{\"a}nen-Interface von HSP70 zu blockieren. Im ersten Schritt wurde eine diastereoselektive und hochflexible Reaktionssequenz zum virtuelle Screening-Hits (trans-24a) etabliert, mit der im zweiten Schritt eine Bibliothek verwandter Substanzen aufgebaut wurde. Gezielte strukturelle Modifikationen erlaubten dabei wesentliche Strukturelemente zu identifizieren sowie Informationen f{\"u}r die Generierung von Derivaten mit h{\"o}herer Aktivit{\"a}t zu gewinnen. Die wichtigsten Erkenntnisse dabei waren: - Ausschließlich trans-konfigurierte Tetrahydroisochinolinon-Derivate sind wirksam. - Carboxamide (Pos. 4) sind aktiver als analoge Carbons{\"a}uren. - Die Methoxyfunktion am Phenylsubstituenten in Pos.3 ist f{\"u}r die Aktivit{\"a}t wichtig, dagegen f{\"u}hrt das Entfernen der OCH3- Gruppe am Phenylring in Pos. 2 zu einer Aktivit{\"a}tssteigerung. - Eine aliphatische MeNH-Einheit am exozyklischen Amid reduziert die Aktivit{\"a}t gegen{\"u}ber Arylamidsubstituenten um eine Zehnerpotenz. Dar{\"u}ber hinaus f{\"u}hrt ein terti{\"a}rer Dimethylcarboxamid-Rest zum vollst{\"a}ndigen Aktivit{\"a}tsverlust. Zur Falsifizierung der postulierten Bindetasche wurden zus{\"a}tzlich gezielt Derivate mit sterisch anspruchsvollen Substituenten (Tetrahydronaphthyl, Phenoxyphenyl) hergestellt, die nicht in der Lage sein sollten im berechneten Bindemodus am Interdom{\"a}nen-Interface zu binden. Dabei stand das so ermittelte verf{\"u}gbare Platzangebot in Einklang mit den aufgrund der Docking-Analysen getroffenen Annahmen. Um die Enantioselektivit{\"a}t der Aktivit{\"a}t der trans-Verbindungen zu pr{\"u}fen, wurde f{\"u}r zwei repr{\"a}sentative Carboxamide (24a und 24i) eine Enantiomerentrennung mittels chiraler HPLC durchgef{\"u}hrt und die Enantiomere einzeln getestet. Dabei erwiesen sich die R,R-Derivate als Tr{\"a}ger der Anti-MM-Wirksamkeit. Zur Absch{\"a}tzung der Permeabilit{\"a}t wurden die PSA-Werte der Carboxamide (24) berechnet. Mit Ausnahme der hydroxylsubstituierten Verbindung 24r lagen die Werte aller Derivate (24a-q) in einem Bereich von 65-88{\AA}2, was einen akzeptablen Resorptionsanteil von 55-90\% erwarten l{\"a}sst. Die Bestimmung der Lipophilie der hergestellten Carboxamide mittels HPLC ergab einen logD-Bereich von 1-3, in dem Wirkstoffe einen ausgewogenen lipophilen Charakter besitzen. Die Effizienz der hergestellten Inhibitoren wurde dar{\"u}ber hinaus anhand der ermittelten LE- (engl. ligand efficiency) und LLE-Werte (engl. ligand lipophilic efficiency) beurteilt. Die g{\"u}nstigste Kombination aus LE und LLE wurde f{\"u}r Verbindung 24j (EC50 = 0.20 μM) ermittelt. Dieses Derivat zeichnet sich durch einen Phenylsubstituenten in Position2 des Tetrahydroisochinolin-Ger{\"u}sts, einen Methoxyphenylrest in Position3 und einen Pyrimidinsubstituenten am exozyklischen Amid aus. Zur Beurteilung unspezifisch toxischer Effekte wurde neben der Wirksamkeit an MM-Zellen auch der Einfluss der Tetrahydroisochinolin-Derivate auf die Viabilit{\"a}t von mononukle{\"a}ren Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) untersucht (AG Chatterjee). W{\"a}hrend die aktivsten Carboxamide an MM-Zellen im submikromolaren Bereich wirksam waren, zeigte mit Ausnahme des phenolsubstituierten Derivats trans-24r keine der getesteten Verbindungen toxische Effekte an PBMCs (EC50 > 100 μM). Dar{\"u}ber hinaus legen detaillierte Westernblot-Analysen einen HSP70-spezifischen Wirkmechanismus nahe. Außerdem f{\"u}hrte eine duale Hemmung von HSP70 und HSP90 durch gleichzeitige Inkubation mit trans-24i und NVP-AUY922 (5) zu einem additiven pro-apoptotischen Effekt bei MM-Zellen. Aufgrund der vielversprechenden In-vitro-Ergebnisse und seiner guten L{\"o}slichkeit wurde trans-39c in vivo untersucht. Zu diesem Zweck wurden zun{\"a}chst die physikochemischen Parameter pKa, logP und L{\"o}slichkeit sowie die Plasma-Proteinbindung ermittelt (in Kooperation mit AG Meinel). Auf Basis einer im Anschluss durchgef{\"u}hrten Pharmakokinetik-Simulation wurden zwei unterschiedliche Dosierungen gew{\"a}hlt. Toxizit{\"a}tsuntersuchungen von trans-39c