@phdthesis{HeuschengebKorbmacher2018,
  author    = {Heuschen [geb. Korbmacher], Stella Christine},
  title     = {Ergebnisse der Pleuraempyembehandlung in der Abteilung f{\"u}r Thorax-, Herz- und Thorakale Gef{\"a}ßchirurgie des UK W{\"u}rzburg - Eine retrospektive Analyse -},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155837},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das Pleuraempyem ist eine Ansammlung infizierten Sekrets oder Eiters im Pleuraspalt mit konsekutiv entz{\"u}ndlich verschwielender Reaktion der parietalen und viszeralen Pleura. Trotz moderner Antibiotikatherapie stellt es eine ernste thorakale und mit einer hohen Morbidit{\"a}t und Letalit{\"a}t assoziierte Erkrankung dar. Die Pneumonie ist nach wie vor der h{\"a}ufigste {\"a}tiologisch relevante Faktor. Eine fr{\"u}hzeitige und ausf{\"u}hrliche Diagnostik bei Patienten mit klinischem Verdacht auf ein Pleuraempyem ist eine notwendige Voraussetzung f{\"u}r eine effektive stadiengerechte Therapie. Ein Vergleich mit der zur Verf{\"u}gung stehenden Literatur ergab eine weitgehende {\"U}bereinstimmung der prinzipiellen Therapieregime. Die gr{\"o}ßtm{\"o}gliche Heilungschance besteht offensichtlich in der konsequenten, invasiven Diagnostik und einer sich daraus in entsprechenden F{\"a}llen ergebenden radikalen chirurgischen Therapie. Die vorliegende Evaluation der Behandlung des Pleuraempyems f{\"u}hrt zu folgenden Schlussfolgerungen: 1.Jeder signifikante Pleuraerguss- insbesondere bei Vorliegen systemischer Infektionszeichen- sollte umgehend, ggf. unter CT-F{\"u}hrung, drainiert werden, wobei im selben Schritt Material zur mikrobiologischen Untersuchung asserviert werden sollte. 2.Eine zun{\"a}chst kalkulierte Antibiose ist bei Vorliegen systemischer Infektionszeichen indiziert. Sie sollte nach der mikrobiologischen Untersuchung von (intraoperativ gewonnenem) Abstrichmaterial entsprechend angepasst werden. 3.Video-assistierte thorakale Chirurgie (VATS) ist auch beim schwerkranken Patienten (persistierendes Empyem nach Drainierung) ohne Zeitverzug durchzuf{\"u}hren. 4.Durch ein aggressives Operationsregime kann die vollst{\"a}ndige Entleerung des Pleuraraumes erzwungen werden. Jedes Verbleiben infizierten Gewebes in der Pleurah{\"o}hle erh{\"o}ht die Gefahr der Entwicklung eines septischen Schocks oder eines Multiorganversagens.},
  subject      = {Pleuraempyem},
  language  = {de}
}
@phdthesis{KleingebGeiger2017,
  author    = {Klein [geb. Geiger], Christina},
  title     = {Entwicklung und Charakterisierung von TNFR2-spezifischen Agonisten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155486},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Liganden und Rezeptoren des K{\"o}rpers spielen eine multifaktorielle Rolle in der Regulierung zellul{\"a}rer Prozesse des K{\"o}rpers. Der Tumornekrosefaktor (TNF), ein proinflammatorisches Zytokin, bindet nat{\"u}rlicherweise an zwei Rezeptoren, den TNF-Rezeptor 1 (TNFR1) oder den TNFR-Rezeptor 2 (TNFR2) und kann durch Aktivierung vielf{\"a}ltiger Signalwege unterschiedliche Zelleffekte im K{\"o}rper ausl{\"o}sen. W{\"a}hrend TNF in membrangebundener Form vorkommend TNFR1 sowie TNFR2 optimal stimulieren kann, ist l{\"o}sliches TNF in der Lage zwar an beide Rezeptoren zu binden, nat{\"u}rlicherweise jedoch nur den TNFR1 zu stimulieren. Da eine unkontrollierte Bindung bzw. Aktivierung von beiden