@phdthesis{Rossow2019,
  author    = {Rossow, Leonie},
  title     = {Einfluss der Lysyloxidase-katalysierten Matrix-Quervernetzung auf Tumorwachstum, -metabolismus und -malignit{\"a}t},
  doi       = {10.25972/OPUS-18034},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-180346},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die EZM bildet ein Netzwerk quervernetzter Proteine, welches alle Zellen im Tumor umgibt. Sie {\"u}bt direkte Effekte auf die Medikamenteneinbringung und -verteilung aus und somit auch auf die therapeutische Effizienz von Chemotherapeutika. Die LOX(L)-Proteinfamilie katalysiert die oxidative Desaminierung von Lysinresten in Elastin und Kollagenfasern und erm{\"o}glicht dadurch eine intra- und intermolekulare Quervernetzung. Diese wird f{\"u}r die Reifung und Stabilisierung der Kollagene in der EZM ben{\"o}tigt. Eine erh{\"o}hte LOX(L)-Expression steigert durch eine verst{\"a}rkte EZM-Quervernetzung die Gewebesteifheit im Tumor und bildet so eine physikalische Diffusionsbarriere. Durch diese Barriere wird die Versorgung mit Sauerstoff und N{\"a}hrstoffen reduziert. Die resultierende Hypoxie im Tumor kann eine fehlgeleitete Angiogenese triggern und zu einer Aktivierung maligner Signalkaskaden f{\"u}hren. In dieser Arbeit wurden durch eine LOX(L)-Inhibierung mittels βAPN einerseits und eine ektopische LOX-/LOXL2-{\"U}berexpression andererseits Auswirkungen solcher Eingriffe auf verschiedene Indikatoren wie Zellproliferation und apoptose, Versorgung mit Sauerstoff und N{\"a}hrstoffen, Angiogenese, Hypoxie, Makrophageninfiltration und die Expression verschiedener Wachstumsfaktoren analysiert. Die Versuche wurden an f{\"u}nf verschiedenen Tumoren (4T1-, E0771- und EMT6-Brustkarzinome, LLC-Lungenkarzinome und MT6-Fibrosarkome) durchgef{\"u}hrt. Die Ergebnisse dieser Arbeit demonstrieren eine direkte Verbindung zwischen der EZM und einer Therapieresistenz. Nach βAPN-Behandlung konnte eine verbesserte Versorgung mit Sauerstoff und N{\"a}hrstoffen beobachtet werden, welches in einer Verringerung maligner Signalkaskaden und folglich auch in einer verbesserten Vaskularisierung resultierte. Als Konsequenz wurde die therapeutische Effizienz von Chemotherapeutika verbessert. Im Gegensatz dazu f{\"u}hrte eine LOX-/LOXL2-{\"U}berexpression zu einer erh{\"o}hten Therapieresistenz. Die vorliegende Studie zeigt, dass die Modifizierung der EZM durch eine Hemmung von LOX(L) das Potenzial birgt, das Ansprechen von Chemotherapeutika in der Behandlung von Krebserkrankungen zu verbessern.},
  subject      = {Lysyl-Oxidase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Keppler2020,
  author    = {Keppler, Sarah},
  title     = {Characterization of Novel Mutations in Receptor-Tyrosine Kinases in Multiple Myeloma},
  doi       = {10.25972/OPUS-15572},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155720},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Multiple myeloma (MM) is a disease of terminally differentiated B-cells which accumulate in the bone marrow leading to bone lesions, hematopoietic insufficiency and hypercalcemia. Genetically, MM is characterized by a great heterogeneity. A recent next-generation sequencing approach resulted in the identification of a signaling network with an accumulation of mutations in receptor-tyrosine kinases (RTKs), adhesion molecules and downstream effectors. A deep-sequencing amplicon approach of the coding DNA sequence of the six RTKs EPHA2, EGFR, ERBB3, IGF1R, NTRK1 and NTRK2 was conducted in a patient cohort (75 MM samples and 68 corresponding normal samples) of the "Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM)" to further elucidate the role of RTKs in MM. As an initial approach the detected mutations were correlated with cytogenetic abnormalities and clinical data in the course of this thesis. RTK mutations were present in 13\% of MM patients of the DSMM XI trial and accumulated in the ligand-binding and tyrosine-kinase domain. The newly identified