@phdthesis{LangjahrverhHeld2018,
  author    = {Langjahr [verh. Held], Melissa},
  title     = {Systemische Expression von Zytokinen bei schmerzhaften und schmerzlosen Polyneuropathien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154445},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die Pathophysiologie der PNP wie auch die Entstehung der oft assoziierten neuropathischen Schmerzen ist unklar. Gleichzeitig gibt es bislang keine geeigneten Biomarker, die die oft komplizierte Differentialdiagnose vereinfachen k{\"o}nnen. Einige Tiermodelle und klinische Studien lieferten bereits Hinweise auf die entscheidende Rolle pro- und anti-inflammatorischer Zytokine in diesen Prozessen. Ziel unserer Studie war es, die systemische Genexpression pro- und anti-inflammatorischer Zytokine in einer großen Kohorte von Patienten mit PNP verschiedener {\"A}tiologie zu charakterisieren. Insgesamt konnten 111 PNP-Patienten und 38 gesunde Kontrollpersonen prospektiv rekrutiert werden. Nach Isolation von PBMC aus Blutproben von 97 Patienten wurde die Genexpression der pro-inflammatorischen Zytokine TNF, IL1, IL2, IL6, IL8 und der anti-inflammatorischen Zytokine IL4 und IL10 mittels qRT-PCR bestimmt. Bei 47 Patienten und 12 Kontrollen wurde zudem die IL6-, IL-8- und TNF-Zytokinproduktion von PBMC in vitro nach Stimulation durch LPS mittels ELISA untersucht. Hauptbefund war ein pro-inflammatorisches Zytokinprofil der PNP-Patienten mit h{\"o}herer Genexpression von IL1, IL2, IL8 und TNF im Vergleich zu den gesunden Kontrollen. Im Falle der entz{\"u}ndlichen Neuropathien konnte zudem eine niedrigere Genexpression von IL10 im Vergleich zu Gesunden nachgewiesen werden. Sowohl schmerzhafte als auch schmerzlose Verlaufsformen wiesen ein pro-inflammatorisches Zytokingenexpressionsprofil im Vergleich zu Gesunden auf, das bei schmerzhaften PNP deutlich mehr beteiligte pro-inflammatorische Zytokine umfasste; relevante Unterschiede zwischen den PNP-Patienten mit und ohne Schmerz sowie der diagnostischen Subgruppen fanden sich nicht. Eine niedrigere Stimulationsschwelle der PBMC lag bei PNP-Patienten im Vergleich zu Gesunden nicht vor. Insgesamt erscheint die Rolle einzelner Zytokine als systemische Biomarker f{\"u}r die Differenzierung verschiedener PNP-Formen bzw. bez{\"u}glich neuropathischen Schmerzes aufgrund einer niedrigen Spezifit{\"a}t deutlich eingeschr{\"a}nkt. Dennoch sprechen unsere Ergebnisse f{\"u}r eine m{\"o}gliche Rolle eines pro-inflammatorischen Milieus bei der Entstehung bzw. des Verlaufes verschiedener entz{\"u}ndlicher und nicht-entz{\"u}ndlicher Neuropathien und neuropathischen Schmerzes.},
  subject      = {Polyneuropathie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Egenolf2020,
  author    = {Egenolf, Nadine},
  title     = {Multidimensionale morphologische und elektrophysiologische Analyse von Patienten mit Small Fiber Neuropathie},
  doi       = {10.25972/OPUS-20293},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-202938},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die Small Fiber Neuropathie (SFN) bildet eine Untergruppe der sensiblen Neuropathien, bei der die Aδ- und C-Fasern betroffen sind. Die Patienten berichten v.a. von brennenden Schmerzen und Dys{\"a}sthesien, seltener auch von autonomen Funktionsst{\"o}rungen. Bei fehlendem Goldstandard und normalen Nervenleitungsstudien ist die Diagnostik erschwert, da selbst nach Spezialuntersuchungen wie Hautstanzbiopsie und quantitativer sensorischer Testung (QST) viele Patienten trotz typischer Anamnese der Diagnosestellung entgehen. Wir rekrutierten 55 Patienten und 31 gesunde Kontrollen. Nach neurologischer Untersuchung und Ausschluss einer Polyneuropathie mittels Elektroneurographie wurden bei allen Studienteilnehmern Hautstanzbiopsien am Ober- und Unterschenkel zur Ermittlung der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) entnommen sowie eine QST zur Funktionspr{\"u}fung der kleinen Nervenfasern durchgef{\"u}hrt. Die Studienteilnehmer wurden zudem mit cornealer confocaler Mikroskopie (CCM) und der Ableitung Schmerz-assoziierter evozierter Potentiale (PREP) untersucht. Zur autonomen Testung erfolgte die Messung der Schweißproduktion mittels quantitativem sudomotorischem Axonreflextest (QSART). Die neurologische