zeigten keine H{\"a}molyseaktivit{\"a}t und keinen Effekt auf die Viabilit{\"a}t von Leber- und Nierenzellen (H. Bruhn). F{\"u}r die In-vivo-Studie wurde ein murines MM-Modell verwendet, das auf MOPC-315.BM-Luciferase+-Zellen basiert und eine nicht-invasive In-vivo-Bestimmung der Tumorentwicklung via Biolumineszenz erm{\"o}glicht (AG Beilhack). {\"U}ber einen Zeitraum von zehn Tagen wurde zwei Gruppen mit jeweils f{\"u}nf Tieren behandelt. Dazu wurde trans-39c (4 bzw. 40 μg) im Abstand von 12 h intraperitoneal appliziert. Alle Versuchstiere tolerierten die Behandlung und die mit einer Dosis von 40 μg therapierte Gruppe zeigte eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums gegen{\"u}ber einer unbehandelten Kontrollgruppe. Dieses Ergebnis konnte zus{\"a}tzlich durch eine im Anschluss durchgef{\"u}hrte Ex-vivo-Untersuchung best{\"a}tigt werden, bei der die Tumorlast in verschiedenen Knochen und Geweben ermittelt wurde. Die Tetrahydroisochinolinon-Derivate haben sich damit als ausgezeichnete Leitstruktur f{\"u}r die Weiterentwicklung als HSP70-Inhibitoren erwiesen und k{\"o}nnten in Zukunft zu einem deutlichen Fortschritt bei der Behandlung des Multiplen Myeloms beitragen.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@article{EsserMehnert‐TheuerkaufFriedrichetal.2020,
  author    = {Esser, Peter and Mehnert-Theuerkauf, Anja and Friedrich, Michael and Johansen, Christoffer and Br{\"a}hler, Elmar and Faller, Hermann and H{\"a}rter, Martin and Koch, Uwe and Schulz, Holger and Wegscheider, Karl and Weis, Joachim and Kuba, Katharina and Hinz, Andreas and Hartung, Tim},
  title     = {Risk and associated factors of depression and anxiety in men with prostate cancer: Results from a German multicenter study},
  series = {Psycho-Oncology},
  volume    = {29},
  journal   = {Psycho-Oncology},
  number    = {10},
  doi       = {10.1002/pon.5471},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218277},
  pages     = {1604 -- 1612},
  year      = {2020},
  abstract  = {Objective In order to optimize psycho-oncological care, studies that quantify the extent of distress and identify certain risk groups are needed. Among patients with prostate cancer (PCa), findings on depression and anxiety are limited. Methods We analyzed data of PCa patients selected from a German multi-center study. Depression and anxiety were assessed with the PHQ-9 and the GAD-7 (cut-off ≥7). We provided physical symptom burden, calculated absolute and relative risk (AR and RR) of depression and anxiety across patient subsets and between patients and the general population (GP) and tested age as a moderator within the relationship of disease-specific symptoms with depression and anxiety. Results Among 636 participants, the majority reported disease-specific problems (sexuality: 60\%; urination: 52\%). AR for depression and anxiety was 23\% and 22\%, respectively. Significant RR were small, with higher risks of distress in patients who are younger (eg, RR\(_{depression}\) = 1.15; 95\%-CI: 1.06-1.26), treated with chemotherapy (RR\(_{depression}\)n = 1.46; 95\%-CI: 1.09-1.96) or having metastases (RR\(_{depression}\) = 1.30; 95\%-CI: 1.02-1.65). Risk of distress was slightly elevated compared to GP (eg, RR\(_{depression}\) = 1.13; 95\%-CI: 1.07-1.19). Age moderated the relationship between symptoms and anxiety (B\(_{urination}\) = -0.10, P = .02; B\(_{sexuality}\) = -0.11, P = .01). Conclusions Younger patients, those with metastases or treatment with chemotherapy seem to be at elevated risk for distress and should be closely monitored. Many patients suffer from disease-specific symptom burden, by which younger patients seem to be particularly distressed. Support of coping mechanisms associated with disease-specific symptom burden seems warranted.},
  language  = {en}
}
@article{GruschwitzHartungKleefeldtetal.2023,
  author    = {Gruschwitz, Philipp and Hartung, Viktor and Kleefeldt, Florian and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Lichthardt, Sven and Huflage, Henner and Hendel, Robin and Kunz, Andreas Steven and Pannenbecker, Pauline and Kuhl, Philipp Josef and Augustin, Anne Marie and Bley, Thorsten Alexander and Petritsch, Bernhard and Grunz, Jan-Peter},
