@phdthesis{Kress2020,
  author    = {Kreß, Luisa Sophia},
  title     = {Determination of cytokine and axon guidance molecule profiles in patients with small fiber neuropathy},
  doi       = {10.25972/OPUS-20911},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-209113},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {The pathophysiological mechanisms of pain in small fiber neuropathy (SFN) are unclear. Based on experimental and clinical studies, sensitized nociceptors in the skin are reported to be involved in pain development. These nociceptors may be sensitized by cutaneous and systemic pain mediators e.g. pro- and anti-inflammatory cytokines. The aim of our study was, to measure the systemic and local gene expression of pro- and anti-inflammatory cytokines in white blood cells (WBC) as well as in primary fibroblasts and keratinocytes obtained from human skin of patients with SFN. Furthermore, gene expression levels of axon guidance molecules and their receptors, as potential regulators of the intraepidermal nerve fiber density (IENFD), were investigated. 55 patients and 31 healthy controls were prospectively recruited. Participants underwent extensive clinical phenotyping and blood sampling, 6-mm skin punch biopsies were taken from the right lateral calf and the upper thigh. Systemic relative gene expression levels (ΔG) of the interleukin (IL)-1β, IL-2, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor (TNF) was measured in WBC. Skin punch biopsies were taken to determine the IENFD and to obtain primary fibroblast and keratinocyte cell cultures. Skin cells were then used for investigation of ΔG in axon guidance molecules netrin 1 (NTN1) and ephrin A4 (EPHA4) as well as their receptors Unc5b receptor, and ephrin A4 (EFNA4) as well as cytokines IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF, and transforming growth factor (TGF). Systemically, gene expression of IL-2, IL-8, and TNF was higher in SFN patients compared to healthy controls. In keratinocytes, higher expression levels of NTN1 and TGF were found when comparing the SFN patients to the controls. In fibroblasts higher gene expression was shown in NTN1, Unc5b, IL-6, and IL-8 when comparing patients to healthy controls. The systemically and local elevated levels of pro-inflammatory, algesic cytokines in SFN patients compared to healthy controls, confirms a potential pathophysiological role in the development of neuropathic pain. Data also indicate fibroblasts and keratinocytes to influence subepidermal and intraepidermal nerve fiber growth through the expression of NTN1 and Unc5b. Thus, skin cells may contribute to the development of neuropathic pain through local denervation.},
  subject      = {Neuropathischer Schmerz},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Klein2021,
  author    = {Klein, Thomas},
  title     = {Establishing an in vitro disease model for Fabry Disease using patient specific induced pluripotent stem cell-derived sensory neurons},
  doi       = {10.25972/OPUS-19970},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-199705},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder caused by deficiency of the α-galactosidase A (GLA), leading to intracellular accumulations of globotriaosylceramide (Gb3). Acral burning pain, which can be triggered by heat, fever or physical activity is an early hallmark of FD and greatly reduces patients' quality of life. The pathophysiology of FD pain is unknown and research is hindered by the limited in vivo availability of suitable human biomaterial. To overcome this obstacle, we generated induced pluripotent stem cells (iPSC) from one female and two male patients with a differing pain phenotype, and developed a refined differentiation protocol for sensory neurons to increase reliability and survival of these neurons, serving as an in vitro disease model. Neurons were characterized for the correct neuronal subtype