Untersuchung zeigte in 55\% der Patienten Hinweise auf eine Kleinfaserpathologie. Die distale IENFD war bei 62\% der Patienten reduziert, die QST bei 22\% der Patienten auff{\"a}llig. Die PREP Latenzen waren in der Patientengruppe l{\"a}nger als bei den Kontrollen, die Amplituden niedriger. Bei der cornealen Innervation zeigte sich eine Reduktion der Nervenfaserdichte, Nervenfaserl{\"a}nge und Nervenastdichte. Die in QSART gemessenen Parameter zeigten sich zu 86\% unauff{\"a}llig. W{\"a}hrend nach klinischer Untersuchung, Hautbiopsie und QST in 53\% der F{\"a}lle in 2 von 3 Untersuchungen eine Pathologie der kleinen Fasern festgestellt werden konnte, stieg die Rate bei zus{\"a}tzlicher Anwendung von PREP und CCM auf 80\% (ohne Ber{\"u}cksichtigung von QST). Zusammenfassend sollten die klinische Untersuchung und die Hautstanzbiopsie bei allen Patienten mit Verdacht auf SFN erfolgen. PREP und CCM sind unter den verf{\"u}gbaren zus{\"a}tzlichen Untersuchungen diagnostisch am wertvollsten. Wichtig ist allerdings, dass bei fehlendem Goldstandard eine SFN auch bei unauff{\"a}lligen Tests nicht ausgeschlossen werden kann. Zus{\"a}tzlich k{\"o}nnen die Mikroneurographie und die genetische Analyse wertvolle Hinweise auf eine Kleinfaserfunktionsst{\"o}rung und deren Pathophysiologie geben.},
  subject      = {Neuropathischer Schmerz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Siedler2018,
  author    = {Siedler, Gabriela Anja},
  title     = {Elektrisch evozierte Schmerz-assoziierte Potentiale bei Patienten mit small - und large fiber Neuropathien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-167186},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In dieser Studie wurden 108 Patienten mit PNP, 60 Patienten mit M. Fabry und 58 gesunde Kontrollpersonen mittels PREP auf eine small fiber-Pathologie untersucht. Zudem erfolgte eine PREP-Untersuchung bei 5 gesunden Probanden und 3 Patienten nach Anwendung von lokalem Capsaicin. Zur Charakterisierung der small fibers erfolgten zudem Anamnese, klinische Untersuchung, die Frageb{\"o}gen NPSI, GCPS und ADS, QST und eine Hautbiopsie. In der Gruppe der Patienten mit PNP waren sowohl Patienten mit LFN, MFN und SFN unterschiedlicher {\"A}tiologie vertreten. Patienten mit einer MFN und Patienten mit einer zu einer Mitbeteiligung der small fibers passenden Anamnese (MFN und SFN) wiesen eine verl{\"a}ngerte N1-Latenz nach Stimulation am Fuß auf. Bei einer reduzierten IENFD in der proximalen Hautbiopsie zeigte sich die PPA nach Stimulation im Gesicht reduziert, beide Werte korrelierten positiv miteinander. Bei Patienten mit einer demyelinisierenden PNP war die N1-Latenz nach Stimulation an der Hand verl{\"a}ngert, zudem war bei Patienten mit CIDP die PPA nach Stimulation an Gesicht und Hand reduziert. M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, welche mit einer SFN einhergehen kann. Weibliche Patienten mit M. Fabry und einer subjektiven Hypohidrose als klinische Pr{\"a}sentation einer small fiber Pathologie wiesen eine reduzierte PPA nach Stimulation an Gesicht, Hand und Fuß auf. {\"U}ber die gesamte Patientengruppe hinweg zeigte sich eine negative Korrelation der PPA nach Stimulation am Fuß mit der klinischen Schmerzpr{\"a}sentation im NPSI (Summenscore, Subscores evozierte Schmerzen und Schmerzattacken), sowie bei weiblichen Patienten mit der CDT, WDT und TSL in der QST als Marker f{\"u}r die small fiber Funktion. Patienten mit einer l{\"a}ngenunabh{\"a}ngigen Reduktion der IENFD wiesen eine niedrigere PPA nach Stimulation am Fuß auf. Ein nicht-auswertbares PREP-Potential spricht nach Ausschluss messtechnischer Artefakte f{\"u}r eine fortgeschrittene Nervenfasersch{\"a}digung. Probanden und Patienten zeigten nach Applikation von topischem Capsaicin eine Reduktion der PPA. PREP ist eine einfache, komplikationslos durchzuf{\"u}hrende und objektive Methode zur Untersuchung der small fibers. Sie stellt eine sinnvolle Erg{\"a}nzung zu den bereits etablierten Methoden QST und Hautbiopsie dar und bietet insbesondere f{\"u}r die Evaluation von Medikamenteneffekten wie z.B. von topischem Capsaicin eine vielversprechende Untersuchungsm{\"o}glichkeit.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zech2021,
  author    = {Zech, Linda},