Rezeptoren schwere unerw{\"u}nschte Nebenwirkungen wie Inflammationen haben kann, wurden zur konkreten Aktivierung der einzelnen Rezeptoren TNFR1 und TNFR2 spezifische TNF-Mutanten, wie TNF80 zur Bindung an TNFR2 und TNF60 zur Bindung an TNFR1 konstruiert. Durch die TNF-Mutante TNF80 gelingt es die TNFR2 Wirkungskette zu aktivieren, w{\"a}hrend die TNFR1-Stimulation verhindert wird. Die Aktivierung des TNFR2-Rezeptors hat eine Stimulierung von regulatorischen T-Zellen (Tregs) zur Folge. Im Rahmen dieser Dissertation wurden einerseits die TNF-TNC-Formen weiterentwickelt, indem die konstante Dom{\"a}ne der schweren Antik{\"o}rperkette des humanen IgG1 (Fc) hinzukloniert wurde. Hier wurde prim{\"a}r der Effekt der Oligomerisierung mit der aktivierenden Wirkung auf TNFR2 erforscht. Weiterhin wird jedoch durch die Bindungsspezifit{\"a}t des Fc-Fusionsproteins von TNF80 an Tregs eine antitumorale Wirkung ausgel{\"o}st, indem durch das ausgel{\"o}ste ADCC die Tregs zerst{\"o}rt werden. Andererseits wurden Kombinationskonstrukte von TNF80 und IL2 kloniert um die Bindungsspezifit{\"a}t des Fusionsproteins auf TNFR2, ebenso wie den IL2-Rezeptor welcher auf regulatorischen T-Zellen hoch exprimiert wird, herzustellen. Die spezifische Stimulation von Tregs w{\"u}rde der Therapie von Autoimmunerkrankungen dienen. In der Abteilung f{\"u}r Molekulare Innere Medizin in W{\"u}rzburg wurde eine kovalent verkn{\"u}pfte, nonamere Form von TNF, n{\"a}mlich eine single-chain-TNF-TNC-Form hergestellt, sodass auch die Aktivierung von TNFR2 durch l{\"o}sliches TNF m{\"o}glich ist, was zur klinischen Anwendung (durch Injektionen) notwendig ist. Nach Klonierung und Produktion der Konstrukte in HEK293-Zellen erfolgte deren Aufreinigung und Quantifizierung. Letztendlich wurde mittels Bindungsstudien die Funktionalit{\"a}t der aufgereinigten Fusionsproteine {\"u}berpr{\"u}ft. Zuk{\"u}nftige Studien m{\"u}ssen nun aufkl{\"a}ren, ob die IL8-Produktion durch TNF80(h)-Flag-IL2(h) bzw. TNF80(mu)-Flag-IL2(mu) stimuliert wird, nachdem der IL2-Teil der Konstrukte den IL2-Rezeptor gebunden hat.},
  subject      = {TNF},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Quenzer2018,
  author    = {Quenzer, Anne},
  title     = {Der antiproliferative Effekt des Multidrug resistance-Protein 1 (MRP1)-Inhibitors Reversan und der Laktatdehydrogenase (LDH)-Inhibitoren Natriumoxamat und Galloflavin an kolorektalen Karzinomzellen bei tumorphysiologischen Sauerstoffkonzentrationen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-156051},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Arbeit waren pharmakologische Untersuchungen zum antiproliferativen Effekt der beiden Laktatdehydrogenase (LDH)-Inhibitoren Natriumoxamat und Galloflavin sowie des MRP1-Inhibitors Reversan einzeln und in Kombination bei verschiedenen Sauerstoffkonzentrationen in vitro zu untersuchen. Zus{\"a}tzlich wurde der antiproliferative Effekt der drei Inhibitoren mit dem antiproliferativen Effekt von 5-FU verglichen. Das Konzept zu dieser Arbeit basiert auf Gemeinsamkeiten zwischen LDH und MRP1 in malignen Zellen. Eine ist, dass beide Molek{\"u}le von zahlreichen Tumoren {\"u}berexprimiert werden. Weiter sind beide an der Ausbildung von Chemoresistenz beteiligt und beide werden auch in Hypoxie exprimiert. Zudem wird das f{\"u}r die Funktion von MRP1 notwendige ATP in malignen Zellen