using immunocytochemistry, gene expression analysis, and for their functionality using electrophysiological measurements. iPSC and sensory neurons from the male patients showed Gb3 accumulations mimicking the disease phenotype, whereas no Gb3 depositions were detected in sensory neurons derived from the female cell line, likely caused by a skewed X-chromosomal inactivation in favor of healthy GLA. Using super-resolution imaging techniques we showed that Gb3 is localized in neuronal lysosomes of male patients and in a first experiment using dSTORM microscopy we were able to visualize the neuronal membrane in great detail. To test our disease model, we treated the neurons with enzyme replacement therapy (ERT) and analyzed its effect on the cellular Gb3 load, which was reduced in the male FD-lines, compared to non-treated cells. We also identified time-dependent differences of Gb3 accumulations, of which some seemed to be resistant to ERT. We also used confocal Ca2+ imaging to investigate spontaneous neuronal network activity, but analysis of the dataset proofed to be difficult, nonetheless showing a high potential for further investigations. We revealed that neurons from a patient with pain pain are more easily excitable, compared to cells from a patient without pain and a healthy control. We provide evidence for the potential of patient-specific iPSC to generate a neuronal in vitro disease model, showing the typical molecular FD phenotype, responding to treatment, and pointing towards underlying electrophysiological mechanisms causing different pain phenotypes. Our sensory neurons are suitable for state-of-the-art microscopy techniques, opening new possibilities for an in-depth analysis of cellular changes, caused by pathological Gb3 accumulations. Taken together, our system can easily be used to investigate the effect of the different mutations of GLA on a functional and a molecular level in affected neurons.},
  subject      = {Induzierte pluripotente Stammzelle},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kiwitz2020,
  author    = {Kiwitz, Tobias Klaus},
  title     = {Vergleich der klinischen und echokardiografischen Eigenschaften von chronischen Herzinsuffizienzpatienten bei moderat eingeschr{\"a}nkter (HFmrEF) und reduzierter linksventrikul{\"a}rer Ejektionsfraktion (HFrEF) - Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben},
  doi       = {10.25972/OPUS-20524},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205248},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Hintergrund: Anlass der hier vorliegenden Dissertation ist die Neudefinition der ESC-Leitlinie zur Therapie der Herzinsuffizienz aus dem Jahr 2016. Neben den bereits klassifizierten Gruppen HFpEF (LVEF > 50 \%) und HFrEF (LVEF < 40 \%) wurde eine weitere HI-Gruppe bei m{\"a}ßiggradig reduzierter linksventrikul{\"a}rer Ejektionsfraktion im Bereich von 40 bis 49 \% definiert (HFmrEF). Fragestellung: Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich deshalb zum einen mit der Frage, inwiefern es sich bei den neudefinierten HFmrEF- im Vergleich zur bereits etablierten HFrEF-Gruppe, um eine klinisch sowie echokardiografisch eigenst{\"a}ndige Patientengruppe handelt und zum anderen, ob Patienten der HFrEF- und HFmrEF-Gruppe prognostische Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben aufweisen. Methode: Insgesamt wurden 804 Patienten mit einer linksventrikul{\"a}ren Ejektionsfraktion kleiner 50 \% im Rahmen der Studie ausgewertet. Alle Patienten wurden am echokardiografischen Labor des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg untersucht und weiterbetreut. Der Erhebungszeitraum der klinisch-retrospektiv designten Beobachtungsstudie war von Juni 2009 bis Dezember 2014. Die Gesamtpatientengruppe wurde dabei in zwei Teilkollektive, die HFmrEF- (n = 389) und HFrEF-Gruppe (n = 415), untergliedert. Im Rahmen der Studie wurden klinische Patientendaten ausgewertet. Dazu