  title     = {Vitamin-D-Status und depressive Symptome bei gerontopsychiatrischen Patienten},
  doi       = {10.25972/OPUS-25074},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-250745},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang des depressiven Syndroms mit dem Vitamin D-Spiegel an einer Stichprobe gerontopsychiatrischer Patienten (n = 140) der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik W{\"u}rzburg untersucht. Die Depressivit{\"a}t der Patienten zu Beginn und im Verlauf der Behandlung wurde zum einen mittels der ICD-10-Klassifikation, zum anderen mittels des Scores auf der GDS- und Hamilton-Skala zu Beginn und Ende des Aufenthalts in der Tagesklinik sowie bei einer poststation{\"a}ren Kontrolle bestimmt. Der Vitamin D-Spiegel wurde bei Behandlungsbeginn bestimmt und im Falle eines Mangels 1000 IU Vitamin D am Tag oral substituiert. Hierbei zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der Auspr{\"a}gung des depressiven Syndroms und dem Vitamin D-Spiegel zu Beginn der Behandlung. Dagegen stellte sich heraus, dass Patienten mit einem h{\"o}heren Spiegel eine deutlichere Verbesserung der depressiven Symptome auf der GDS im Verlauf der Behandlung erfuhren. Außerdem bestand eine signifikante negative Korrelation zwischen BMI und Vitamin D-Spiegel sowie eine Abh{\"a}ngigkeit der Spiegelh{\"o}he von der Jahreszeit. Vitamin D k{\"o}nnte nach den Ergebnissen dieser Studie m{\"o}glicherweise eine wirkungssteigernde und nebenwirkungsarme Komedikation in der antidepressiven Therapie von {\"a}lteren psychisch erkrankten Menschen darstellen. Es bedarf weiterer ausf{\"u}hrlicher Forschung {\"u}ber den neurophysiologischen Zusammenhang zwischen Vitamin D und der Schwere einer depressiven Erkrankung. Besonders hinsichtlich der Verwendung von Vitamin D als Komedikation gilt es, weitere intensive Forschung in Form von gut designten, randomisierten Fall-Kontroll-Studien und prospektiven Interventionsstudien zu betreiben, um die Therapie von depressiven Patienten im h{\"o}heren Lebensalter weiter zu verbessern.},
  subject      = {Altersdepression},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mohammadi2019,
  author    = {Mohammadi, Milad},
  title     = {Role of oxidized phospholipids in inflammatory pain},
  doi       = {10.25972/OPUS-19240},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-192402},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Introduction: During inflammation, reactive oxygen species (ROS) such as Hydrogen peroxide accumulate at the inflammation site and by oxidizing lipids, they produce metabolites such as 4-hydroxynonenal (4-HNE) and oxidized phospholipids (OxPLs). Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) and vanilloid 1 (TRPV1) are ligand gated ion channels that are expressed on nociceptors and their activation elicits pain. Hydrogen peroxide and 4-HNE are endogenous ligands for TRPA1 and their role in inflammatory pain conditions has been shown. OxPLs play a major pro-inflammatory role in many pathologies including atherosclerosis and multiple sclerosis. E06/T15 is a mouse IgM mAb that specifically binds oxidized phosphatidylcholine. D-4F is an apolipoprotein A-I mimetic peptide with a very high affinity for OxPLs and possess anti-inflammatory properties. E06 mAb and D-4F peptide protect against OxPLs-induced damage in atherosclerosis in vivo. Methods: To investigate the role of ROS and their metabolites in inflammatory pain, I utilized a combination of diverse and complex behavioral pain measurements and binding assays. I examined E06 mAb and D-4F as local treatment options for hypersensitivity evoked by endogenous and exogenous activators of TRPA1 and TRPV1 as well as in inflammatory and OxPL-induced pain models in vivo. 4-HNE, hydrogen peroxide as ROS source and mustard oil (AITC) were used to activate TRPA1, while capsaicin was used to activate TRPV1. Results: Intraplantar injection of oxidized 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (OxPAPC) into rats' hind paw elicited thermal and mechanical hypersensitivity. Genetic and pharmacological evidence in vivo confirmed the role of TRPA1 in OxPLs-induced hypersensitivity. OxPLs formation increased in complete Freund's adjuvant (CFA)-induced inflamed