haupts{\"a}chlich mit der hyperaktiven Glykoloyse gebildet, deren Stoffumsatz auch von der LDH-Aktivit{\"a}t abh{\"a}ngig ist. Eine kombinierte Inhibition beider Zielstrukturen scheint somit geeignet zu sein, um die Proliferation maligner Zellen gezielt zu hemmen. Da in großen Teilen solider Tumoren hypoxische bzw. anoxische Bedingungen vorherrschen, wurde die Wirksamkeit der drei Inhibitoren auch bei 5 \% und 1 \% Sauerstoff, die als tumorphysiologisch gelten, untersucht. Die wichtigsten Ergebnisse aus dieser Arbeit sind, dass die beiden LDH-Inhibitoren Natriumoxamat und Galloflavin und der MRP1-Inhibitor Reversan einen antiproliferativen Effekt bei kolorektalen Karzinomzellen ausl{\"o}sen, der auch f{\"u}r tumorphysiologische Sauerstoffkonzentrationen nachzuweisen war. So verringerte sich durch Natriumoxamat bzw. Galloflavin der Anteil vitaler Zellen um bis zu 45 \% und durch Reversan um bis zu 60 \% bei 5 \% und 1 \% Sauerstoff im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle. Auch unterschiedliche Kombination aus Natriumoxamat, Galloflavin und Reversan f{\"u}hrten zu einer Steigerung des antiproliferativen Effektes, der auch immer bei tumorphysiologischen Konzentrationen nachzuweisen war. Den st{\"a}rksten antiproli-ferativen Effekt wies die Dreifachkombination aus Galloflavin, Natriumoxamat und Reversan auf. So verringerte sich der Anteil vitaler Zellen bei 1 \% Sauerstoff durch diese Kombination auf bis zu 28 \% bei vier der f{\"u}nf kolorektalen Karzinomzelllinien. Die Dreifachkombination wies einen gleichstarken bzw. st{\"a}rkeren antiproliferativen Effekt auf als das Chemotherapeutikum 5-FU und zwar ebenfalls bei 5 \% und 1 \% Sauerstoff. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zum antiproliferativen Effekt von Natriumoxamat, Galloflavin (beides LDH-Inhibitoren) und Reversan (MRP1-Inhibitor) in vitro lassen den Schluss zu, dass das Konzept der Arbeit, einen antiproliferativen Effekt auch bei tumorphysiologischen Sauerstoffkonzentrationen zu induzieren, grunds{\"a}tzlich best{\"a}tigt wurde. Auch l{\"o}ste die gemeinsame Hemmung von LDH und MRP1 einen teilweise st{\"a}rkeren antiproliferativen Effekt aus als 5-FU. Weitere Untersuchungen sind aber ohne Frage n{\"o}tig, um die molekularen Interaktion zwischen LDH und MRP1 sowie ihrer Inhibition im Detail zu verstehen.},
  subject      = {Lactatdehydrogenase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Paulus2017,
  author    = {Paulus, Michael Georg},
  title     = {Einfluss von Stickstoffdioxid auf die Zytokininduktion nasaler Epithelzellen bei Exposition mit dem Hausstaubmilbenallergen Der p 1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-153101},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Stickstoffdioxid ist ein Luftschadstoff, der mit dem Auftreten von allergischen Atemwegserkrankungen assoziiert ist. In dieser Studie wurde ein m{\"o}glicher proallergischer Effekt von Stickstoffdioxid auf die durch eine Hausstaubmilbenallergie verursachte allergische Rhinitis untersucht. Prim{\"a}rzellkulturen aus nasalen Epithelzellen wurden einer einst{\"u}ndigen Gasexposition mit 0,1 ppm, 1 ppm und 10 ppm Stickstoffdioxid unterzogen, gefolgt von einer Exposition mit dem Hausstaubmilbenallergen Der p 1. Zellkulturen, die einer kombinierten Exposition aus 0,1 ppm Stickstoffdioxid und Der p 1 oder 1 ppm Stickstoffdioxid unterzogen