@article{KirschmerBandleonvonEhrlichTreuenstaettetal.2016,
  author    = {Kirschmer, Nadine and Bandleon, Sandra and von Ehrlich-Treuenst{\"a}tt, Viktor and Hartmann, Sonja and Schaaf, Alice and Lamprecht, Anna-Karina and Miranda-Laferte, Erick and Langsenlehner, Tanja and Ritter, Oliver and Eder, Petra},
  title     = {TRPC4α and TRPC4β Similarly Affect Neonatal Cardiomyocyte Survival during Chronic GPCR Stimulation},
  series = {PLoS ONE},
  volume    = {11},
  journal   = {PLoS ONE},
  number    = {12},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0168446},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-178539},
  year      = {2016},
  abstract  = {The Transient Receptor Potential Channel Subunit 4 (TRPC4) has been considered as a crucial Ca\(^{2+}\) component in cardiomyocytes promoting structural and functional remodeling in the course of pathological cardiac hypertrophy. TRPC4 assembles as homo or hetero-tetramer in the plasma membrane, allowing a non-selective Na\(^{+}\) and Ca\(^{2+}\) influx. Gαq protein-coupled receptor (GPCR) stimulation is known to increase TRPC4 channel activity and a TRPC4-mediated Ca\(^{2+}\) influx which has been regarded as ideal Ca\(^{2+}\) source for calcineurin and subsequent nuclear factor of activated T-cells (NFAT) activation. Functional properties of TRPC4 are also based on the expression of the TRPC4 splice variants TRPC4α and TRPC4β. Aim of the present study was to analyze cytosolic Ca\(^{2+}\) signals, signaling, hypertrophy and vitality of cardiomyocytes in dependence on the expression level of either TRPC4α or TRPC4β. The analysis of Ca\(^{2+}\) transients in neonatal rat cardiomyocytes (NRCs) showed that TRPC4α and TRPC4β affected Ca\(^{2+}\) cycling in beating cardiomyocytes with both splice variants inducing an elevation of the Ca\(^{2+}\) transient amplitude at baseline and TRPC4β increasing the Ca\(^{2+}\) peak during angiotensin II (Ang II) stimulation. NRCs infected with TRPC4β (Ad-C4β) also responded with a sustained Ca\(^{2+}\) influx when treated with Ang II under non-pacing conditions. Consistent with the Ca\(^{2+}\) data, NRCs infected with TRPC4α (Ad-C4α) showed an elevated calcineurin/NFAT activity and a baseline hypertrophic phenotype but did not further develop hypertrophy during chronic Ang II/phenylephrine stimulation. Down-regulation of endogenous TRPC4α reversed these effects, resulting in less hypertrophy of NRCs at baseline but a markedly increased hypertrophic enlargement after chronic agonist stimulation. Ad-C4β NRCs did not exhibit baseline calcineurin/NFAT activity or hypertrophy but responded with an increased calcineurin/NFAT activity after GPCR stimulation. However, this effect was not translated into an increased propensity towards hypertrophy but rather less hypertrophy during GPCR stimulation. Further analyses revealed that, although hypertrophy was preserved in Ad-C4α NRCs and even attenuated in Ad-C4β NRCs, cardiomyocytes had an increased apoptosis rate and thus were less viable after chronic GPCR stimulation. These findings suggest that TRPC4α and TRPC4β differentially affect Ca\(^{2+}\) signals, calcineurin/NFAT signaling and hypertrophy but similarly impair cardiomyocyte viability during GPCR stimulation.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{vonEhrlichTreuenstaett2019,
  author    = {von Ehrlich-Treuenst{\"a}tt, Viktor Heinrich},
  title     = {Die Einfl{\"u}sse des Ionenkanals Transient Receptor Potential Canonical 4 (TRPC4) auf die Kalzium-Hom{\"o}ostase in Kardiomyozyten},