rats' paw. E06 mAb and D-4F prevented OxPAPC-induced mechanical and thermal hypersensitivity (hyperalgesia) as well as CFA-induced mechanical hypersensitivity. Also, all irritants induced thermal and mechanical hypersensitivity as well as affective-emotional responses and spontaneous nocifensive behaviors. E06 mAb blocked prolonged mechanical hypersensitivity by all but hydrogen peroxide. In parallel, D-4F prevented mechanical hypersensitivity induced by all irritants as well as thermal hypersensitivity induced by capsaicin and 4-HNE. In addition, competitive binding assays showed that all TRPA1/V1 agonists induced prolonged formation of OxPLs in the paw tissue explaining the anti-nociceptive properties of E06 mAb and D-4F. Finally, the potential of gait analysis as a readout for non-provoked pain behavioral measurements were examined. Conclusion and implications: OxPLs were characterized as novel targets in inflammatory pain. Treatment with the monoclonal antibody E06 or apolipoprotein A-I mimetic peptide D-4F are suggested as potential inflammatory pain medications. OxPLs' role in neuropathic pain is yet to be investigated.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Frank2019,
  author    = {Frank, Johanna},
  title     = {Untersuchung der Kleinfaserpathologie beim Fibromyalgie-Syndrom},
  publisher = {Annals of Neurology, The Journal of Rheumatology},
  doi       = {10.25972/OPUS-19265},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-192653},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Studienergebnisse st{\"u}tzen das Konzept, dass das periphere Nervensystem zu Schmerzen beim Fibromyalgie-Syndrom (FMS) beitr{\"a}gt. An der Neurologischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg wurden 53 FMS Patientinnen und 35 gesunde Kontrollen rekrutiert, ausf{\"u}hrlich anamnestiziert inklusive spezieller Schmerzfrageb{\"o}gen, neurologisch und mittels spezieller Tests auf eine St{\"o}rung der kleinkalibrigen A-delta- und C-Nervenfasern untersucht. Hierzu geh{\"o}rte eine quantitative sensorische Testung mit Pleasant touch Untersuchung und die schmerz-assoziierten elektrisch-evoziierten Potentiale f{\"u}r die Kleinfaserfunktion und die corneale confocale Mikroskopie, sowie die Analyse von Hautstanbiopsien f{\"u}r die Kleinfasermorphologie. Im Unterschied zu gesunden Kontrollen wiesen die FMS Patientinnen eine Reduktion, als auch eine Funktions{\"a}nderung der kleinkalibrigen Nervenfasern auf. Des Weiteren konnten wir aus der heterogenen Patientenpopulation anhand von unterschiedlichen Nervenfaserdichten der Haut eine Subgruppe mit generalisierter Reduktion der Hautinnervation identifizieren, die besonders schwer betroffen ist. Diese Subgruppenanalysen k{\"o}nnen k{\"u}nftig von großer Bedeutung f{\"u}r die Therapiewahl sein.},
  subject      = {Fibromyalgie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Erbacher2023,
  author    = {Erbacher, Christoph},
  title     = {Systemic and local mechanisms of small fiber pathology in female patients with fibromyalgia syndrome},
  doi       = {10.25972/OPUS-29020},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-290203},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Fibromyalgia syndrome (FMS) is a largely heterogeneous chronic pain syndrome of unclear pathophysiology, which lacks objective diagnostics and specific treatment. An immune-related shift towards a pro-inflammatory profile is discussed at a systemic level. Small fiber pathology (SFP) and local participation of non-neuronal skin cells like keratinocytes in cutaneous nociception are potential peripheral contributors. Small RNAs, particularly microRNAs (miRs) and newly described tRNA fragments (tRFs) act as posttranscriptional key regulators of gene expression and may modulate systemic and peripheral cell pathways. On cellular level, the exact mechanisms of keratinocyte-intraepidermal nerve fiber (IENF) interaction in the skin are insufficiently understood. Via small RNA sequencing and quantitative real-time PCR, we investigated miR and tRF signatures in whole blood cells and skin biopsy-derived keratinocytes of female FMS patients versus healthy controls. We applied gene target prediction analysis to uncover underlying cellular pathways affected by