mutations were associated with an adverse patient survival, but not with any cytogenetic abnormality common in MM. Especially rare patient-specific SNPs (single nucleotide polymorphism) had a negative impact on patient survival. For a more comprehensive understanding of the role of rare RTK SNPs in MM, a second amplicon sequencing approach was performed in a patient cohort of the DSMM XII trial that included 75 tumor and 184 normal samples. This approach identified a total of 23 different mutations in the six RTKs EPHA2, EGFR, ERBB3, IGF1R, NTRK1 and NTRK2 affecting 24 patients. These mutations could furthermore be divided into 20 rare SNPs and 3 SNVs (single nucleotide variant). In contrast to the first study, the rare SNPs were significantly associated with the adverse prognostic factor del17p. IGF1R was among the most commonly mutated RTKs in the first amplicon sequencing approach and is known to play an important role in diverse cellular processes such as cell proliferation and survival. To study the role of IGF1R mutations in the hard-to-transfect MM cells, stable IGF1R-knockdown MM cell lines were established. One of the knockdown cell lines (L363-C/C9) as well as a IGF1R-WT MM cell line (AMO1) were subsequently used for the stable overexpression of WT IGF1R and mutant IGF1R (N1129S, D1146N). Overall, an impact on the MAPK and PI3K/AKT signaling pathways was observed upon the IGF1R knockdown as well as upon WT and mutant IGF1R overexpression. The resulting signaling pattern, however, differed between different MM cell lines used in this thesis as well as in a parallel performed master thesis which further demonstrates the great heterogeneity described in MM. Taken together, the conducted sequencing and functional studies illustrate the importance of RTKs and especially of IGF1R and its mutants in the pathogenesis of MM. Moreover, the results support the potential role of IGF1R as a therapeutic target for a subset of MM patients with mutated IGF1R and/or IGF1R overexpression.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Feiden2018,
  author    = {Feiden, Anna Marie Elisabeth},
  title     = {Die Bedeutung der miR-146b beim Prostatakarzinom - eine molekularbiologische Funktionsanalyse anhand von LNCaP-Zellen sowie eine klinische Analyse an zwei Prostatakarzinomkollektiven},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161909},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die miR-146b Expression war signifikant supprimiert im Prostatakarzinomgewebe im Vergleich zum benignen Prostatahyperplasiegewebe. Dies konnte anhand eines Prostatakarzinompatientenkollektivs signifikant nachgewiesen werden. Nach ektoper Steigerung der miR-146b Expression in LNCaP-Zellen mittels transienter Transfektion zeigte sich eine signifikante Proliferationsinhibierung. N-Ras konnte als direktes Target der miR-146b nachgewiesen werden: mittels qRT-PCR zeigte sich eine inverse Expression von miR-146b und N-Ras in transfizierten LNCaP-Zellen. Der Luciferase-Assay best{\"a}tigte N-Ras als direktes Target der miR-146b. Die Targetbeziehung von N-Ras und miR-146b konnte auch in vivo (Prostatakarzinompatientenkollektiv) best{\"a}tigt werden.},
  subject      = {Prostatakarzinom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Orth2018,
  author    = {Orth, Martin Franz},
  title     = {Generierung und funktionelle Charakterisierung von stabil transfizierten, induzierbar LASP1 spezifische shRNA exprimierenden RT4- und T24-Blasenkarzinomzelllinien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161309},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {LASP1 spielt eine Schl{\"u}sselrolle in verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen, wie etwa in der Entwicklung, Zellstruktur, Zellkommunikation, Tumorgenese und Metastasierung. Die Vielseitigkeit von LASP1 ist haupts{\"a}chlich durch seine besondere Proteinstruktur bedingt, die eine Interaktion mit vielen verschiedenen Bindepartnern erm{\"o}glicht. Effekte