wurde die Medizinhistorie (z. B. Begleiterkrankungen und Medikation), die Laborwerte und die echokardiografischen Parameter der Betroffenen ausgewertet. Die Studienpatienten wurden im zweiten Schritt {\"u}ber einen Follow-Up-Zeitraum von 24 Monaten (23,0 Monate ± 3,1 Monate) durch klinische Untersuchungen am UKW oder Telefoninterviews weiterbetreut. Der Studienendpunkt war das Versterben (all-cause death) oder die Herztransplantation eines Patienten. Die Zielsetzung der Arbeit, die Eigenst{\"a}ndigkeit, sowie die Detektion einiger Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben der Vergleichsgruppen herauszuarbeiten, konnte durch eine Reihe von Ergebniswerten f{\"u}r die hier vorliegenden Studienkollektive gezeigt werden. Ergebnisse: Das durchschnittliche Alter des Gesamtkollektives lag bei 67 ± 12 Lebensjahren, wobei 74,8 \% der Patienten m{\"a}nnlichen Geschlechts waren. Der Anteil an Dyslipid{\"a}mie, An{\"a}mie und KHK war bei den Erkrankten des HFmrEF-Kollektivs signifikant h{\"a}ufiger. Betroffene der HFrEF-Gruppe zeigten hingegen einen signifikant h{\"o}heren Anteil an Lungenerkrankungen und ICD bzw. Schrittmacher-Implantationsraten auf. Unter Ber{\"u}cksichtigung der Medikamenteneinnahme pr{\"a}sentierten sich im Vergleich signifikant h{\"o}here Einnahmeraten bei der HFrEF-Gruppe bei den Wirkstoffklassen der ACE-Hemmer, der Beta-Blocker, der Aldosteronrezeptorantagonisten, der Diuretika und der Digitalisglykoside. Die Einnahme von Statinen und Antikoagulantien war hingegen bei der neudefinierten Gruppe der HFmrEF-Patienten signifikant h{\"a}ufiger. Im Rahmen der Untersuchung des Blutes konnten zudem f{\"u}r die HFmrEF-Gruppe signifikant niedrigere NT-proBNP-Serumspiegel errechnet werden (940 vs. 1.760 pg / ml, p < 0,001). Unter Betrachtung der echokardiografischen Parameter zeigte sich außerdem f{\"u}r die HFrEF- im Vergleich zur HFmrEF-Patientengruppe eine signifikant h{\"o}here Pr{\"a}valenz der kardialen Dilatation, der diastolischen Dysfunktion (moderate und schwere Auspr{\"a}gung: 57,4 \% vs. 40,6 \%, p > 0,001), des Mitralklappenr{\"u}ckflusses (moderate und schwere Auspr{\"a}gung: 17,4 \% vs. 9 \%, p = 0,006) und des Trikuspidalklappenr{\"u}ckflusses (moderate und schwere Auspr{\"a}gung: 9,4 \% vs. 6,4 \%, p = 0,006). Im Laufe der Follow-Up-Periode (23,0 Monate ± 3,1 Monate) sind 72 Patienten verstorben. Davon wurde bei vier Patienten eine Herztransplantation durchgef{\"u}hrt. Zwei weitere Patienten mussten aufgrund der vordefinierten Studienkriterien ausgeschlossen werden. Die Mortalit{\"a}t war bei den Patienten der HFrEF signifikant h{\"o}her im Vergleich zu Erkrankten der HFmrEF-Gruppe (11,4 \% vs. 6,4 \%, p =0,014). In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse konnte die linksventrikul{\"a}re Ejektionsfraktion als Determinante der Gesamtkohorte ermittelt werden (Hazard ratio (HR) = 0,607, p = 0,049). Die NYHA-Klasse (HR: 1,990 und 2.041), die An{\"a}mie (HR: 1,638 und 1,883), die chronische Niereninsuffizienz (HR: 1,906 und 1,905), die NT-proBNP-Blutspiegel (HR: 2,577 und 2,255) und die moderate bis schwere Auspr{\"a}gung des Trikuspidalklappenr{\"u}ckflusses (HR: 2,079 und 2,404) stellten nach Adjustierung von Alter, Geschlecht und BMI unabh{\"a}ngige Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben der Gesamtkohorte, als auch der HFrEF-Gruppe dar. Einzig und allein f{\"u}r die neudefinierte HFmrEF-Patientengruppe ließen sich die NT-proBNP-Blutspiegel (HR: 3,873, 95 \%, CI: 1,752 - 8,652, p = 0,001) als unabh{\"a}ngige Determinante auf das Zweijahres{\"u}berleben ermitteln. Zusammenfassung: Die hier vorliegende Studie besch{\"a}ftigt sich mit den klinischen und echokardiografischen Unterschieden der neudefinierten HFmrEF- zur HFrEF-Patientengruppe auf. Linksventrikul{\"a}re Ejektionsfraktion (LVEF), NYHA-Klasse, An{\"a}mie, Niereninsuffizienz, NT-proBNP, moderate bis schwere Trikuspidalklappeninsuffizienz stellten Determinanten auf das Zweijahres{\"u}berleben der Gesamtkohorte als auch der HFrEF-Patienten. Bei der neudefinierten HFmrEF-Gruppe zeigten sich einzig und allein die erh{\"o}hten NTproBNP-Serumspiegel als unabh{\"a}ngige Determinante auf das Zweijahres{\"u}berleben der Erkrankten.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Magg2017,