dysregulated small RNAs. Altered FMS small RNAs from blood were compared with their expression in disease controls, i.e. Parkinson`s patients and patients with major depression and chronic pain. Association of SFP with small RNAs was investigated via correlation with clinical parameter. To explore keratinocyte-nerve fiber interactions with high relevance for SFP and cutaneous nociception, we adapted a super-resolution array tomography (srAT) approach and expansion microscopy (ExM) for human skin samples. Further, we created a fully human 2D co-culture model of primary keratinocytes and induced pluripotent stem cell derived sensory neurons. Blood miR deregulation indicated systemic modulation of immune processes exerted by CholinomiRs and by miRs targeting the FoxO signaling pathway. Short sized tRFs were associated with mRNA metabolism and splicing. This supports the hypothesis of an inflammatory/autoimmunity component in FMS. Expression of blood small RNAs in FMS were discriminative against disease controls, highlighting their potential as objective biomarker. Blood small RNAs were predominantly upregulated and correlations between miR and clinical parameter reflected rather pain in general than SFP. In FMS keratinocytes, a downregulation of miRs and tRFs was evident. Pathways for adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK), adherens junction, and focal adhesion were predicted to be affected by miRs, while tRFs may influence proliferation, migration, and cell growth. Similar to blood miRs, altered miRs in keratinocytes correlated mostly with widespread pain and pain severity parameter. TRFs were partially associated with more severe IENF loss. Small RNAs in FMS keratinocytes may modulate pathways that define how keratinocytes interact with each other and with IENF. These interactions include nerve fiber ensheathment, a conserved epithelial mechanism, which we visualize in human epidermis and a fully human co-culture model. Additionally, we revealed plaques of connexin 43, a pore forming protein involved in intercellular communication, at keratinocyte- nerve fiber contact sites. Objective quantification of these morphological findings in FMS and other diseases with SFP may inherit diagnostic value similar to IENF density. We provide evidence for distinct miR and tRF signatures in FMS with implications for systemic immune regulation and local cell-cell interaction pathways. In the periphery we explored novel keratinocyte-nerve fiber interactions relevant for SFP and cutaneous nociception.},
  subject      = {Fibromyalgiesyndrom},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Herb2023,
  author    = {Herb, Stefanie Maria},
  title     = {Regulation of MCMV immediate early gene expression by virally encoded miRNAs},
  doi       = {10.25972/OPUS-32331},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323314},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Gene expression in eukaryotic cells is regulated by the combinatorial action of numerous gene-regulatory factors, among which microRNAs (miRNAs) play a fundamental role at the post-transcriptional level. miRNAs are single-stranded, small non-coding RNA molecules that emerge in a cascade-like fashion via the generation of primary and precursor miRNAs. Mature miRNAs become functional when incorporated into the RNA induced silencing complex (RISC). miRNAs guide RISCs to target mRNAs in a sequence-specific fashion. To this end, base-pairs are usually formed between the miRNA seed region, spanning nucleotide positions 2 to 8 (from the 5' end) and the 3'UTR of the target mRNA. Once miRNA-mRNA interaction is established, RISC represses translation and occasionally induces direct or indirect target mRNA degradation. Interestingly, miRNAs are expressed not only in every multicellular organism but are also encoded by several viruses, predominately by herpesviruses. By controlling both, cellular as well as viral mRNA transcripts, virus-encoded miRNAs confer many beneficial effects on viral growth and persistence. Murine cytomegalovirus (MCMV) is a ß-herpesvirus and so far, 29 mature MCMV-encoded miRNAs have been identified during lytic infection. Computational analysis of previously conducted photoactivated ribonucleotide-enhanced