  title     = {Standardized assessment of vascular reconstruction kernels in photon-counting CT angiographies of the leg using a continuous extracorporeal perfusion model},
  series = {Scientific Reports},
  volume    = {13},
  journal   = {Scientific Reports},
  doi       = {10.1038/s41598-023-39063-z},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-357912},
  year      = {2023},
  abstract  = {This study evaluated the influence of different vascular reconstruction kernels on the image quality of CT angiographies of the lower extremity runoff using a 1st-generation photon-counting-detector CT (PCD-CT) compared with dose-matched examinations on a 3rd-generation energy-integrating-detector CT (EID-CT). Inducing continuous extracorporeal perfusion in a human cadaveric model, we performed CT angiographies of eight upper leg arterial runoffs with radiation dose-equivalent 120 kVp acquisition protocols (CTDIvol 5 mGy). Reconstructions were executed with different vascular kernels, matching the individual modulation transfer functions between scanners. Signal-to-noise-ratios (SNR) and contrast-to-noise-ratios (CNR) were computed to assess objective image quality. Six radiologists evaluated image quality subjectively using a forced-choice pairwise comparison tool. Interrater agreement was determined by calculating Kendall's concordance coefficient (W). The intraluminal attenuation of PCD-CT images was significantly higher than of EID-CT (414.7 ± 27.3 HU vs. 329.3 ± 24.5 HU; p < 0.001). Using comparable kernels, image noise with PCD-CT was significantly lower than with EID-CT (p ≤ 0.044). Correspondingly, SNR and CNR were approximately twofold higher for PCD-CT (p < 0.001). Increasing the spatial frequency for PCD-CT reconstructions by one level resulted in similar metrics compared to EID-CT (CNRfat; EID-CT Bv49: 21.7 ± 3.7 versus PCD-CT Bv60: 21.4 ± 3.5). Overall image quality of PCD-CTA achieved ratings superior to EID-CTA irrespective of the used reconstruction kernels (best: PCD-CT Bv60; worst: EID-CT Bv40; p < 0.001). Interrater agreement was good (W = 0.78). Concluding, PCD-CT offers superior intraluminal attenuation, SNR, and CNR compared to EID-CT in angiographies of the upper leg arterial runoff. Combined with improved subjective image quality, PCD-CT facilitates the use of sharper convolution kernels and ultimately bears the potential of improved vascular structure assessability.},
  language  = {en}
}
@article{GruschwitzHartungErguenetal.2023,
  author    = {Gruschwitz, Philipp and Hartung, Viktor and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Peter, Dominik and Lichthardt, Sven and Huflage, Henner and Hendel, Robin and Pannenbecker, Pauline and Augustin, Anne Marie and Kunz, Andreas Steven and Feldle, Philipp and Bley, Thorsten Alexander and Grunz, Jan-Peter},
  title     = {Comparison of ultrahigh and standard resolution photon-counting CT angiography of the femoral arteries in a continuously perfused in vitro model},
  series = {European Radiology Experimental},
  volume    = {7},
  journal   = {European Radiology Experimental},
  doi       = {10.1186/s41747-023-00398-x},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-357905},
  year      = {2023},
  abstract  = {Background With the emergence of photon-counting CT, ultrahigh-resolution (UHR) imaging can be performed without dose penalty. This study aims to directly compare the image quality of UHR and standard resolution (SR) scan mode in femoral artery angiographies. Methods After establishing continuous extracorporeal perfusion in four fresh-frozen cadaveric specimens, photon-counting CT angiographies were performed with a radiation dose of 5 mGy and tube voltage of 120 kV in both SR and UHR mode. Images were reconstructed with dedicated convolution kernels (soft: Body-vascular (Bv)48; sharp: Bv60; ultrasharp: Bv76). Six radiologists evaluated the image quality by means of a pairwise