@phdthesis{Giniunaite2023,
  author    = {Giniunaite, Aiste Marija},
  title     = {Effekte von Tumor Treating Fields (TTFields) auf die Blut-Hirn-Schranke in einem murinen (cerebEND) und humanen (HBMVEC) Zellkulturmodell},
  doi       = {10.25972/OPUS-31064},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-310648},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {TTFields sind eine zugelassene Therapie f{\"u}r die Behandlung von Glioblastom IDH-Wildtyp. Es handelt sich dabei um elektrische Wechselfelder niedriger Intensit{\"a}t und mittlerer Frequenz, die therapeutisch aus zwei Richtungen durch ein tragbares, nicht-invasives Ger{\"a}t appliziert werden. Sie verhindern die Spindelfaserbildung w{\"a}hrend der Mitose. Die Wirkung vieler effektiver Chemotherapeutika ist im ZNS durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) eingeschr{\"a}nkt. Die BHS wird nach TTFields Applikation bei 100 kHz in einem murinen cerebEND-Zell-Modell vor{\"u}bergehend ge{\"o}ffnet. Dieser Effekt wurde in dieser Arbeit zun{\"a}chst mit Hilfe von Immunfluoreszenzmikroskopie und dann durch einen fraktionierten Western-Blot best{\"a}tigt, dass der mutmaßliche Wirkungsmechanismus von TTFields in der Delokalisierung des tight junction Proteins Claudin-5 von der Membran in das Zytoplasma liegt. TEER-Messungen zeigten, dass sich die Integrit{\"a}t der BHS durch 100 kHz TTFields nach 72 h verringerte und 48 h - 72 h nach Ende der Behandlung wieder normalisierte, auch wenn statt eines Behandlungsendes auf 200 kHz TTFields umgeschaltet wurde. Der zweite Teil der Untersuchung bestand darin, ein BHS-Modell aus humanen HBMVEC Zellen zu etablieren, um die Auswirkungen von TTFields im humanen System verifizieren zu k{\"o}nnen. Zun{\"a}chst konnten keine Effekte von TTFields unterschiedlicher Frequenz auf eine HBMVEC-Monokultur festgestellt werden. In einer Kokultur mit Perizyten gab es eine erh{\"o}hte Expression von Claudin-5, Occludin und PECAM-1. Allerdings zeigten die TEER-Messungen und ein Permeabilit{\"a}tsassay keine Unterschiede zwischen den Mono- und Kokultur-Modellen der BHS auf. Durch eine transiente {\"O}ffnung der BHS k{\"o}nnte eine h{\"o}here Dosis von Therapeutika, die normalerweise die BHS nicht {\"u}berwinden k{\"o}nnen, im ZNS erreicht werden. Damit k{\"o}nnten TTFields eine innovative Methode zur Behandlung von Hirntumoren und anderen Erkrankungen des ZNS darstellen. Die hier pr{\"a}sentierten Daten geben erste Hinweise in diese Richtung, m{\"u}ssen aber noch optimiert und verifiziert werden.},
  subject      = {Tumortherapiefelder},
  language  = {de}
}
@article{SalvadorKesslerDomroeseetal.2022,
  author    = {Salvador, Ellaine and Kessler, Almuth F. and Domr{\"o}se, Dominik and H{\"o}rmann, Julia and Schaeffer, Clara and Giniunaite, Aiste and Burek, Malgorzata and Tempel-Brami, Catherine and Voloshin, Tali and Volodin, Alexandra and Zeidan, Adel and Giladi, Moshe and Ernestus, Ralf-Ingo and L{\"o}hr, Mario and F{\"o}rster, Carola Y. and Hagemann, Carsten},
  title     = {Tumor Treating Fields (TTFields) reversibly permeabilize the blood-brain barrier in vitro and in vivo},
  series = {Biomolecules},
  volume    = {12},
  journal   = {Biomolecules},
  number    = {10},
  issn      = {2218-273X},
  doi       = {10.3390/biom12101348},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-288057},
  year      = {2022},
  abstract  = {Despite the availability of numerous therapeutic substances that could potentially target CNS disorders, an inability of these agents to cross the restrictive blood-brain barrier (BBB) limits their clinical utility. Novel strategies to overcome the BBB are therefore needed to improve drug delivery. We report, for the first time, how Tumor Treating Fields (TTFields), approved for glioblastoma (GBM), affect the BBB's integrity and permeability. Here, we treated murine microvascular cerebellar endothelial cells (cerebEND) with 100-300 kHz TTFields for up to 72 h and analyzed the expression of barrier proteins by immunofluorescence staining and Western blot. In vivo, compounds normally unable to cross the BBB were traced in healthy rat brain following TTFields administration at 100 kHz. The effects were analyzed via MRI and immunohistochemical staining of tight-junction proteins. Furthermore, GBM tumor-bearing rats were treated with paclitaxel (PTX), a chemotherapeutic normally restricted by the BBB combined with TTFields at 100 kHz. The tumor volume was reduced with TTFields plus PTX, relative to either treatment alone. In vitro, we demonstrate that TTFields transiently disrupted BBB function at 100 kHz through a Rho kinase-mediated tight junction claudin-5 phosphorylation pathway. Altogether, if translated into clinical use, TTFields could represent a novel CNS drug delivery strategy.},
  language  = {en}
}