wurden, zeigten eine erh{\"o}hte Induktion der Zytokine IL-6 und IL-8. Kein Effekt war bei einer reinen Exposition mit Der p 1 oder einer reinen Gasexposition zu beobachten. {\"U}ber eine verst{\"a}rkte Induktion von IL-6 und IL-8 kann Stickstoffdioxid einen proinflammatorischen Einfluss auf das Entz{\"u}ndungsgeschehen der allergischen Rhinitis nehmen und die Entstehung einer Sensibilisierungsreaktion f{\"o}rdern. Ein proinflammatorischer Effekt wurde bereits bei einer Stickstoffdioxidkonzentration von 0,1 ppm nachgewiesen, welche in Ballungsr{\"a}umen von Industriestaaten regelm{\"a}ßig erreicht wird.},
  subject      = {Stickstoffdioxid},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hahlbrock2017,
  author    = {Hahlbrock, Theresa},
  title     = {Das onkologische Supportivprodukt Avemar: Untersuchungen zum antiproliferativen und antimetabolischen Effekt an humanen gastrointestinalen Tumorzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-145787},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Unter dem Namen Avemar sind fermentierte Weizenkeimlinge als onkologisches Supportivprodukt erh{\"a}ltlich. Der hohe Anteil an 2,6-Dimethoxy-1,4-benzochinonen (DMBQ) in Avemar soll f{\"u}r das \(in\) \(vitro\) und \(in\) \(vivo\) belegte antikanzerogene Potential verantwortlich sein. DMBQ wirken {\"u}ber Semichinonradikale bzw. durch Ausbildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und Induktion von oxidativem Stress zytotoxisch. Da Tumorzellen empfindlicher auf oxidativen Stress reagieren als gesunde Zellen, kann dies die selektive zytotoxische Wirkung von Avemar erkl{\"a}ren. Die Beteiligung von DMBQ am antiproliferativen Effekt von Avemar und die Wirkung von Avemar auf den Stoffwechsel maligner Zellen sind derzeit nicht eindeutig gekl{\"a}rt. Die antiproliferativen Eigenschaften von Avemar und DMBQ als Reinsubstanz wurden miteinander verglichen. Hierzu wurden DMBQ in einer zu Avemar mit 0,04\% Benzochinonen {\"a}quimolaren Konzentration von 24 μmol/L eingesetzt. Die Ergebnisse der Arbeit lassen den Schluss zu, dass der starke zytotoxische Effekt von Avemar bei BxPc-3 Zellen auf einen DMBQ-induzierten oxidativen Stress zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle wurde f{\"u}r BxPc-3 Zellen bei der Inkubation mit DMBQ eine 20-fache bzw. mit Avemar eine 40-fache Zunahme des ROS-Indikators 2',7'-Dichlorofluorescein gemessen. Im Westernblot ließ sich bei BxPc-3 Zellen das Enzym DT-Diaphorase, welches die Zellen vor Benzochinon-induziertem oxidativem Stress sch{\"u}tzt, nicht nachweisen. In Zellen der anderen beiden Zelllinien konnte das Enzym nachgewiesen werden. Das mangelnde Schutzsystem gegen{\"u}ber DMBQ-induziertem oxidativen Stress k{\"o}nnte demzufolge den DMBQ vermittelten zytotoxischen Effekt von Avemar in BxPc-3 Zellen erkl{\"a}ren. Zus{\"a}tzlich zum zytotoxischen Effekt wies Avemar zwei weitere antiproliferative Effekte auf: Zytostase bei 23132/87 Zellen und Wachstumsverz{\"o}gerung bei HRT-18 Zellen. Beide antiproliferativen Effekte waren auf die Beeinflussung des Zellmetabolismus zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Avemar verringerte den zellul{\"a}ren Glukoseverbrauch von HRT-18 Zellen um 69\% und von 23132/87 Zellen um 99\%. In 23132/87 Zellen korrelierte der verringerte Glukoseverbrauch mit einer Abnahme von ATP um 70\% und einem Zellzyklusarrest in der G\(_2\)/M