individual nucleotide resolution crosslinking immunoprecipitation (PAR-iCLIP) experiments identified a read cluster within the 3' untranslated region (3'UTR) of the immediate early 3 (IE3) transcript in MCMV. Based on miRNA target predictions, two highly abundant MCMV miRNAs, namely miR-m01-2-3p and miR-M23-2-3p were found to potentially bind to two closely positioned target sites within the IE3 PAR-iCLIP peak. To confirm this hypothesis, we performed luciferase assays and showed that activity values of a luciferase fused with the 3'UTR of IE3 were downregulated in the presence of miR-m01- 2 and miR-M23-2. In a second step, we investigated the effect of pre-expression of miR-m01-2 and miR-M23-2 on the induction of virus replication. After optimizing the transfection procedure by comparing different reagents and conditions, plaque formation was monitored. We could demonstrate that the replication cycle of the wild-type but not of our MCMV mutant that harbored point mutations in both miRNA binding sites within the IE3-3'UTR, was significantly delayed in the presence of miR-m01-2 and miR-M23-2. This confirmed that miR-m01-2 and miR-M23-2 functionally target the major transcription factor IE3 which acts as an indispensable regulator of viral gene expression during MCMV lytic infection. Repression of the major immediate early genes by viral miRNAs is a conserved feature of cytomegaloviruses. The functional role of this type of regulation can now be studied in the MCMV mouse model.},
  subject      = {miRNS},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Spitzel2023,
  author    = {Spitzel, Marlene},
  title     = {The impact of inflammation, hypoxia, and vasculopathy on pain development in the α-galactosidase A mouse model of Morbus Fabry},
  doi       = {10.25972/OPUS-34579},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-345794},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Fabry disease (FD), an X-linked lysosomal storage disorder, is caused by variants in the gene α-galactosidase A (GLA). As a consequence, the encoded homonymous enzyme GLA is not produced in sufficient amount or does not function properly. Subsequently, globotriaosylceradmide (Gb3), the target substrate of GLA, starts accumulating in several cell types, especially neurons and endothelial cells. FD patients suffer from multiorgan symptoms including cardiomyopathy, nephropathy, stroke, and acral burning pain. It is suggested that the impact of pathological Gb3 accumulation, inflammatory and hypoxic processes, and vasculopathy are contributing to the specific FD pain phenotype. Thus, we investigated the role of inflammation, hypoxia, and vasculopathy on molecular level in dorsal root ganglia (DRG) of the GLA knockout (KO) mouse model. Further, we investigated pain-like characteristics of GLA KO mice at baseline (BS), after capsaicin administration, and after repeated enzyme replacement therapy (ERT) administration for a period of 1.5 years. Acquired data showed disturbances in immune response markers represented by downregulated inflammation-associated genes and lower numbers of CD206+ macrophages in DRG of GLA KO mice. Hypoxic mechanisms were active in DRG of GLA KO mice reflected by increased gene expression of hypoxia- and DNA damage-associated targets, higher numbers of hypoxia-inducible factor 1α-positive (HIF1α+) and carbonic anhydrase 9-positive (CA9+) neurons in DRG of GLA KO mice, and DRG neuronal HIF1α cytosolic-nuclear translocation in GLA KO mice. Vascularization in DRG of GLA KO mice was reduced including lower numbers of blood vessel branches and reduced total blood vessel length. Pain-like behavior of the GLA KO mouse model revealed no mechanical hypersensitivity at BS but age-dependent heat hyposensitivity, which developed also age-matched wild type (WT) mice. Capsaicin administration under isoflurane anesthesia did not elicit the development of nocifensive behavior in GLA KO mice after mechanical or heat stimulation. Repeated ERT administration did not show a clear effect in GLA KO mice in terms of restored heat hyposensitivity to BS paw withdrawal latencies. In summary, we demonstrated the impact of disturbed immune response markers, active hypoxic mechanisms, and reduced vascularization on molecular FD pathophysiology.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Skornicka2024,