von LASP1 werden aber wahrscheinlich nicht nur durch cytosolische Interaktion mit Bindepartnern vermittelt, sondern auch, in Folge einer Translokation in den Zellkern, durch nukle{\"a}re Interaktion, evtl. als transkriptioneller Co-Faktor. Besonders die Rolle von LASP1 in diversen Krebserkrankungen stand in den letzten Jahren im Fokus der Forschung. Sowohl in Karzinomen, als auch in Medulloblastom und Leuk{\"a}mien w{\"a}chst die Evidenz f{\"u}r eine LASP1-{\"U}berexpression, die vor allem durch fehlende microRNA Regulation und Mutationen im p53 Tumorsuppressor bedingt scheint. Die hohe LASP1-Expression konnte in vielen in vitro und in vivo Studien mit vermehrter Proliferation, Migration und/ oder Invasion von Krebszelllinien in direkten Zusammenhang gebracht werden. Dieser Effekt von LASP1 auf Tumoraggressivit{\"a}t ist eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung f{\"u}r die mit hoher LASP1-Expression korrelierte schlechtere Prognose in verschiedenen Krebserkrankungen. Das Transitionalzellkarzinom ist die f{\"u}nfh{\"a}ufigste Krebserkrankung des Menschen und weist eine hohe Rezidivrate auf. Daher sind regelm{\"a}ßige Nachsorgeuntersuchungen notwendig. Angesichts bisher fehlender verl{\"a}sslicher Biomarker f{\"u}r das Transitionalzellkarzinom ist die Zystoskopie weiterhin der Goldstandard in der Nachsorge. Diese wird aber von Patienten als unangenehm empfunden, ist mit einem Infektionsrisiko verbunden, von der Erfahrung des Untersuchers abh{\"a}ngig und kostenintensiv. Tats{\"a}chlich ist das Transitionalzellkarzinom eine der teuersten Krebserkrankungen in der Nachsorge, weshalb die Entwicklung alternativer Diagnostikverfahren auch gesundheits{\"o}konomische Relevanz hat. LASP1 wurde als ein vielversprechender Biomarker des Transitionalzellkarzinom-Rezidivs identifiziert, der durch einfache Proteinmengenbestimmung mittels Western Blot im Urinpellet evaluiert werden kann. Zum damaligen Zeitpunkt gab es außerdem bereits erste Hinweise auf eine funktionelle Relevanz von LASP1 im Blasenkarzinom in vitro. Angesichts dieser Erkenntnisse wurden als Ziele dieser Arbeit formuliert, 1) die Generierung von stabil transfizierten, induzierbar LASP1 spezifische shRNA exprimierenden Transitionalzellkarzinomzelllinien, 2) die funktionelle Charakterisierung eines LASP1-Knockdowns in selbigen in vitro, und 3) der Vergleich von Eigenschaften von LASP1 im Transitionalzellkarzinom mit denen in anderen Karzinomen. F{\"u}r die zwei Transitionalzellkarzinomzelllinien T24 und RT4 konnte eine 4-5-Fache LASP1-{\"U}berexpression, verglichen mit normalem Urothel, gezeigt werden. Beide Zelllinien wurden erfolgreich mit einem induzierbar shRNA gegen LASP1 exprimierenden Konstrukt transduziert, sodass ein 50 \% LASP1-Knockdown durch Doxycyclin induziert werden kann. Bei der Evaluierung des Effektes des LASP1-Knockdowns auf die Adh{\"a}sion, Proliferation und Migration dieser Zelllinien in vitro konnte eine signifikante Reduktion der Migration in beiden Zelllinien nachgewiesen werden. Passend dazu ergab eine GSEA von TCGA Daten zum Blasenkarzinom eine Korrelation von LASP1-Expression mit diversen Gen-Sets, die mit dem Ph{\"a}notyp Metastasierung annotiert sind. Des Weiteren konnte f{\"u}r T24 und RT4 eine nukle{\"a}re LASP1-Lokalisation nachgewiesen werden, die abh{\"a}ngig von der Serin-146 Phosphorylierung war. Bioinformatische Analysen ergaben eine hochsignifikante, negative Korrelation von LASP1-Expression und miR-203 im Blasenkarzinom. Eine Korrelation von LASP1-Expression mit Prognose konnte mittels TCGA Daten f{\"u}r das Blasenkarzinom nicht festgestellt werden. Jedoch lagen lediglich Expressionsdaten auf mRNA Level vor, die meisten LASP1 mit Prognose assoziierenden Studien basieren hingegen auf Immunhistochemie, also der Expression auf Proteinlevel, welche in Blasenkrebszelllinien von der Expression auf mRNA Level abweichen kann. Die generierten Zelllinien wiesen nach lentiviraler Transduktion, Selektion und Sorten im