  author    = {Magg, Barbara},
  title     = {Etablierung und Validierung des W{\"u}rzburger Fabry Schmerzfragebogens f{\"u}r erwachsene Patienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154928},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Der M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkankheit, die zu einem Multiorganversagen f{\"u}hrt. Ein fr{\"u}hes Symptom sind Schmerzen, die meist schon in der fr{\"u}hen Kindheit einsetzen. Das Besondere an diesen Schmerzen ist, dass sie sich sehr unterschiedlich u.a. bez{\"u}glich ihres Verlaufs, ihrer Dauer und ihrer Lokalisation pr{\"a}sentieren k{\"o}nnen. Diese Fabry-assoziierten Schmerzen sind meist brennend und akral betont, k{\"o}nnen aber auch andere Qualit{\"a}ten aufweisen und sehr variable K{\"o}rperpartien erfassen, was ihre diagnostische Einordnung erschwert. Bisher verf{\"u}gbare validierte Schmerzfrageb{\"o}gen k{\"o}nnen das Spektrum der Fabry-assoziierten Schmerzen nicht erfassen. In dieser Arbeit wird der erste M. Fabry spezifische Schmerzfragebogen f{\"u}r Erwachsene in zwei Versionen pr{\"a}sentiert. Die erste Version ist eine Interview Version (iFPQ), bei der der Arzt in einem pers{\"o}nlichen Gespr{\"a}ch mit dem Patienten mit Hilfe des Fragbogens alle wesentlichen Aspekte der Fabry-assoziierten Schmerzen erfragen kann. Die zweite Version kann eigenst{\"a}ndig vom Patienten ausgef{\"u}llt werden (saFPQ). Zur Etablierung der Frageb{\"o}gen wurde in einer Pilotstudie zun{\"a}chst mit 20 Patienten eine erste Version des iFPQ entwickelt. Nach Verbesserungen wurde die Interview Version mit Hilfe von 42 Studienteilnehmern validiert, die jeweils an einem Erst- und Zweitgespr{\"a}ch im Abstand von zwei Wochen teilnahmen. Hierbei wurde auch der NPSI als vergleichender Fragebogen ausgef{\"u}llt. Bei der ersten statistischen Analyse ergab sich eine gute Reliabilit{\"a}t mit ICC-Werten von 0,896 bis 0,999 aber eine unzureichende Validit{\"a}t zwischen iFPQ und NPSI mit K-Werten von 0,257 bis 0,566. Nach der ersten statistischen Analyse wurde der Fragebogen erneut {\"u}berarbeitet und mit Hilfe von 20 Studienteilnehmern erneut validiert. Anschließend zeigte sich eine gute Validit{\"a}t mit K-Werten von 0,634 bis 1,0. Der saFPQ wurde im Anschluss an die finale iFPQ Version entwickelt. Bei 40 Patienten erfolgte ein Erstgespr{\"a}ch, bei dem die Patienten die valide Version des iFPQ ausf{\"u}llten. Im Abstand von zwei Wochen schickten die Patienten dann die selbst{\"a}ndig ausgef{\"u}llte Version des saFPQ postalisch zur{\"u}ck. Die postalische Version erweitert die Flexibilit{\"a}t dieses Fragebogens. Sie ist f{\"u}r den klinischen Alltag sehr relevant. Die Resonanz der Patienten hinsichtlich beider Frageb{\"o}gen war sehr positiv. Perspektivisch ist die Entwicklung einer englischen Version geplant.},
  subject      = {M.Fabry},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Papagianni2018,
  author    = {Papagianni, Aikaterini},
  title     = {Schmerz-assoziierte elektrisch evozierte Potentiale (PREP) bei Patienten mit neuropathischen Schmerzsyndromen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159728},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In der vorliegenden Studie wurden 32 Patienten (19 Frauen, 13 M{\"a}nner, medianes Alter 50 Jahren, Spanne: 26-83 Jahre) mit einem klinisch akralen neuropathischen Schmerzsyndrom unterschiedlicher Genese mittels QST, PREP und Hautbiopsie untersucht. Unser Patientenkollektiv bestand aus drei Subgruppen: sechsen Patienten erf{\"u}llten die Kriterien einer SFN, acht Patienten hatten eine