  author    = {Skornicka, Johannes},
  title     = {Analyse des modulierenden Effekts von pegyliertem IGF-1 (pegIGF-1) auf die H{\"o}rfunktion von pmn-M{\"a}usen},
  doi       = {10.25972/OPUS-34912},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-349125},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Maus mit progressiver motorischer Neuropathie (PMN) ist ein Modell f{\"u}r eine vererbte motorische Neuropathie mit progressiver Neurodegeneration. Die Degeneration der Axone geht mit homozygoten Mutationen des TBCE- Gens einher, das f{\"u}r das Tubulin-Chaperon-E- Protein kodiert. TBCE ist f{\"u}r die korrekte Dimerisierung von Alpha- und Beta-Tubulin verantwortlich. Auffallend ist, dass die PMN-Maus nach dem normalen Beginn des H{\"o}rens auch einen progressiven H{\"o}rverlust entwickelt, der durch die Degeneration des H{\"o}rnervs und den Verlust der {\"a}ußeren Haarzellen (OHC) gekennzeichnet ist. Die Entwicklung dieser neuronalen und cochle{\"a}ren Pathologie ist Wirkung von peg-IGF-1 auf das auditorische System durch Behandlung ab dem 15. postnatalen Tag (p15). Die histologische Analyse ergab positive Auswirkungen auf die OHC-Synapsen der medialen olivocochle{\"a}ren (MOC) neuronalen Fasern und eine kurzfristige Abschw{\"a}chung des OHC-Verlustes. Peg-IGF-1 war in der Lage, die Desorganisation der OHC-Synapsen bedingt wiederherzustellen und die Bereitstellung von cholinerger Acetyltransferase in den Pr{\"a}synapsen aufrechtzuerhalten. Zur Beurteilung der auditorischen Funktion wurden frequenzspezifische Hirnstammreaktionen und otoakustische Emissionen mit Verzerrungsprodukten bei Tieren mit p21 und p28 aufgezeichnet. Trotz der positiven Auswirkungen auf die MOC-Fasern und die OHC konnte jedoch keine Wiederherstellung des H{\"o}rverm{\"o}gens erreicht werden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die synaptische Pathologie der efferenten MOC-Fasern in PMN-M{\"a}usen eine besondere Form der "efferenten auditorischen Neuropathie" darstellt. Peg-IGF-1 zeigte eine otoprotektive Wirkung, indem es die Degeneration von OHCs und efferenten Synapsen verhinderte. Es sind jedoch verst{\"a}rkte Anstrengungen zur Optimierung der Behandlung erforderlich, um nachweisbare Verbesserungen der H{\"o}rleistung zu erzielen.},
  subject      = {Cochlea},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sokalski2024,
  author    = {Sokalski, Victoria Luisa Sarah},
  title     = {Klinische und echokardiografische Pr{\"a}diktoren des Kurz- und Langzeit{\"u}berlebens bei PatientInnen nach einer kathetergest{\"u}tzten Aortenklappenimplantation},
  doi       = {10.25972/OPUS-35277},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-352770},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Aortenklappenstenose stellt eine der h{\"a}ufigsten Herzklappenerkrankungen der westlichen Welt mit steigender Inzidenz dar. Mithilfe der kathetergest{\"u}tzten Aortenklappenimplantation (TAVI) ist es heutzutage m{\"o}glich, auch chirurgisch inoperable PatientInnen mit einer Klappenprothese zielgerichtet zu behandeln. Ziel dieser Arbeit war es, klinische und echokardiografische Pr{\"a}diktoren der Gesamtmortalit{\"a}t sowie des Kurz- (30 Tage) und Langzeit{\"u}berlebens (12 Monate) nach TAVI zu ermitteln. Es wurden zahlreiche klinische und echokardiografische Parameter bei 618 PatientInnen, die zwischen Juli 2009 und Oktober 2018 eine TAVI erhielten, untersucht. Anschließend erfolgte ein Follow-up mittels Telefoninterview oder haus{\"a}rztlicher Auskunft. Es folgten statistische Analysen zur Ermittlung signifikanter Unterschiede zwischen verstorbenen und lebenden PatientInnen. Abschließend wurden m{\"o}gliche Pr{\"a}diktoren der Mortalit{\"a}t mithilfe multivariabler Cox Regressionmodelle identifiziert. In den Analysen ergaben sich zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen Lebenden und Verstorbenen. Klinische Pr{\"a}diktoren, die ein h{\"o}heres Risiko der Gesamt- sowie Langzeitmortalit{\"a}t anzeigen, sind der Zugangsweg (transapikal), pAVK, Vorhofflimmern, erh{\"o}hte CRP-Level sowie eine Amiodaroneinnahme. Letztere erwies sich als der einzige Pr{\"a}diktor der Kurzzeitmortalit{\"a}t. Als