Vergleich zum Wildtyp teilweise ver{\"a}nderte Zelleigenschaften auf, und ein Verlust des Fluoreszenzsignals des der shRNA vorangestellten tRFP wurde beobachtet. Daher m{\"u}ssen die Zellen bei weiterer Verwendung regelm{\"a}ßig mit Puromycin nachselektioniert werden und die Validit{\"a}t dieser Zellen als Modell f{\"u}r das Transitionalzellkarzinom, besonders im Xenograft Mausmodell, ist kritisch zu hinterfragen. Entsprechend sind die Ergebnisse dieser Arbeit im Einklang mit bisherigen Studien zu LASP1. Damit unterstreicht diese Arbeit einmal mehr die Relevanz von LASP1 in diversen Krebserkrankungen. Weitere Studien zum Wert von LASP1 als prognostischer oder gar diagnostischer Marker erscheinen daher vielversprechend.},
  subject      = {Biomarker},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kaiser2018,
  author    = {Kaiser, Philipp Johannes},
  title     = {Perioperativer Verlauf der Plasmaspiegel von Osteopontin und TGF beta 1 bei HNO-Tumoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161779},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Hintergrund: {\"U}ber den Verlauf der Expression von Osteopontin (OPN) nach Tumorresektion ist bisher wenig bekannt. In dieser Studie bestimmten wir den zeitlichen Verlauf der OPN Plasmaspiegel vor und nach Operation. Methoden: Zwischen 2011 und 2013 wurden 41 Patienten mit HNO-Tumoren in einer prospektiven Studie erfasst (Gruppe A). Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Plasmaproben entnommen: T 0) vor, T1) am ersten postoperativen Tag, T2) eine Woche nach Operation und T3) vier Wochen nach Operation. Osteopontin und TGF β1 Plasmaspiegel wurden mit kommerziellen ELISA-Systemen bestimmt. Die Ergebnisse wurden mit 131 HNO-Tumorpatienten verglichen, von denen n=42 (Gruppe B1) prim{\"a}r bestrahlt, beziehungsweise n=89 (Gruppe B2) postoperativ bestrahlt wurden. Ergebnisse: Es zeigte sich ein signifikanter OPN Anstieg am ersten postoperativen Tag (T0 vs T1, p<0,01). OPN Plasmaspiegel sanken drei bis 4 Wochen nach der Operation zur{\"u}ck auf ihren Ausgangswert. OPN Plasmaspiegel waren positiv mit der postoperativen TGF β1 Expression korreliert, was ein Zusammenhang zu Wundheilungsprozessen vermuten l{\"a}sst. Die Auswertung der {\"U}berlebenszahlen zeigte einen signifikanten Vorsprung f{\"u}r Patienten mit niedrigen OPN Plasmaspiegeln sowohl in der prim{\"a}r bestrahlten, als auch in der postoperativ bestrahlten Gruppe (B1: 33 vs 11,5 Monate, p>0,017, B2: Median nicht erreicht vs 33,4 Monate, p=0,031). TGF β1 war in Gruppe B1 ebenso prognostisch signifikant (33,0 vs 10,7 Monate, p=0,003). Schlussfolgerung: Patienten mit HNO-Tumoren zeigten einen Anstieg von Osteopontin Plasmaspiegeln unmittelbar nach Operation. Innerhalb der folgenden vier Wochen sinken die OPN Plasmaspiegel wieder auf ihr pr{\"a}operatives Niveau. Der langanhaltende Anstieg h{\"a}ngt wahrscheinlich mit Wundheilprozessen zusammen. Die pr{\"a}therapeutischen Plasmaspiegel von Osteopontin und TGF β1 hatten prognostische Aussagekraft.},
  subject      = {Perioperativer Verlauf},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zhi2017,
  author    = {Zhi, Yingjun},
  title     = {Immunhistochemische Analyse der Antik{\"o}rper PAT-SM6 und PAT-LM1 auf Kolonkarzinomen und deren Metastasen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-150456},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Das kolorektale Karzinom stellt die dritth{\"a}ufigste Tumorerkrankung weltweit dar. Die Risikofaktoren sind vielseitig und werden in exogene und endogene Faktoren eingeteilt. Eine wichtige Pr{\"a}ventionsmaßnahme von Kolonkarzinom ist die komplette endoskopische Koloskopie, die ab dem 55. Lebensjahr empfohlen wird. Der Goldstandard zur Behandlung von Kolonkarzinom ist nach wie vor die chirurgische Tumorresektion mit mikroskopisch nachgewiesener Tumorfreiheit. Eine chirurgische Sanierung der Fernmetastasen, welche am h{\"a}ufigsten in der Leber vorkommen, ist bei betroffenen Patienten