Phase. Der durch die Inkubation von HRT-18 Zellen mit Avemar ausgel{\"o}ste verringerte Glukoseverbrauch beeinflusste hingegen weder den ATP-Gehalt noch den Zellzyklus, induzierte aber Autophagie. Dies ließ sich zeigen durch morphologische Ver{\"a}nderungen wie die Bildung von intrazellul{\"a}ren Vakuolen und durch den Nachweis des Autophagiemarkers LC3-II. Die Wertigkeit dieses Ph{\"a}nomens f{\"u}r die zytotoxischen Eigenschaften von Avemar ist in weiteren Untersuchungen zu kl{\"a}ren. Die antiproliferativen Eigenschaften von Avemar f{\"u}hren zu Ver{\"a}nderungen im Zellmetabolismus von gastrointestinalen Tumorzellen. Ausschlaggebend daf{\"u}r, welcher der drei antiproliferativen Effekte von Avemar (zytotoxisch, zytostatisch oder wachstumsverz{\"o}gernd) dominiert, sind vermutlich zelleigene Schutzsysteme und metabolische Charakteristika der Zellen. Avemar weist ein breites Spektrum antiproliferativer Effekte auf, deren Einfluss auf Zellfunktion und Zellstoffwechsel im Detail noch weiter untersucht werden sollte.},
  subject      = {Oxidativer Stress},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Juergens2016,
  author    = {J{\"u}rgens, Constantin Johannes Sebastian},
  title     = {Untersuchungen zum antiproliferativen Potential von Stoffwechselinhibitoren bei tumorphysiologischen Sauerstoffkonzentrationen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-140061},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Das Ziel der Arbeit war zu untersuchen, ob der Stoffwechsel kolorektaler Karzi-nomzellen geeignete Targetstrukturen f{\"u}r m{\"o}gliche therapeutische Ans{\"a}tze aufweist. In Krebszellen induziert sowohl der Warburg-Effekt bei Normoxie als auch die anaerobe Glykolyse bei Hypoxie eine massive Bildung von Laktat. Wird die Krebszelle dauerhaft daran gehindert, die f{\"u}r die Glykolyse notwendi-gen Reduktions{\"a}quivalente NADH+H+ mit Hilfe der Laktatdehydrogenase zu reoxidieren und/oder Laktat {\"u}ber die Transporter MCT1 und MCT4 nach außen zu schleusen, dann l{\"o}st diese Kombination aus Mangelsituation und intrazellul{\"a}rer Ans{\"a}uerung den apoptotischen Zelltod aus. F{\"u}r die Situation in vivo ist entscheidend, dass auch Zellen von Normalgeweben zwar Laktat in Hypoxie bilden, dies jedoch keine vorherrschende physiologische Situation darstellt. Die Hemmstoffe Natriumoxamat (NaOx) f{\"u}r die Laktatdehydrogenase und α-Cyano-4-Hydroxycinnamat (αCHC) f{\"u}r MCT1 und MCT4 wurden an den sechs humanen kolorektalen Karzinomzelllinien Colo741, HCT116, HT29, LS174T, SW620 und WiDr untersucht. Zus{\"a}tzlich wurde der Glukoseverbrauch und die Laktatbildung bestimmt und die Funktion der Atmungskette {\"u}berpr{\"u}ft. Die IC50-Werte f{\"u}r 5-FU, NaOx und αCHC wurden bestimmt und danach NaOx in einer Konzentration von 40x10-3 mol/L, αCHC in einer Konzentration von 2x10-3 mol/L und 5-FU in einer Konzentration von 5x10-6 mol/L eingesetzt. Die Zellen wurden bei tumorphysiologischen Sauerstoffkonzentrationen von 5 \% und 1 \% Sauerstoff f{\"u}r bis zu 120 Stunden inkubiert. Die Funktion der Atmungskette in den Mitochondrien der kolorektalen Karzi-nomzellen wurde u. a. durch Bestimmung wichtiger Kenngr{\"o}ßen wie dem P:O Quotienten und des respiratorischen Kontrollindex (RKI) nachgewiesen. F{\"u}nf der sechs Karzinomzelllinien wiesen im Vergleich zur Kontrollzelllinie J774 einen verringerten