forced-choice comparison tool. Kendall's concordance coefficient (W) was calculated to quantify interrater agreement. Image quality was further assessed by measuring intraluminal attenuation and image noise as well as by calculating signal-to-noise ratio (SNR) and contrast-to-noise ratios (CNR). Results UHR yielded lower noise than SR for identical reconstructions with kernels ≥ Bv60 (p < 0.001). UHR scans exhibited lower intraluminal attenuation compared to SR (Bv60: 406.4 ± 25.1 versus 418.1 ± 30.1 HU; p < 0.001). Irrespective of scan mode, SNR and CNR decreased while noise increased with sharper kernels but UHR scans were objectively superior to SR nonetheless (Bv60: SNR 25.9 ± 6.4 versus 20.9 ± 5.3; CNR 22.7 ± 5.8 versus 18.4 ± 4.8; p < 0.001). Notably, UHR scans were preferred in subjective assessment when images were reconstructed with the ultrasharp Bv76 kernel, whereas SR was rated superior for Bv60. Interrater agreement was high (W = 0.935). Conclusions Combinations of UHR scan mode and ultrasharp convolution kernel are able to exploit the full image quality potential in photon-counting CT angiography of the femoral arteries. Relevance statement The UHR scan mode offers improved image quality and may increase diagnostic accuracy in CT angiography of the peripheral arterial runoff when optimized reconstruction parameters are chosen. Key points • UHR photon-counting CT improves image quality in combination with ultrasharp convolution kernels. • UHR datasets display lower image noise compared with identically reconstructed standard resolution scans. • Scans in UHR mode show decreased intraluminal attenuation compared with standard resolution imaging.},
  language  = {en}
}
@article{LuetkensGrunzKunzetal.2023,
  author    = {Luetkens, Karsten Sebastian and Grunz, Jan-Peter and Kunz, Andreas Steven and Huflage, Henner and Weißenberger, Manuel and Hartung, Viktor and Patzer, Theresa Sophie and Gruschwitz, Philipp and Erg{\"u}n, S{\"u}leyman and Bley, Thorsten Alexander and Feldle, Philipp},
  title     = {Ultra-high-resolution photon-counting detector CT arthrography of the ankle: a feasibility study},
  series = {Diagnostics},
  volume    = {13},
  journal   = {Diagnostics},
  number    = {13},
  issn      = {2075-4418},
  doi       = {10.3390/diagnostics13132201},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-362622},
  year      = {2023},
  abstract  = {This study was designed to investigate the image quality of ultra-high-resolution ankle arthrography employing a photon-counting detector CT. Bilateral arthrograms were acquired in four cadaveric specimens with full-dose (10 mGy) and low-dose (3 mGy) scan protocols. Three convolution kernels with different spatial frequencies were utilized for image reconstruction (ρ\(_{50}\); Br98: 39.0, Br84: 22.6, Br76: 16.5 lp/cm). Seven radiologists subjectively assessed the image quality regarding the depiction of bone, hyaline cartilage, and ligaments. An additional quantitative assessment comprised the measurement of noise and the computation of contrast-to-noise ratios (CNR). While an optimal depiction of bone tissue was achieved with the ultra-sharp Br98 kernel (S ≤ 0.043), the visualization of cartilage improved with lower modulation transfer functions at each dose level (p ≤ 0.014). The interrater reliability ranged from good to excellent for all assessed tissues (intraclass correlation coefficient ≥ 0.805). The noise levels in subcutaneous fat decreased with reduced spatial frequency (p \&lt; 0.001). Notably, the low-dose Br76 matched the CNR of the full-dose Br84 (p 0.999) and superseded Br98 (p \&lt; 0.001) in all tissues. Based on the reported results, a photon-counting detector CT arthrography of the ankle with an ultra-high-resolution collimation offers stellar image quality and tissue assessability, improving the evaluation of miniscule anatomical structures. While bone depiction was superior in combination with an ultra-sharp convolution kernel, soft tissue evaluation benefited from employing a lower spatial frequency.},
  language  = {en}
}