anzustreben. Eine adjuvante Chemotherapie wird je nach UICC-Stadium des Tumors durchgef{\"u}hrt. Im Gegensatz zur Behandlung einiger maligner Tumorerkrankungen ist der Einsatz von Antik{\"o}rpern noch kein fester Bestandteil der Therapie von Kolonkarzinomen. In dieser Arbeit wurde Untersuchungsmaterial von 41 Patienten mit Kolonkarzinom, die am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg in den Jahren 1997 bis 2012 behandelt wurden, analysiert. Dabei wurden Paraffinschnitte vom Prim{\"a}rtumor, regionalen Lymphknotenmetastasen und Lebermetastasen der einzelnen Patienten mit 2 verschiedenen monoklonalen IgM-Antik{\"o}rpern, PAT-SM6 und PAT-LM1, gef{\"a}rbt und mikroskopisch untersucht. Der Antik{\"o}rper PAT-SM6 wurde aus einem an einem Magenkarzinom erkrankten Patienten isoliert und bindet an eine Isotyp-Form des 'Glucose-Regulated' Protein (GRP)-78PAT-SM6. Als Zielstruktur des PAT-LM1 Antik{\"o}rpers wurde eine tumorspezifische Form von NONO (Non-POU domain-containing octamer-binding protein) identifiziert (NONOPAT-LM1). F{\"u}r beide Rezeptor-Isoformen wurde nachgewiesen, dass sie nur auf malignen epithelialen Zellen, nicht aber auf gesunden Zellen exprimiert werden. Anhand dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass PAT-SM6 die Tumorzellen der Lebermetastasen st{\"a}rker anf{\"a}rbte als Zellen des Prim{\"a}rtumors. F{\"u}r die PAT-LM1 Antik{\"o}rperf{\"a}rbung wurde ein {\"a}hnliches Resultat erzielt. In Bezug auf das Lebensalter der Patienten wiesen die Tumorzellen von {\"a}lteren Patienten (ab dem 65. Lebensjahr) eine st{\"a}rkere Antik{\"o}rperbindung durch PAT-SM6 und PAT-LM1 auf. Interessant war auch die Feststellung, dass die Tumorzellen der Lebermetastasen von verstorbenen Patienten durch PAT-LM1 st{\"a}rker gef{\"a}rbt waren als die von zum Untersuchungszeitpunkt noch lebenden Patienten. Die Bindungsunterschiede zwischen PAT-SM6 und PAT-LM1 k{\"o}nnten neue diagnostische und therapeutische M{\"o}glichkeiten bei Kolonkarzinomen bieten und somit zuk{\"u}nftig eine individuelle Tumortherapie erm{\"o}glichen.},
  subject      = {PAT-SM6},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stumpf2018,
  author    = {Stumpf, Miriam},
  title     = {Untersuchungen zum Ausbreitungsweg follikul{\"a}rer Lymphome: Erhaltene reaktive Keimzentren sind ein deutlicher Hinweis auf ein (noch) lokales Erkrankungsstadium},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-170077},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Follikul{\"a}re Lymphome (FL) z{\"a}hlen zu den Non-Hodgkin-Lymphomen und stellen die gr{\"o}ßte Untergruppe der B-Zell-Lymphome dar. Bedingt durch ihren meist indolenten Verlauf werden sie oft erst in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium III/IV diagnostiziert und stellen dann eine systemische Erkrankung dar. Gelegentlich wird in der histopathologischen Untersuchung eines befallenen Lymphknotens eine nur partielle Infiltration beobachtet, die h{\"a}ufig auch in den angeschlossenen Stagingmaßnahmen mit einer nur lokalen Tumorausbreitung (klinisches Stadium I/II) assoziiert ist. Ein solches lokal begrenztes Stadium kann gem{\"a}ß der Standard-Behandlungsprotokolle mit einer alleinigen Strahlentherapie ausreichend kontrolliert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, eine m{\"o}gliche Assoziation einer nur partiellen Lymphknoteninfiltration beim FL mit einem lokal begrenzten klinischen Stadium zu untersuchen. Zum anderen sollte die Inzidenz einer nur partiellen Lymphknoten- Infiltration beim FL bestimmt werden. Der Vergleich der Studienkohorte mit einer nur partiellen Lymphknoteninfiltration, definiert als zumindest ein vollst{\"a}ndig erhaltener Lymphfollikel, mit der Kontrollkohorte zeigte einen hochsignifikanten Unterschied: In der Studienkohorte befanden sich 38 von 40 F{\"a}lle (95\%) in einem lokalen Stadium, wohingegen die Kontrollkohorte mit vollst{\"a}ndiger Lymphknoteninfiltration nur bei 10 von 49 Patienten (20\%) ein lokales Krankheitsstadium (p<0.001) aufwies. Um die erhaltenen Ergebnisse zu validieren, wurden alle FL Grad 1-3A aus dem exemplarischen Jahr 2001 untersucht. Hier zeigte sich in 34 F{\"a}llen (11 \%) eine nur partielle Infiltration. In allen 18 F{\"a}llen mit mindestens einem vollst{\"a}ndig erhaltenen reaktiven Keimzentrum lag in {\"U}bereinstimmung mit der initialen Studienkohorte ein lokales Krankheitsstadium I/II vor (p<0.001). Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eindr{\"u}cklich, dass follikul{\"a}re Lymphome mit einem nur partiellen Befall der Lymphknoten h{\"a}ufig mit einem (noch) lokalen klinischen Stadium assoziiert sind. In diesen F{\"a}llen k{\"a}me eine alleinige Bestrahlung als Therapieoption in Betracht.},
  subject      = {follikul{\"a}rer},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Oberski2018,
  author    = {Oberski, Vanessa},
  title     = {IMP3-Expression in Mantelzelllymphomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-168770},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das Mantelzelllymphom (MCL) geh{\"o}rt zu den aggressiven, mit bislang zur Verf{\"u}gung stehenden Therapien nicht heilbaren, Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL). Das MCL weist eine schlechte Prognose auf. Charakteristisch f{\"u}r das MCL ist die t(11,14)- Translokation, die das Cyclin D1- Gen betrifft. Dar{\"u}ber hinaus finden sich zahlreiche weitere genetische Alterationen mit H{\"a}ufung bestimmter Zugewinne und Verluste von genetischem Material. Einer der am h{\"a}ufigsten chromosomal zugewonnene Abschnitte in MCL ist der kurze Arm von Chromosom 7 (7p). In F{\"a}llen mit dieser genetischen Ver{\"a}nderung fand sich das IMP3/IGF2BP3-Gen (Insulin-like growth factor 2 mRNAbinding protein 3) unter den am st{\"a}rksten differentiell exprimierten Genen. In dieser Arbeit konnte in einer immunhistochemischen Analyse eine stark variable IMP3-Protein-Expression in einer Serie von insgesamt 172 prim{\"a}ren MCL gezeigt werden. Dar{\"u}ber hinaus fand sich in diesem Kollektiv eine signifikante Korrelation der IMP3-Expression mit der Proliferationsfraktion (Ki67-Immunhistochemie) sowie auch eine Assoziation mit einer blastoiden Morphologie. Es konnte jedoch letztlich keine statistisch signifikante Assoziation der IMP-3-Protein-Expression mit einem chromosomalen Zugewinn von 7p, dem Genort von IMP3, nachgewiesen werden, so dass hier offenbar auch noch andere Mechanismen f{\"u}r die Regulation eine wichtige Rolle spielen. In einer dar{\"u}ber hinaus untersuchten Vergleichsgruppe von 20 F{\"a}llen von Lymphknoten mit Infiltraten durch ein small lymphocytic Lymphoma (SLL) zeigte sich insgesamt nur eine geringe IMP3-Expression. Der Befund einer vermehrten IMP3-Protein-Expression in einer Teilgruppe von MCL mit erh{\"o}hter Tumorzellproliferation unterst{\"u}tzt die Idee, dass eine Aktivierung des IGFSignalweges in MCL m{\"o}glicherweise die Proliferation und biologische Aggressivit{\"a}t beg{\"u}nstigt. Daher k{\"o}nnte eine therapeutische Manipulation dieses Signalweges vermutlich eine zuk{\"u}nftige therapeutische Option f{\"u}r das MCL darstellen.},
  subject      = {IMP3},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pischimarov2016,
  author    = {Pischimarov, Jordan Ivanov},
  title     = {Bioinformatische Methoden zur Identifizierung und Klassifizierung somatischer Mutationen in h{\"a}matologischen Erkrankungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-147773},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Die Sequenzierungstechnologien entwickeln sich stetig weiter, dies erm{\"o}glicht eine zuvor nicht erreichte Ausbeute an experimentellen Daten und auch an Neuentwicklungen von zuvor nicht realisierbaren Experimenten. Zugleich werden spezifische Datenbanken, Algorithmen und Softwareprogramme entwickelt, um die neu entstandenen Daten zu analysieren. W{\"a}hrend der Untersuchung bioinformatischer Methoden f{\"u}r die Identifizierung und Klassifizierung somatischer Mutationen