P:O-Quotienten und respiratorischen Kontrollindex (RKI) auf, was darauf hindeutet, dass die Funktion der Mitochondrien dieser Zellen im Vergleich zu Kontrollzellen zwar verringert war, aber nicht vollst{\"a}ndig aufgehoben. Dieses Ergebnis st{\"u}tzt die allgemein akzeptierte Auffassung, dass die meisten Tumore {\"u}ber funktionelle Mitochondrien verf{\"u}gen. Durch die Analyse des Glukosestoffwechsels wurden die sechs kolorektalen Zelllinien, die einen unterschiedlich stark ausgepr{\"a}gten glykolytischen Ph{\"a}notyp aufwiesen, nach der St{\"a}rke der Laktatbildung bei 5 \% Sauerstoff in drei Kategorien eingeordnet. Zudem wurde f{\"u}r jede der sechs Zelllinien die Expression von LDH-A, LDH-B sowie MCT-1 und MCT-4 auf Proteinebene nachgewiesen. Wesentliches Ziel der Untersuchungen war die {\"U}berpr{\"u}fung des antiprolife-rativen Potentials der beiden Inhibitoren NaOx und αCHC einzeln oder in Kombination mit 5-FU bei den tumorspezifischen Sauerstoffkonzentrationen von 5 \% und 1 \%. Die Kombination aus NaOx und αCHC induzierte bei 1 \% Sauerstoff nach 9 Tagen in Kultur zytotoxische Effekte und war damit so wirksam wie 5x10-6 mol/L 5-FU. Die Zugabe von 5-FU zur Kombination aus NaOx und αCHC f{\"u}hrte zu keiner Steigerung des zelltoxischen Effektes. Die beiden Inhibitoren NaOx und αCHC waren f{\"u}r SW620 Zellen weniger wirksam als f{\"u}r Zellen der anderen f{\"u}nf Zelllinien. Das mehr „oxidative" Profil von SW620 Zellen (bester P:O-Quotient, geringste Laktatbildung bei 5 \% und 1 \% Sauerstoff; zudem die h{\"o}chsten IC50-Werte f{\"u}r NaOx und αCHC) k{\"o}nnte erkl{\"a}ren, warum die beiden Stoffwechselinhibitoren, die einen glykolytischen Ph{\"a}notyp (starke Bildung von Laktat) erfordern, f{\"u}r SW620 Zellen von geringerer Wirksamkeit waren. F{\"u}r die Hemmstoffe NaOx und αCHC wurden zytostatische bzw. zytotoxische Effekte in kolorektalen Karzinomzellen gezeigt. Dies deutet darauf hin, dass Krebszellen auf einen ungehinderten glykolytischen Stoffwechsel angewiesen sind. F{\"u}r beide Hemmstoffe wurde ebenfalls gezeigt, dass sie auch bei tumorre-levanten Sauerstoffkonzentrationen von 5 \% und 1 \% wirksam sind.},
  subject      = {Tumorzelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Goetz2020,
  author    = {G{\"o}tz, Kristina Caroline},
  title     = {Der anti-proliferative Effekt von Metformin bei humanen kolorektalen Karzinomzelllinien},
  doi       = {10.25972/OPUS-20745},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-207450},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Zahlreiche epidemiologische Studien zeigen f{\"u}r das Antidiabetikum Metformin anti-Tumor-Effekte, die bisher ansatzweise f{\"u}r verschiedene Tumorzelllinien in vitro best{\"a}tigt wurden. Ziel der vorliegenden Arbeit war, den antiproliferativen Effekt von Metformin an sechs humanen kolorektalen Karzinomzelllinien (Co-lo678, Colo741, HT29, HCT116, LS174T, RKO) zu untersuchen. Zur Identifizierung eines anti-proliferativen Effektes von Metformin bei kolorektalen Karzinomzellen wurde ein Konzentrationsbereich von 1 bis 100 mmol/L untersucht. Die f{\"u}r die Tumorzelllinien bestimmte halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) von Metformin reichte von 0,8 mmol/L (HT29) {\"u}ber 16 mmol/L (Colo678) bis >40 mmol/L (RKO). Der IC50 f{\"u}r die beiden nicht-transformierten Kontrollzellen lag ebenfalls {\"u}ber 40 