Neuropathie der großkalibrigen Nervenfasern mit zus{\"a}tzlicher Beeintr{\"a}chtigung der kleinkalibrigen Nervenfasern und weitere acht Patienten hatten ein akrales Schmerzsyndrom mit neuropathischen Charakteristika, ohne vorbekannte Diagnose einer Neuropathie der groß- oder kleinkalibrigen Nervenfasern. Die Patienten wurden mittels klinischer neurologischer Untersuchung, elektrophysiologischer Tests, QST, PREP und Hautbiopsie untersucht. Die Patientendaten wurden jeweils mit Daten großer Kontrollgruppen verglichen, die wir in unserer Klinik unter Angeh{\"o}rigen und Freunden unserer Patienten mit deren Einwilligung rekrutiert hatten. QST und die Hautbiopsie waren bei Patienten mit SFN und PNP jeweils auff{\"a}llig, bei akralem Schmerzsyndrom unklarer {\"A}tiologie hingegen unauff{\"a}llig. Nach elektrischer kutaner Stimulation aller drei K{\"o}rperregionen zeigte sich eine Amplitudenminderung der PREP-Reizantwort in allen Patientensubgruppen (7,5 µV in der SFN-Gruppe, 3,8 µV in der PNP-Gruppe, und 11,3 µV bei den Patienten mit akralem Schmerzsyndrom). Somit konnten wir zeigen, dass eine Kleinfaserpathologie in der Studienpopulation von Patienten mit neuropathischem Schmerzsyndrom besteht. Nur die Amplitudenminderung der PREP bildet diese Pathologie ab. Diese Daten erlauben uns die eingangs aufgestellte Hypothese, dass PREP zur Diagnostik bei Frage nach Kleinfaserbeteiligung geeignet ist, positiv zu belegen. PREP ist eine nicht-invasive Methode f{\"u}r die Evaluation der Funktion v.a. der Aδ-Faser mit standardisiertem Ablaufprotokoll zur Erhebung von reproduzierbaren Daten. Sie kann bei Patienten mit der Anamnese eines akralen neuropathischen Schmerzsyndroms einen objektiven Hinweis auf eine Dysfunktion der kleinkalibrigen Nervenfasern, auch wenn bereits etablierte Methoden (QST und Hautbiopsie) unauff{\"a}llig bleiben, erbringen. Entsprechend k{\"o}nnen die PREP eine wertvolle Erg{\"a}nzung der klinischen Untersuchungsbatterie f{\"u}r die Evaluation der Funktion der kleinkalibrigen Nervenfasern sein.},
  subject      = {PREP},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schroeter2018,
  author    = {Schr{\"o}ter, Nils},
  title     = {Diagnostische Wertigkeit von Gb3-Ablagerungen in der Haut von Patienten mit M. Fabry},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-160552},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde gepr{\"u}ft, ob Gb3 in Hautstanzbiopsien von Patienten mit M. Fabry nachweisbar ist, die Ablagerungen quantifizierbar sind, mit der Krankheitsschwere korrelieren, und ob eine Unterscheidung von Patienten und gesunden Kontrollen anhand der dermalen Gb3-Ablagerungen m{\"o}glich ist. Es wurden 84 Patienten mit M. Fabry {\"u}ber das FAZiT sowie 27 gesunde Kontrollen zwischen 2008 und 2013 prospektiv rekrutiert und jeweils eine proximale und eine distale Hautbiopsie entnommen. Zus{\"a}tzlich erfolgten eine Anamnese, eine klinische Untersuchung, eine QST, das Ausf{\"u}llen von Frageb{\"o}gen mit der Fragestellung nach Schmerz und Depression sowie eine Blutentnahme und kardiale Diagnostik. Die Immunfluoreszenz erfolgte mit Antik{\"o}rpern gegen CD77, einem Marker f{\"u}r Gb3. Es erfolgte die verblindete, semiautomatische Quantifizierung der Gb3 Ablagerungen. Hierzu wurden pro Biopsie drei ROI ausgew{\"a}hlt und die Fl{\"a}che der ROIs mit Gb3-Ablagerungen in Relation zu der Gesamtfl{\"a}che der ROIs gesetzt. F{\"u}r die Auswertung wurden die Patienten sowohl nach Geschlecht als auch nach Krankheitsschwere und einzelnen Symptomen stratifiziert Die Gb3 Ablagerungen ließen sich bevorzugt in Schweißdr{\"u}sen und Endothel nachweisen. Es fanden sich jedoch auch gr{\"o}ßere Mengen an Gb3-Ablagerungen ohne ersichtliches anatomischer Korrelat. Die Gb3-Ablagerungen wurden semiautomatisch quantifiziert. Es konnte nachgewiesen werden, dass m{\"a}nnliche Fabry-Patienten eine deutlich gr{\"o}ßere Menge an Gb3 in den distalen Hautbiopsien zeigen