  doi       = {10.25972/OPUS-18680},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186806},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Kationenkan{\"a}le der Canonical Transient Receptor (TRPC)-Familie spielen eine wichtige Rolle in der pathologischen Herzhypertrophie. Neben anderen Isoformen besitzt TRPC4 die Potenz, den strukturellen und funktionellen Umbau des Herzens im Rahmen der pathologischen Hypertrophie {\"u}ber Ca2+-Transienten zu best{\"a}rken. TRPC4-Kan{\"a}le sind nicht-selektive Kationenkan{\"a}le, die f{\"u}r Na+ und Ca2+ durchl{\"a}ssig sind. Sie setzen sich in der Plasmamembran zu Homo- oder Heterotetrameren zusammen. Die TRPC4-Kanalaktivit{\"a}t wird durch die Stimulation von Gq-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) reguliert und f{\"u}hrt zu einem Ca2+-Einstrom, der f{\"u}r die Aktivierung von Calcineurin und des nuclear factor of activated T-cells (NFAT) notwendig ist. Eine weitere Aktivierungsform l{\"a}sst sich {\"u}ber die Entleerung von intrazellul{\"a}ren Ca2+-Speichern (SOCE) aus dem Sarkoplasmatischen Retikulum (SR) nachweisen. Die funktionelle Wirkung des TRPC4 ist von der Expression der beiden Splice-Varianten TRPC4α und TRPC4β abh{\"a}ngig. Um diese funktionelle Abh{\"a}ngigkeit der Splice-Variante C4β genauer zu charakterisieren, wurden in der vorliegenden Studie zytosolische Ca2+-Signale und deren Aktivierungsmechanismen analysiert. F{\"u}r die Untersuchungen wurden neonatale Rattenkardiomyozyten (NRC) verwendet, die mit adenoviralen Vektoren infiziert wurden und TRPC4beta (Ad-TRPC4β), TRPC4alpha (Ad-TRPC4α) und beta-Galaktosidase (Ad-ßgal) als Kontrolle exprimierten. Es erfolgte eine Auswertung der Ca2+-Transienten, in der gezeigt werden konnte, dass TRPC4β den Ca2+-Einstrom in schlagenden Kardiomyozyten beeinflusst. Dies machte sich in einer erh{\"o}hten Ca2+-Amplitude unter basalen Bedingungen bemerkbar. Ebenfalls konnte deutlich gemacht werden, dass eine Ca2+-Entleerung des SR TRPC4β als sogenannten SOC (speicher-regulierten Kanal, store-operated channel) aktiviert. Außerdem reagierten TRPC4β-infizierte NRCs mit einem gesteigerten Ca2+-Maximalspitzenwert (peak) unter Stimulation mit dem GPCR-Agonisten Angiotensin II. Die Amplitude der Ca2+-Transienten bei {\"U}berexpression von Ad-TRPC4β war im Vergleich zur Ad-ßgal-Kontrollgruppe deutlich gesteigert. Dar{\"u}ber hinaus war der Abfall der Ca2+-Transienten der TRPC4β-exprimierenden Zellen beschleunigt. Dies l{\"a}sst einen kompensatorischen Mechanismus vermuten, mit dem Ziel, einer Ca2+-{\"U}berladung der Zelle durch den TRPC4β-induzierten Ca2+-Einstrom entgegenzuwirken. In zus{\"a}tzlichen Experimenten zeigte sich TRPC4β ebenfalls deutlich sensitiver gegen{\"u}ber der Angiotensin II-Stimulation als TRPC4α. Weiterf{\"u}hrende Untersuchungen ließen erkennen, dass TRPC4β, im Gegensatz zu anderen TRPC-Isoformen, keinen pro-hypertrophen, sondern vielmehr einen pro-apoptotischen Einfluss auf Kardiomyozyten aus{\"u}bt. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass eine erh{\"o}hte Aktivit{\"a}t der Splice-Variante TRPC4β mit kritischen Ver{\"a}nderungen zytosolischer Ca2+-Signale verbunden ist und somit ein entscheidender Faktor f{\"u}r die Entstehung und Progression kardialer Pathologien sein k{\"o}nnte.},
  subject      = {Herzhypertrophie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{vonEhrlichTreuenstaett2019,
  author    = {von Ehrlich-Treuenst{\"a}tt, Viktor Heinrich},