mmol/L. Um die Untersuchungen in vitro bei relevanten tumorphysiologischen Bedingungen durchf{\"u}hren zu k{\"o}nnen, die der Situation von Tumorzellen in einem soliden Tumor wie dem kolorektalen Karzinom m{\"o}glichst nahekommt, wurden die Zellen bei unterschiedlichen Sauerstoff- und Glukosekonzentrationen kultiviert. Ein permanent erh{\"o}hter Blutzuckerspiegel hat sich als grundlegender Faktor f{\"u}r malignes Zellwachstum erwiesen. Der anti-proliferative Effekt von Metformin in Normoxie war nahezu unbeeinflusst von den untersuchten Glukosekonzentrationen (2,5; 5,0; 11 mmol/L). Dagegen nahm in Hypoxie im Vergleich zu Normoxie der antiproliferative Effekt von Metformin bei 4 von 6 Tumorzelllinien um mehr als das Doppelte ab. Ein zentrales Target der Metformin-Wirkung stellt die AMPK, ein wichtiges Enzym f{\"u}r den Energiestoffwechsel der Zelle, dar. Ihre phosphorylierte Form war in den Tumorzelllinien nachzuweisen, doch der anti-proliferative Effekt von Metformin war nicht durch den AMPK-Inhibitor Compound C zu hemmen. Ein antiproliferativer Effekt von Metformin war bei kolorektalen Karzinomzellen nachzuweisen, doch bleiben die durch Metformin ausgel{\"o}sten molekularen Mechanismen in der Tumorzelle weiterhin wenig verstanden.},
  subject      = {Metformin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mourad2019,
  author    = {Mourad, Caroline},
  title     = {RNA-Interferenz humaner Nat{\"u}rlicher Killer-Zellen unter Einf{\"u}hrung von siRNA mittels Lipofektion und Elektroporation},
  doi       = {10.25972/OPUS-18545},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185458},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Als Teil des angeborenen Immunsystems spielen Nat{\"u}rliche Killer(NK)- Zellen eine entscheidende Rolle in der Interaktion mit Pathogenen und Tumorzellen. Mithilfe der RNA-Interferenz bestimmter Gene wie beispielsweise CD56 k{\"o}nnten Hinweise auf die genaue Funktionsweise der NK-Zellen gewonnen werden. Ziel dieser Arbeit war es eine geeignete Transfektionsmethode zum Einf{\"u}hren von siRNA in NK-Zellen zu finden, welche eine hohe Transfektionseffizienz bei gleichzeitig hoher Zellviabilit{\"a}t aufweist. Hierf{\"u}r wurden drei verschiedene Lipofektionsreagenzien und sechs verschiedene Elektroporationsprogramme verglichen. Zun{\"a}chst wurde die Transfektionseffizienz mit an AF488 gekoppelter negativer siRNA per Fluoreszenzmikroskopie und Durchflusszytometrie evaluiert und jeweils das effizienteste Lipofektionsreagenz bzw. Elektroporationsprogramm ausgew{\"a}hlt. Mit diesen wurde anschließend eine Herunterregulation des CD56-Gens mit CD56-siRNA per RNA-Interferenz versucht. Die CD56-Gen-Expression wurde auf Proteinebene per Durchflusszytometrie und auf mRNA-Ebene per PCR (Polymerase-Ketten-Reaktion) evaluiert.},
  subject      = {RNS-Interferenz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Loewer2019,
  author    = {L{\"o}wer, Linda},
  title     = {Mitochondrien Targeting: Untersuchungen zum antiproliferativen Effekt des Antibiotikums Tigecyclin bei humanen kolorektalen Karzinomzelllinien},