als gesunde Kontrollen, Patienten mit einer eingeschr{\"a}nkten Nierenfunktion hatten eine gr{\"o}ßere Menge an Gb3-Ablagerungen in der Haut als Patienten mit einer uneingeschr{\"a}nkten Nierenfunktion. Bei Patienten mit einer SFN waren erh{\"o}hte dermale Gb3 Mengen vorhanden im Vergleich zu gesunden Kontrollen, bei Patienten ohne eine SFN fand sich dieser Unterschied nicht. Patienten mit einem niedrigen SNAP zeigten im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine gr{\"o}ßere Menge an Gb3 in ihrer distalen Haut, bei Patienten mit einem h{\"o}heren SNAP fand sich dies nicht. Aus diesen Ergebnissen ergeben sich ein m{\"o}gliches weiteres Werkzeug sowohl f{\"u}r die Diagnosestellung als auch f{\"u}r das Monitoring der Erkrankung, sowie weiterf{\"u}hrend auch ein m{\"o}glicher Indikator f{\"u}r den Therapieerfolg der ERT.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hofmann2018,
  author    = {Hofmann, Lukas},
  title     = {The α-galactosidase A deficient mouse as a model for Fabry disease and the effect of Gb3 depositions on peripheral nociceptive ion channel function},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-158513},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder with intracellular accumulation of globotriaosylceramide (Gb3) due to α-galactosidase A deficiency. We studied α-galactosidase A knockout mice (GLA KO) as a model for sensory disturbance and pain in FD. Pain associated behavior of young (3 months) and old (≥18 months) GLA KO mice and wildtype (WT) littermates in an inflammatory and a neuropathic pain model was investigated. Furthermore, affective and cognitive behavior was assessed in the na{\"i}ve state and in an inflammatory pain model. Gene and protein expression of pain associated ion channels and Gb3 accumulation in dorsal root ganglion (DRG) neurons was determined. We also performed patch clamp analysis on cultivated DRG neurons and human embryonic kidney 293 (HEK) cells expressing voltage-gated-sodium channel 1.7 (Nav1.7) as an in vitro model of FD. Intracellular Gb3 deposits were modulated using shRNA silencing of α-galactosidase A. After intraplantar injection of complete Freund`s adjuvant (CFA) and chronic constriction injury (CCI) of the right sciatic nerve, old GLA KO mice did not develop heat and mechanical hypersensitivity in contrast to young GLA KO and old WT mice. Additionally, we found no relevant differences between genotypes and age-groups in affective and cognitive behavior in the na{\"i}ve state and after CFA injection. Gene and protein expression analysis provided no explanation for the observed sensory impairment. However, cultured DRG neurons of old GLA KO mice revealed a marked decrease of sodium and Ih-currents compared to young GLA KO and old WT mice. DRG neurons of old GLA KO mice displayed substantial intracellular accumulation of Gb3 compared to young GLA KO and old WT mice. Similar to cultured neurons, sodium currents were also decreased in HEK cells treated with shRNA and consecutively increased intracellular Gb3 deposits compared to the control condition, but could be rescued by treatment with agalsidase-alpha. Our study unveils that, similar to patients with FD, GLA KO mice display age-dependent sensory deficits. However, contrary to patients, GLA KO mice are also protected from hypersensitivity induced by inflammation and nerve lesion due to Gb3-dependent and reversible reduction of neuronal sodium- and Ih-currents. Our data provide evidence for direct Gb3-dependent ion channel impairment in sensory DRG neurons as a potential contributor to sensory dysfunction and pain in FD.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {en}
}
@phdthesis{KoepinggebNeckel2018,
  author    = {K{\"o}ping [geb. Neckel], Maria Johanna},