echokardiografische Pr{\"a}diktoren (nach Adjustierung bez{\"u}glich klinischer Parameter) der Gesamtmortalit{\"a}t pr{\"a}sentieren sich eine erniedrigte TAPSE (≤14mm), erniedrigte septale MAPSE (≤6mm) sowie erh{\"o}htes septales E/e' (≥28). Dieses ist auch ein Pr{\"a}diktor des Lang- und Kurzzeit{\"u}berlebens. Zus{\"a}tzlich zeigt ein sPAP-Anstieg pro 5mmHg eine erh{\"o}hte Kurzzeitsterblichkeit an. F{\"u}r die Mortalit{\"a}t nach einem TAVI-Eingriff sind neben kardiovaskul{\"a}ren Komorbidit{\"a}ten auch echokardiografisch messbare kardiale Faktoren entscheidend, insbesondere eine systolische Dysfunktion (erniedrigte TAPSE und MAPSE), diastolische Dysfunktion (erh{\"o}hter F{\"u}llungsdruckindex E/e') sowie erh{\"o}hte pulmonalarterielle Dr{\"u}cke (sPAP). Wenn PatientInnen schon vor dem Eingriff diese pathologischen Werte zeigen, sind sie als einem „Hochrisikokollektiv" zugeh{\"o}rig aufzufassen, was in der Aufkl{\"a}rung wie auch Vor- und in der Nachsorge solcher PatientInnen zuk{\"u}nftig Ber{\"u}cksichtigung finden sollte.},
  subject      = {Transkatheter-Aortenklappenimplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kruse2024,
  author    = {Kruse, Daniel},
  title     = {Quantitative Analyse histologischer Aufnahmen der Haut},
  doi       = {10.25972/OPUS-35294},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-352946},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Diese Arbeit hatte zum Ziel quantitative Analysen histologischer Aufnahmen der Haut nach unterschiedlichen Gesichtspunkten zu etablieren. Im ersten Abschnitt wurde die bildgest{\"u}tzte Quantifizierung der epidermalen Histomorphologie untersucht. Nach Sichtung und Beurteilung von 2145 hochaufl{\"o}senden Fotografien HE-gef{\"a}rbter Epidermis- und Vollhautmodellen jeglichen Zustands, wurde der BSGC-Score als Facettenklassifikation mit seinen insgesamt 40 Beurteilungskriterien aufgestellt. Die unterschiedlichen epidermalen Strata wurden mit Wichtungsfaktoren belegt. Die Bewertungskategorien sind mit einem Ampelsystem unterlegt. Eine Befundungsformel wurde aufgestellt. Weitere Bestandteile des BSGC-Scores sind eine Anleitung mit Bildbeilage sowie Dokumentationselemente. Die Anwendung erfolgte erfolgreich im Rahmen der Qualit{\"a}tssicherung an Chargentests und zur Verlaufsbeurteilung eines In-vitro-Verbrennungsmodells aus humaner Epidermis durch Schneider et al. (2021) Der BSGC-Score dient als z{\"u}gig durchf{\"u}hrbares Evaluationstool zur Befundung von In-vitro-Epidermismodellen und nicht als diagnostisches Mittel. Der zweite Abschnitt besch{\"a}ftigt sich mit der Vaskularisierung als Parameter der kutanen Wundheilung. Es wurden aSMA-IF-gef{\"a}rbte Abbildungen porciner Verwundungsmodelle betrachtet und nach der Entfernung dr{\"u}siger Strukturen Gef{\"a}ßanschnitte zu Beginn manuell ausgez{\"a}hlt. Hieraus wurden die n{\"o}tigen Einstellungen f{\"u}r die Bildbearbeitungssoftware ImageJ ermittelt und die Abbildungen dieser anschließend zugef{\"u}hrt. Es erfolgte die automatisierte Quantifizierung elliptischer Formationen mit einer Gr{\"o}ße ≥ 30 Pixel. Im n{\"a}chsten Schritt wurden die Abbildungen in die Bereiche Wundrand, Wundgrund und Wundheilung unterteilt. In dem Bereich Wundheilung zeigte sich eine signifikant gr{\"o}ßere Revaskularisierung als in Wundgrund. Abschließend erfolgte der Vergleich sekund{\"a}rer Wundauflagen. Der Vergleich der Quotienten Wundheilung/Wundgrund nicht-okklusiver und okklusiver Wundauflagen zeigte keinen signifikanten Unterschied in der Neovaskularisierung. Die isolierte Betrachtung der Revaskularisierung als einzelner Prozess der Wundheilung kann nicht als generelles Kriterium f{\"u}r die Gesamtbeurteilung dienen. Hier findet die gew{\"a}hlte Methodik ihre Limitation. Zuk{\"u}nftige Anwendungsbereiche des BSGC-Scores sind die Ausweitung auf Vollhautmodelle und andere Verwundungsmodalit{\"a}ten. Eine automatisierte und durch eine KI-gest{\"u}tzte Befundung ist ebenfalls aufgrund des zugrundeliegenden umfangreichen Datensatzes denkbar. Auch kann eine automatisierte softwaregest{\"u}tzte Quantifizierung der Vaskularisierung als {\"u}berblickende und z{\"u}gige Beurteilung der Wundheilung sinnvoll erscheinen.},
  subject      = {Wundheilung},
  language  = {de}
}