  doi       = {10.25972/OPUS-17897},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-178979},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde der antiproliferative Effekt des Antibiotikums Tigecyclin an den f{\"u}nf humanen kolorektalen Karzinomzelllinien HCT116, Colo678, Colo741, LS174T, RKO untersucht. Der antiproliferative Effekt von Tigecyclin wurde als halbmaximale inhibitorische Konzentration oder IC50 bestimmt. Dabei war der antiproliferative Effekt von Tigecyclin f{\"u}r die untersuchten kolorektalen Karzinomzellen bei einer Inkuba¬tionszeit von drei Tagen mit IC50-Werten von 5,6 bis 29,6 µmol/L st{\"a}rker als der f{\"u}r Fibroblasten (nicht-transformierte Kontrollzellen) mit einem IC50-Wert von 64,5 µmol/L. Zum Nachweis eines antiproliferativen Effektes von Tigecyclin auch bei verl{\"a}ngerten Inkubationszeiten wurde das Medium nach drei Tagen gewechselt und die Zellen mit und ohne Tigecyclin bis Tag 7 weiterkultiviert. Ohne Tigecyclin nahm der antiproliferative Effekt leicht ab und damit der Anteil vitaler Zellen zu. Wurden kolorektale Karzinomzellen kontinuierlich mit Tigecyclin kultiviert, blieb der antiproliferative Effekt {\"u}ber den Zeitraum von sieben Tagen erhalten. Ein synergistischer Effekt zwischen Tigecyclin und 5-Fluoruracil bzw. Oxaliplatin war nicht nachzuweisen. Fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen mit dem Farb¬stoff JC-1 zeigen, dass Tigecyclin zu einem Zusammenbruch des elektro¬chemischen Potentialgradienten der mitochondrialen Atmungskette f{\"u}hrte. Bei h{\"o}heren Konzen¬trationen an Tigecyclin (75 µmol/L) nahm bei HCT116 die Anzahl an Zellen mit defekter Atmungskette in den Mitochondrien st{\"a}rker zu als bei Fibroblas¬ten. Einen Zusammenhang zwischen Depolarisierung und molekularen Mecha¬nismen des Zelltods herzustellen, gelang bei zwei von f{\"u}nf Tumorzelllinien (HCT116, RKO) durch Nachweis des Autophagiemarkers LC3-II.},
  subject      = {Tigecyclin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{HeidariMovahed2014,
  author    = {Heidari-Movahed, Marjam},
  title     = {Untersuchung zur Bedeutung von Ketonk{\"o}rper als Energietr{\"a}ger f{\"u}r den Stoffwechsel humaner gastrointestinaler Karzinomzelllinien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-111538},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Arbeit war, an den sechs gastrointestinalen Karzinomzelllinien CaCo, HCT116, HT29, SW620, WiDr und 23132/87 zu untersuchen, ob Ketonk{\"o}rper den Anteil vitaler Zellen durch Hemmung der Zellteilung verringern. Hierzu wurden umfangreiche In-vitro-Experimente mit unterschiedlichen Konzentrationen an Sauerstoff (21, 5 und 1 \%) und D-3-Hydroxybutyrat (0,25, 4,0, 8,0 und 20 mmol/l) durchgef{\"u}hrt. Zus{\"a}tzlich wurde {\"u}berpr{\"u}ft, ob Ketonk{\"o}rper die Glykolyse beeinflussen. Hierzu wurden der Glukoseverbrauch und die Laktatproduktion bestimmt. Die sechs humanen gastrointestinalen Karzinomzelllinien exprimieren die zur Ketolyse notwendigen Enzyme. Die Zellen oxidieren D-3-Hydroxybutyrat zwar eindeutig bei 21 \% Sauerstoff, nicht aber bei physiologischen Sauerstoffkonzentrationen von 5 \% und 1 \% Sauerstoff. Die Hemmung der Zellteilung durch Ketonk{\"o}rper, wurde in der vorliegenden Arbeit f{\"u}r keine der vier Konzentrationen an D-3-Hydroxybutyrat bei keiner der drei Konzentrationen an Sauerstoff an den untersuchten Zellen beobachtet. Auch war keine Beeinflussung der Glykolyse durch Ketonk{\"o}rper nachzuweisen. Weder der Glukoseverbrauch noch die Laktatbildung wiesen signifikante Differenzen bei Inkubation der Zellen mit D-3-Hydroxy¬butyrat auf.},
  subject      = {Ketonk{\"o}rper},
  language  = {de}
}