  title     = {Vestibulocochle{\"a}re Symptome bei Patienten mit Morbus Fabry in Abh{\"a}ngigkeit von renalen und kardialen Parametern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159315},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die Inzidenz vestibulocochle{\"a}rer Symptome bei Patienten mit Morbus Fabry ist hoch. Typischerweise handelt es sich um eine progrediente sensorineurale H{\"o}rminderung im Hochtonbereich, welche einseitig beginnt und im Verlauf die Gegenseite betreffen kann. Es wird von einer L{\"a}sion auf cochle{\"a}rer Ebene ausgegangen, Hinweise auf eine retrocochle{\"a}re L{\"a}sion ergeben sich nicht. Schwindel scheint einem anderen pathophysiologischen Muster zu folgen. Ergebnisse von VNG, VP und VEMP sprechen f{\"u}r eine teils kombinierte peripher-vestibul{\"a}re und neurogene L{\"a}sion. Histologische Funde scheinen dies zu unterst{\"u}tzen. Die Arbeit bringt neue Erkenntnisse {\"u}ber die Auspr{\"a}gung vestibulocochle{\"a}rer Symptome bei fortschreitender Organbeteiligung von Nieren und Herz. Die progrediente Organinsuffizienz geht mit einer signifikant zunehmenden H{\"o}rminderung einher. Dies zeigt sich bei Schwindel etwas weniger deutlich. Prognosebestimmende renale, kardiale und neurologische Komplikationen lassen Ohrsymptome, wie Tinnitus, H{\"o}rminderung und Schwindel, h{\"a}ufig in den Hintergrund treten, obwohl diese die Lebensqualit{\"a}t maßgeblich beeinflussen k{\"o}nnen. Eine ausf{\"u}hrliche hno-{\"a}rztliche Untersuchung und regelm{\"a}ßige Kontrollen sollten bei Patienten mit Morbus Fabry erfolgen. Hierf{\"u}r w{\"a}re eine optimierte audiologische Diagnostik unter Beachtung der hohen Frequenzen sowie eine detaillierte vestibul{\"a}re Diagnostik empfehlenswert.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{BrillgebSchubert2015,
  author    = {Brill [geb. Schubert], Sabine},
  title     = {Blutzuckerverlauf, hormonelle Gegenregulation und kognitive Leistungsf{\"a}higkeit unter definierter k{\"o}rperlicher Belastung bei Patienten mit Morbus Addison und Diabetes mellitus Typ 1 CANDI - Studie: Counterregulatory Hormone Production in Adrenal Insufficiency and Diabetes Type I},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-142646},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Spiroergometrische Dauerbelastung von Probanden mit Morbus Addison, Diabetes mellitus Typ 1, Polyglandul{\"a}rem Autoimmunsyndrom Typ 2 (erkrankt sowohl an Mb. Addison als auch an Diabetes mellitus Typ1) und gesunden Kontrollen. Blutzuckerverlauf, hormonelle Gegenregulation und kognitive Leistungsf{\"a}higkeit vor und nach Belastung wurden gemessen. W{\"a}hrend einer spiroergometrischen Dauerbelastung von 23 Minuten zeigte sich bei keinem der 10 Probanden mit ausschließlich Morbus Addison eine Neigung zur Hypoglyk{\"a}mie trotz fehlender Einnahme der mitt{\"a}glichen Glukokortikoiddosis. Die Blutzucker blieben bei s{\"a}mtlichen Probanden stabil und es zeigte sich sogar ein leichter Anstieg in der der Ergometrie anschließenden Nachbeobachtungsphase, eventuell als Hinweis auf eine m{\"o}gliche Entwicklung einer Inulin-Resistenz. Auf die erwartungsgem{\"a}ße Mindersekretion von Adrenalin zeigte sich eine ame ehesten kompensatorisch leicht h{\"o}here Sekretion von Noradrenalin als bei den nebennierengesunden Gruppen. Die {\"u}brige Sekretion gegenregulatorischer Hormone entsprach den Vergleichsgruppen. Die geleistete Arbeit am Fahrradergometer war bei den Probandengruppen mit Morbus Addison und APS 2 nahezu identisch, die Morbus Addison - Probanden traten sogar minimal weniger Ergometerwiderstand {\"u}ber die 15 Minuten Dauerbelastung. Dennoch zeigten die Probanden mit ausschließlich M. Addison einen ad{\"a}quaten Anstieg der gegenregulatorischen Hormone ohne starke Schwankungen der Plasmaglukose, wohingegen es bei den Probanden mit APS 2, zu einem deutlichen Abfall der Plasmaglukose kam trotz deutlich niedrigerer Insulinkonzentrationen im Vergleich zur Probandengruppe mit ausschließlich Diabetes mellitus Typ 1. Die unzureichende Sekretion von Adrenalin, sowie der geringste