@phdthesis{Holzer2023,
  author    = {Holzer, Marie-Therese},
  title     = {Der Einfluss von Th17-stimulierenden, Interleukin-17 und Interleukin-17-inhibierenden Faktoren auf in vitro Funktion und Ph{\"a}notyp regulatorischer T-Zellen bei gesunden Probanden und Patienten mit Juveniler Idiopathischer Arthritis},
  doi       = {10.25972/OPUS-31994},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-319940},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In der nicht vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rten Pathogenese der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) spielen insbesondere Effektor-T-Zellen und regulatorische T-Zellen (Tregs), sowie das Kontinuum ihrer plastischen Zelltypen eine wichtige Rolle. Im arthritischen Milieu, das auch Interleukin-17 (IL-17) beinhaltet, verschiebt sich das Gleichgewicht dieser Zellen hin zur Inflammation. Ziel dieser Arbeit war es, die T-Zellbalance im peripheren Blut von JIA-Patienten mit gesunden Kontrollen (HC) zu vergleichen, sowie den Einfluss von IL-17, anti-IL-17 und eines Th17-stimulierenden, proinflammatorischen Zytokinmilieus auf Ph{\"a}notyp und Funktion der Tregs zu untersuchen. Es erfolgte die durchflusszytometrische Analyse des Lymphozytenpools von 16 JIA- und 10 HC-Probanden. Isolierte CD25+CD127-CD4+ Tregs wurden mit den genannten Stimuli kultiviert und danach durchflusszytometrisch ph{\"a}notypisch sowie in Co-Kultur mit peripheren mononukle{\"a}ren Zellen (PBMCs) auf ihre Suppressionsfunktion untersucht. Wir stellten erh{\"o}hte Proportionen von Th17-Zellen, Tregs und effector-like Tregs in JIA-Patienten fest. Bei Stimulation mit dem Th17-Cocktail zeigte sich eine verminderte Suppression der Effektor-Zellen durch Tregs bei zeitgleich vermehrter FoxP3-Expression insbesondere in JIA-Tregs. Secukinumab bewirkte eine Anpassung der FoxP3-Expression der Tregs in der Patientengruppe auf etwa das Niveau der gesunden Kontrollen. Insgesamt best{\"a}tigt diese Arbeit eine proinflammatorische Dysbalance bei JIA-Patienten mit Shift zu Th17-like Tregs als m{\"o}glicherweise pathologischen Ph{\"a}notyp. Ursache f{\"u}r die verminderte Suppression ist vermutlich eine gesteigerte Resistenz der Effektor-Zellen durch das Inflammationsmilieu. Die vermehrte FoxP3-Expression der JIA-Tregs ist am ehesten durch eine gesteigerte Zellaktivierung zu erkl{\"a}ren. Diese erh{\"o}hte Sensitivit{\"a}t der Tregs f{\"u}r inflammatorische Stimuli mit vermehrter Aktivierung ist ein m{\"o}glicher Ansatzpunkt f{\"u}r zuk{\"u}nftige Therapien. Die Adjustierung der FoxP3-Expression unter Secukinumab in der JIA-Gruppe auf Niveau der Kontrollen bildet daher einen denkbaren zus{\"a}tzlichen therapeutischen Effekt der IL-17A Blockade durch potenzielle intrinsische Stabilisierung des Ph{\"a}notyps der Tregs bei der JIA ab.},
  subject      = {Regulatorischer T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zipfel2018,
  author    = {Zipfel, Julian},
  title     = {Interaktion von B-Zellen und Dendritischen Zellen am Beispiel der chronischen Graft-versus-Host Disease},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-162002},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Interaktion von B-Zellen und Dendritischen Zellen am Beispiel der chronischen Graft-versus-Host Disease},
  subject      = {P{\"a}diatrie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Junker2021,
  author    = {Junker, Lara P{\"a}ldsom Rosemarie},
  title     = {Klonale T-LGL-Zellen bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis},
  doi       = {10.25972/OPUS-23846},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-238462},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die Rheumatoide Arthritis ist eine h{\"a}ufig auftretende, chronisch entz{\"u}ndliche Systemerkrankung und wird bei bis zu einem Drittel der Patienten mit einer T-LGL-Leuk{\"a}mie diagnostiziert. Wie h{\"a}ufig klonale T-LGL-Zellen bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis auftreten, ist ungekl{\"a}rt. Ziel dieser Studie war es, die Oberfl{\"a}chenantigene der T-Lymphozyten in einem Patientenkollektiv mit Rheumatoider Arthritis zu bestimmen. Der Fokus lag dabei auf der Pr{\"a}valenz von klonalen T-LGL-Zellexpansionen und m{\"o}glichen Risikofaktoren. Hierf{\"u}r wurden zwischen November 2013 und August 2015 527 Patienten mit Rheumatoider Arthritis mittels Durchflusszytometrie untersucht. Zur Best{\"a}tigung der Klonalit{\"a}t erfolgte bei Patienten mit auff{\"a}lligem Immunph{\"a}notyp eine PCR (Polymerase-Kettenreaktion)-Analyse. Bei 19 Patienten konnte eine klonale T-LGL-Zellexpansion festgestellt werden, was einer Pr{\"a}valenz von 3,6\% entspricht. Das Auftreten von klonalen T-LGL-Zellen war mit einer TNFα-Inhibitoren-Therapie (p=0,01) und deren Dauer assoziiert (p=0,01). Ob die klonalen T-LGL-Zellen Ausdruck der Autoimmunerkrankung oder Vorl{\"a}uferzellen einer T-LGL-Leuk{\"a}mie sind, bleibt offen. Die Patienten werden mit einer klonalen T-LGL-Zellexpansion unklarer Signifikanz beschrieben.},