in h{\"a}matologischen Erkrankungen, zeigte sich eine hohe Vielfalt an alternativen Softwaretools die f{\"u}r die jeweiligen Analyseschritte genutzt werden k{\"o}nnen. Derzeit existiert noch kein Standard zur effizienten Analyse von Mutationen aus Next-Generation-Sequencing (NGS)-Daten. Die unterschiedlichen Methoden und Pipelines generieren Kandidaten, die zum gr{\"o}ßten Anteil in allen Ans{\"a}tzen identifiziert werden k{\"o}nnen, jedoch werden Software spezifische Kandidaten nicht einheitlich detektiert. Um eine einheitliche und effiziente Analyse von NGS-Daten durchzuf{\"u}hren war im Rahmen dieser Arbeit die Entwicklung einer benutzerfreundlichen und einheitlichen Pipeline vorgesehen. Hierf{\"u}r wurden zun{\"a}chst die essentiellen Analysen wie die Identifizierung der Basen, die Alignierung und die Identifizierung der Mutationen untersucht. Des Weiteren wurden unter Ber{\"u}cksichtigung von Effizienz und Performance diverse verf{\"u}gbare Softwaretools getestet, ausgewertet und sowohl m{\"o}gliche Verbesserungen als auch Erleichterungen der bisherigen Analysen vorgestellt und diskutiert. Durch Mitwirken in Konsortien wie der klinischen Forschergruppe 216 (KFO 216) und International Cancer Genome Consortium (ICGC) oder auch bei Haus-internen Projekten wurden Datens{\"a}tze zu den Entit{\"a}ten Multiples Myelom (MM), Burkitt Lymphom (BL) und Follikul{\"a}res Lymphom (FL) erstellt und analysiert. Die Selektion geeigneter Softwaretools und die Generierung der Pipeline basieren auf komparativen Analysen dieser Daten, sowie auf geteilte Ergebnisse und Erfahrungen in der Literatur und auch in Foren. Durch die gezielte Entwicklung von Skripten konnten biologische und klinische Fragestellungen bearbeitet werden. Hierzu z{\"a}hlten eine einheitliche Annotation der Gennamen, sowie die Erstellung von Genmutations-Heatmaps mit nicht Variant-Calling-File (VCF)-Syntax konformen Dateien. Des Weiteren konnten nicht abgedeckte Regionen des Genoms in den NGS-Daten identifiziert und analysiert werden. Neue Projekte zur detaillierten Untersuchung der Verteilung von wiederkehrender Mutationen und Funktionsassays zu einzelnen Mutationskandidaten konnten basierend auf den Ergebnissen initiiert werden. Durch eigens erstellte Python-Skripte konnte somit die Funktionalit{\"a}t der Pipeline erweitert werden und zu wichtigen Erkenntnissen bei der biologischen Interpretation der Sequenzierungsdaten f{\"u}hren, wie beispielsweise zu der Detektion von drei neuen molekularen Subgruppen im MM. Die Erweiterungen, der in dieser Arbeit entwickelten Pipeline verbesserte somit die Effizienz der Analyse und die Vergleichbarkeit unserer Daten. Des Weiteren konnte durch die Erstellung eines eigenen Skripts die Analyse von unbeachteten Regionen in den NGS-Daten erfolgen.},
  subject      = {Pipeline-Rechner},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bachmann2014,
  author    = {Bachmann, Johanna},
  title     = {Klinische Evaluation der k{\"o}rperstereotaktischen Bestrahlung in Abdomen und Becken},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-107207},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Die stereotaktische Bestrahlung als Therapie der Wahl bei Tumorerkrankungen ist, verglichen mit anderen Therapieverfahren ein sehr junges Behandlungsverfahren. Diese Studie evaluiert die Therapie von Abdomen- und Beckentumoren mittels k{\"o}rperstereotaktischer Bestrahlung, stellt die klinischen Ergebnisse dieser Behandlungsform vor und versucht, wie andere Arbeiten in diesem Bereich, bestehende Therapieschemata zu verbessern bzw. patientenkonformer zu gestalten. Das rekrutierte Patientenkollektiv umfasst lediglich f{\"u}nf Patienten mit prim{\"a}rem Lebertumor (siehe Tab. 9), was die Aussagekraft der Studie zu dieser Tumorentit{\"a}t einschr{\"a}nkt. Im Vergleich zu anderen Studien wie zum Beispiel der von Mendez-Romero et al. [89] oder Blomgren et al. [7] entwickelten die Patienten dieser Studie nur geringgradige