  title     = {Die Einfl{\"u}sse des Ionenkanals Transient Receptor Potential Canonical 4 (TRPC4) auf die Kalzium-Hom{\"o}ostase in Kardiomyozyten},
  doi       = {10.25972/OPUS-20276},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-202763},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Kationenkan{\"a}le der Canonical Transient Receptor (TRPC)-Familie spielen eine wichtige Rolle in der pathologischen Herzhypertrophie. Neben anderen Isoformen besitzt TRPC4 die Potenz, den strukturellen und funktionellen Umbau des Herzens im Rahmen der pathologischen Hypertrophie {\"u}ber Ca2+-Transienten zu best{\"a}rken. TRPC4-Kan{\"a}le sind nicht-selektive Kationenkan{\"a}le, die f{\"u}r Na+ und Ca2+ durchl{\"a}ssig sind. Sie setzen sich in der Plasmamembran zu Homo- oder Heterotetrameren zusammen. Die TRPC4-Kanalaktivit{\"a}t wird durch die Stimulation von Gq-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) reguliert und f{\"u}hrt zu einem Ca2+-Einstrom, der f{\"u}r die Aktivierung von Calcineurin und des nuclear factor of activated T-cells (NFAT) notwendig ist. Eine weitere Aktivierungsform l{\"a}sst sich {\"u}ber die Entleerung von intrazellul{\"a}ren Ca2+-Speichern (SOCE) aus dem Sarkoplasmatischen Retikulum (SR) nachweisen. Die funktionelle Wirkung des TRPC4 ist von der Expression der beiden Splice-Varianten TRPC4α und TRPC4β abh{\"a}ngig. Um diese funktionelle Abh{\"a}ngigkeit der Splice-Variante C4β genauer zu charakterisieren, wurden in der vorliegenden Studie zytosolische Ca2+-Signale und deren Aktivierungsmechanismen analysiert. F{\"u}r die Untersuchungen wurden neonatale Rattenkardiomyozyten (NRC) verwendet, die mit adenoviralen Vektoren infiziert wurden und TRPC4beta (Ad-TRPC4β), TRPC4alpha (Ad-TRPC4α) und beta-Galaktosidase (Ad-ßgal) als Kontrolle exprimierten. Es erfolgte eine Auswertung der Ca2+-Transienten, in der gezeigt werden konnte, dass TRPC4β den Ca2+-Einstrom in schlagenden Kardiomyozyten beeinflusst. Dies machte sich in einer erh{\"o}hten Ca2+-Amplitude unter basalen Bedingungen bemerkbar. Ebenfalls konnte deutlich gemacht werden, dass eine Ca2+-Entleerung des SR TRPC4β als sogenannten SOC (speicher-regulierten Kanal, store-operated channel) aktiviert. Außerdem reagierten TRPC4β-infizierte NRCs mit einem gesteigerten Ca2+-Maximalspitzenwert (peak) unter Stimulation mit dem GPCR-Agonisten Angiotensin II. Die Amplitude der Ca2+-Transienten bei {\"U}berexpression von Ad-TRPC4β war im Vergleich zur Ad-ßgal-Kontrollgruppe deutlich gesteigert. Dar{\"u}ber hinaus war der Abfall der Ca2+-Transienten der TRPC4β-exprimierenden Zellen beschleunigt. Dies l{\"a}sst einen kompensatorischen Mechanismus vermuten, mit dem Ziel, einer Ca2+-{\"U}berladung der Zelle durch den TRPC4β-induzierten Ca2+-Einstrom entgegenzuwirken. In zus{\"a}tzlichen Experimenten zeigte sich TRPC4β ebenfalls deutlich sensitiver gegen{\"u}ber der Angiotensin II-Stimulation als TRPC4α. Weiterf{\"u}hrende Untersuchungen ließen erkennen, dass TRPC4β, im Gegensatz zu anderen TRPC-Isoformen, keinen pro-hypertrophen, sondern vielmehr einen pro-apoptotischen Einfluss auf Kardiomyozyten aus{\"u}bt. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass eine erh{\"o}hte Aktivit{\"a}t der Splice-Variante TRPC4β mit kritischen Ver{\"a}nderungen zytosolischer Ca2+-Signale verbunden ist und somit ein entscheidender Faktor f{\"u}r die Entstehung und Progression kardialer Pathologien sein k{\"o}nnte.},
  subject      = {Herzhypertrophie},
  language  = {de}
}