  subject      = {Rheumatoide Arthritis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{HilligardtgebRueck2021,
  author    = {Hilligardt [geb. R{\"u}ck], Deborah},
  title     = {Methylierung pro- und antiinflammatorischer T-Helfer-Zell-spezifischer Transkriptionsfaktoren bei ausgew{\"a}hlten Krankheitsbildern},
  doi       = {10.25972/OPUS-24949},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-249499},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die Regulation krankheitsrelevanter Gene und deren Proteine {\"u}ber Ver{\"a}nderungen in der DNA-Methylierung stellen einen wichtigen und zugleich noch unzureichend erforschten Bereich bei Erkrankungen mit inflammatorischer Komponente dar. In dieser Arbeit wurde die Methylierung pro- und antiinflammatorischer Gene im hypoxischen Setting hervorgerufen durch Pr{\"a}eklampsie, Angsterkrankung und Inflammation bei Sklerodermie untersucht. Zur Bestimmung der prozentualen Methylierung wurde Pyrosequenzierung durchgef{\"u}hrt. Bei einem Teil der Proben erfolgte zus{\"a}tzlich die Bestimmung der Genexpression mittels Real Time PCR. Bei Angsterkrankung zeigte sich eine signifikante Hypermethylierung am Promotor des Treg spezifischen Transkriptionsfaktors FOXP3. Daraus k{\"o}nnte eine beeintr{\"a}chtigte Funktion der Tregs und somit eine erh{\"o}hte Komorbidit{\"a}t resultieren. In der Gruppe der an Sklerodermie erkrankten Personen zeigte sich entgegen den Erwartungen eine signifikant h{\"o}here RORC1 und RORC2 Methylierung. Eine Genexpressionsanalyse erbrachte eine signifikant niedrigere Expression von RORC bei Sklerodermie im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Diese {\"u}berraschenden Ergebnisse k{\"o}nnten der Methodik geschuldet sein. Auf eine Auftrennung der verschiedenen T-Zellen vor Messung der Methylierung wurde verzichtet. Plazentagewebe bei Pr{\"a}eklampsie zeigte eine signifikant geringere Methylierung am FOXP3 Promotor als Plazentagewebe von gesunden Schwangeren. Die Ver{\"a}nderbarkeit der DNA-Methylierung durch {\"a}ußere Einfl{\"u}sse und Medikamente stellt hierbei einen vielversprechenden Ansatzpunkt f{\"u}r zuk{\"u}nftige Therapien dar und sollte in weiteren Studien konkretisiert werden.},
  subject      = {Methylierung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Woidich2024,
  author    = {Woidich, Robert},
  title     = {Einfluss von IL-17 auf die Stabilit{\"a}t und Funktion von regulatorischen T-Zellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-37019},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370199},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In der Pathogenese der Psoriasis spielen IL 17 und die Plastizit{\"a}t von Tregs zu Th17 Zellen mit Produktion proinflammatorischer Zytokine sowie die m{\"o}glicherweise reduzierte suppressive Funktion von Tregs eine entscheidende Rolle. Wir versuchten daher in unserer Arbeit einen {\"U}berblick {\"u}ber die T Zellverteilung im peripherem Blut bei PSO und HC zu erhalten und die Reaktion der Zellen auf IL 17, anti IL 17 und Secukinumab sowie ein Th 17 induzierendes Milieu im Vergleich von PSO und HC zu evaluieren. In der Analyse der PBMCs von PSO und HC konnten bei PSO tendenziell weniger inflammatorische Marker, wahrscheinlich aufgrund der niedrigen Krankheitsaktivit{\"a}t und der bereits eingeleiteten medikament{\"o}sen Therapie festgestellt werden. Nach Isolierung der Tregs und Kultivierung konnten bei PSO im Vergleich zu HC erh{\"o}hte inflammatorische Marker nachgewiesen werden. Dies kann an der h{\"o}heren Plastizit{\"a}t von Tregs bei PSO ex vivo ohne den Einfluss einer medikament{\"o}sen Therapie hin zu inflammatorischen Zellen. In den Suppressionsversuchen zeigte sich sowohl bei PSO als auch bei HC unter Th17 Milieu eine verminderte Inhibition der PBMCs durch die autologen Tregs. Urs{\"a}chlich hierf{\"u}r k{\"o}nnte eine Dysregulation der Tregs durch das Th17 Milieu oder eine Auswirkung des Th17-induzierenden Cocktails auf die PBMCs im Sinne einer Effektorresistenz gegen{\"u}ber den Tregs sein. Eine Ver{\"a}nderung der Suppression ergab sich f{\"u}r IL 17 oder anti IL 17 nicht. Unter der gleichzeitigen Kultivierung mit Secukinumab und einem Th17 induzierendem Cocktail konnte keine verbesserte Inhibition festgestellt werden. Insgesamt best{\"a}tigt die Arbeit eine Instabilit{\"a}t der Tregs bei PSO mit der M{\"o}glichkeit der Plastizit{\"a}t zu Th17 Zellen unter proinflammatorischem Milieu, sowie einen Verlust der Suppressionsf{\"a}higkeit durch eine Treg Dysfunktion oder eine erh{\"o}hte Effektorresistenz. F{\"u}r IL 17 oder die Blockade von IL 17 durch monoklonale Antik{\"o}rper konnte in unserer Studie kein Einfluss festgestellt werden.},
  subject      = {Regulatorischer T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}