Toxizit{\"a}ten. Dar{\"u}ber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit f{\"u}r ein Auftreten von Akut- bzw. Sp{\"a}ttoxizit{\"a}ten sinkt, wenn das Bestrahlungsvolumen des Lebertumors klein ist und das den Tumor umgebende Gewebe gesch{\"u}tzt wird [8]. Die in der Studie gewonnenen Ergebnisse und auch der Vergleich mit anderen Studien zeigen, dass die Behandlung von Leberprim{\"a}rtumoren mittels Radiotherapie, vor allem bei Bestehen von Komorbidit{\"a}ten wie zum Beispiel der Leberzirrhose, eine effektive und nebenwirkungsarme Therapieoption darstellt, die in Bezug auf bestrahlungsinduzierte Nebenwirkungen gut vertr{\"a}glich ist. Mit Aufkommen der stereotaktischen Radiotherapie eignet sich die Bestrahlung auch als Prim{\"a}rtherapie bei Lebermetastasen. Es lassen sich vier Schl{\"u}sse ziehen bez{\"u}glich der radiotherapeutischen Behandlung von sekund{\"a}ren Lebertumoren: 1. Die Wahl des Verfahrens wird bestimmt durch die Anzahl der Leberl{\"a}sionen und deren Gr{\"o}ße. Bei bis zu drei L{\"a}sionen und einer Gr{\"o}ße von 5 cm bis 10 cm ist eine Bestrahlung dieser m{\"o}glich [104]. 2. Ergebnisse dieser Studie als auch Ergebnisse ver{\"o}ffentlicht von Milano [106] oder Herfarth [8] zeigten, dass kleine Zielvolumina bis 47 ccm einen positiven Einfluss auf den Schweregrad der Toxizit{\"a}ten sowie die Manifestation von Rezidiven haben. Dar{\"u}ber hinaus wird die Wahrscheinlichkeit einer Kuration erh{\"o}ht durch einen guten Allgemeinzustand des Patienten bei Therapiebeginn [104]. Außerdem zeigte die eigene Studie eine statistische Signifikanz zwischen Overall survival und einem guten Karnofsky-Index (STATISTICA-Graph 7). 3. High-dose Bestrahlungseinheiten mit Dosen von 3 x 12,5Gy oder 1 x 26Gy sind hinsichtlich der zu erwartenden niedriggradig ausfallenden Toxizit{\"a}ten gerechtfertigt und versprechen dar{\"u}ber hinaus bessere lokale Kontrollen im Vergleich zu einer low-dose Therapie. 4. Bei hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom ist die chirurgische Exzision nach wie vor das therapeutische Verfahren der Wahl, vor allem bei multiplem Leberbefall. Allerdings veranschaulichen die klinischen Ergebnisse, die in dieser Arbeit unter anderem bzgl. der hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinome als auch der Mammakarzinome vorgestellt wurden, die Notwendigkeit einer Anpassung des radiotherapeutischen Verfahrens an die vorliegende Tumorentit{\"a}t. Die Patienten, welche an einem kolorektalen Rezidiv erkrankt waren, wurden alle im Rahmen der Prim{\"a}rtumortherapie operativ versorgt. Die Bedeutung einer radiotherapeutischen Behandlung liegt im Falle des kolorektalen Rezidivs vor allem in Therapiesituationen in denen eine Resektion nicht m{\"o}glich erscheint sowie im Rahmen der Palliation. In letztgenanntem Fall sollte die Strahlendosis nicht zu hoch gew{\"a}hlt werden, da dies h{\"o}hergradige Akut- bzw. Sp{\"a}ttoxizit{\"a}ten zur Folge hat sowie ein schlechteres Disease-Free-Survival; Dies gilt insbesondere f{\"u}r Patienten mit radiogener Vorbelastung. Im Rahmen der Datenauswertung der Patientinnen mit gyn{\"a}kologischem Rezidiv zeigt sich eine Beeinflussung des Outcomes durch die Lokalisation des Tumors sowie dessen Ausdehnung: kleine Rezidive (bis 4,5 cm) und eine paravaginale Lage wiesen das l{\"a}ngste DFS und eine positive Korrelation bzgl. einer l{\"a}ngeren {\"U}berlebenszeit auf [124] [125]. Dar{\"u}ber hinaus hat ein kurzes Intervall von Primarius zu Rezidiv keinen negativen Einfluss auf das DFS nach Behandlung des Rezidivtumors [123]. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Radiotherapie in Form der stereotaktischen Bestrahlung eine effektive und nebenwirkungsarme Therapieform darstellt, deren Potential im Sinne des Einsatzspektrums dieses Therapieverfahrens noch nicht ausgesch{\"o}pft ist. Hier bedarf es weiterer klinischer Studien um Faktoren wie z.B. der Bestrahlungsdosis dem jeweiligen Tumorcharakter anzupassen.},
  subject      = {Stereotaxie},
  language  = {de}
}