Konzentrationsanstieg von Noradrenalin und dieser Untersuchung auch Wachstumshormon aller Probandengruppen verhinderte einen ad{\"a}quaten Wiederanstieg des Blutzuckers. Die Probanden mit Nebennierenrindeninsuffizienz verzeichneten teils signifikant schlechtere Ergebnisse bei einem Konzentrations- und einem Kurzzeitged{\"a}chtnistest im direkten Anschluss an die Ergometrie im Vergleich mit den anderen Probandengruppen. Es gab keine relevanten Unterschiede der Testergebnisse in Ruhe. Die nebenniereninsuffizienten Probanden verbesserten sich jedoch signifikant weniger nach der Ergometrie bzw. zeigten nach dem Dauertest teils sogar schlechtere Leistungen. Die Probandengruppen mit Diabetes mellitus Typ 1 und die Kontrollgruppe zeigten eine erwartungsgem{\"a}ße Verbesserung ihrer Leistung als Reaktion auf die vorherige k{\"o}rperliche Aktivit{\"a}t. Die Unterschiede in der kognitiven Performance sind am ehesten mit der unzureichenden Adrenalinsekretion und einem fehlenden akuten Cortisolanstieg der nebenniereninsuffizienten Probanden zu erkl{\"a}ren. Die Probanden mit Nebennierenrindeninsuffizienz wurden mit signifikant niedrigeren Widerst{\"a}nden am Fahrradergometer belastet als die nebennierengesunden Probanden. Ein m{\"o}glicher Erkl{\"a}rungsansatz hierf{\"u}r k{\"o}nnte eine gewisse cortisonbedingte Myopathie sein. Dies verdeutlicht nochmals die Notwendigkeit der Optimierung der Glukokortikoidsubstitutionstherapie. Neue Substitutionsregime sollten m{\"o}glichst die physiologische circadiane Sekretionsrhythmik besser imitieren und im Optimalfall die Tagesdosis an Hydrocortison reduzieren, um glukokortikoidbedingte Nebenwirkungen wie Myopathie und Insulin-Resistenz zu reduzieren. Die Probanden mit polyglandul{\"a}rem Autoimmunsyndrom Typ 2, welche sowohl an Morbus Addison als auch an Diabetes mellitus Typ 1 leiden, m{\"u}ssen im Rahmen von Patientenschulungen besonders auf das Risiko von Hypoglyk{\"a}mien bei vermehrter k{\"o}rperlicher Aktivit{\"a}t hingewiesen werden. Patienten mit Insulinpumpe sollten das Ausschalten w{\"a}hrenddessen erw{\"a}gen und dar{\"u}ber hinaus besondere Aufmerksamkeit auf die Einnahme einer zus{\"a}tzlichen Kohlenhydrateinheit f{\"u}r den Sport walten lassen. Eine zus{\"a}tzliche Einnahme des Glukokortikoids ist in diesem Zusammenhang nicht sinnvoll. [31] Ein vor dem Sport beispielsweise inhalativ appliziertes Epinephrinpr{\"a}parat w{\"a}re eine m{\"o}gliche Strategie zur Verbesserung des Plasmaglukose-Outcomes nach sportlicher Bet{\"a}tigung auf moderatem bzw. hohem Anstrengungslevel bei Patienten mit Morbus Addison und Diabetes mellitus Typ 1 und sollte Gegenstand weiterf{\"u}hrender Studien sein.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Notz2019,
  author    = {Notz, Quirin Julius},
  title     = {Der Einfluss von Fingolimod auf die autoreaktive B-Zell-Antwort in einem B-Zell-abh{\"a}ngigen Mausmodell der Multiplen Sklerose},
  doi       = {10.25972/OPUS-19154},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-191540},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die MP4-induzierte experimentelle autoimmune Encephalomyelitis (EAE) erlaubt eine fokussierte Betrachtung von B-Zellen, die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Multiplen Sklerose (MS) spielen. Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass das Vorhandensein von B-Zell-Aggregaten im zentralen Nervensystem (ZNS) von MS-Patienten mit einem aggravierten Krankheitsverlauf assoziiert war. Diese Follikel k{\"o}nnten dabei als ektope lymphatische Strukturen den Immunprozess aktiv gestalten und somit ein therapeutisches Ziel darstellen. In der vorliegenden Studie wurde der Effekt des Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulators Fingolimod (FTY720) auf die autoreaktive B-Zell-Antwort und speziell die Bildung von B-Zell-Aggregaten im Kleinhirn der MP4-EAE-M{\"a}use untersucht.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}