@phdthesis{Kilgue2019,
  author    = {Kilgu{\´e}, Alexander Pina},
  title     = {Untersuchung der Schn{\"u}rringarchitektur in Hautbiopsien von Patienten mit Polyneuropathien},
  doi       = {10.25972/OPUS-17690},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176900},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Polyneuropathien (PNP) k{\"o}nnen zu einer Reorganisation der nodalen und paranodalen Membranproteine mit in der Folge fehlerhafter Axon-Schwann-Zell-Interaktionen f{\"u}hren. Im Rahmen der Basisdiagnostik einer Polyneuropathie haben sich Hautbiopsien als weniger invasive Erg{\"a}nzung zur Suralisbiopsie mit einem geringen Nebenwirkungsrisiko entwickelt. Die Morphologie dermaler Nervenfasern l{\"a}sst sich mittels Immunohistochemie in der Haut gezielt untersuchen. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese {\"u}berpr{\"u}ft, ob pathologisch auff{\"a}llige Ranvier-Schn{\"u}rringe Hinweise auf Unterschiede bei PNP-Subgruppen und Sch{\"a}digungsmuster liefern. Daneben wurden die Hypothesen {\"u}berpr{\"u}ft, ob Entz{\"u}ndungszellen an myelinisierten Nervenfasern kolokalisiert nachweisbar sind und ob Hautbiopsien einen zus{\"a}tzlichen Nutzen zur PNP-Basisdiagnostik liefern. Von 92 Patienten wurden Hautbiopsien von Finger, Ober-und Unterschenkel wurden entnommen, daraus gewonnene myelinisierte Nervenfasern der Haut wurden mittels immunohistochemischer Antik{\"o}rper-Doppelf{\"a}rbungen analysiert. Neuropathische Sch{\"a}digungsformen vom axonalen und demyelinisierenden Typ zeigten keine signifikante Korrelation mit dem Auftreten von verl{\"a}ngerten Ranvier-Schn{\"u}rringen und der Dispersion charakteristischer paranodaler und nodaler Membranproteine (Neurofascin, Caspr, Pan-Natrium-Kan{\"a}le). Kolokalisierte Entz{\"u}ndungszellen an myelinisierten Nervenfasern bei entz{\"u}ndlichen PNP ließen sich nicht nachweisen. PNP-Subgruppen zeigten keine signifikanten Unterschiede in Hinblick auf eine pathologische nodale oder paranodale Organisation. Der Zusatznutzen von Hautbiopsien in der PNP-Basisdiagnostik kann in Bezug auf die vorliegende Arbeit nur eingeschr{\"a}nkt best{\"a}tigt werden. Da Fingerbiopsien im Vergleich zu Proben aus Ober- und Unterschenkel eine signifikant h{\"o}here Dichte myelinisierter Nervenb{\"u}ndel pro Fl{\"a}che Dermis aufweisen, w{\"a}re es durchaus denkbar, zuk{\"u}nftig prim{\"a}r Fingerbiopsien zu entnehmen um diese auf etwaige pathologische Ver{\"a}nderungen infolge neuropathischer Erkrankungen zu untersuchen. Anamnese, Basisdiagnostik und klinischer Befund erbringen nach wie vor den wichtigsten Beitrag zur PNP-Diagnostik.},
  subject      = {Polyneuropathie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Winter2022,
  author    = {Winter, Carla},
  title     = {Evaluation der Verwendung von Virtueller Realit{\"a}t (VR) als Erg{\"a}nzung zum Laufbandtraining im Rahmen der Behandlung von Gangst{\"o}rungen bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) und Schlaganfall},
  doi       = {10.25972/OPUS-28054},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-280544},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die Rehabilitation von Gangst{\"o}rungen bei Patienten mit MS und Schlaganfall erfolgt h{\"a}ufig mithilfe eines konventionellen Laufbandtrainings. Einige Studien haben bereits gezeigt, dass durch eine Erweiterung dieses Trainings um eine virtuelle Realit{\"a}t die Motivation der Patienten gesteigert und die Therapieergebnisse verbessert werden k{\"o}nnen. In der vorliegenden Studie wurde eine immersive VR-Anwendung (unter Verwendung eines HMD) f{\"u}r die Gangrehabilitation von Patienten evaluiert. Hierbei wurden ihre Anwendbarkeit und Akzeptanz gepr{\"u}ft sowie ihre Kurzzeiteffekte mit einer semi-immersiven Pr{\"a}sentation (unter Verwendung eines Monitors) und mit einem konventionellen Laufbandtraining ohne VR verglichen. Der Fokus lag insbesondere auf der Untersuchung der Anwendbarkeit beider Systeme und der Auswirkungen auf die Laufgeschwindigkeit und Motivation der Benutzer. Im Rahmen einer Studie mit Innersubjekt-Design nahmen zun{\"a}chst 36 gesunde Teilnehmer und anschließend 14 Patienten mit MS oder Schlaganfall an drei experimentellen Bedingungen (VR {\"u}ber HMD, VR {\"u}ber Monitor, Laufbandtraining ohne VR) teil. Sowohl in der Studie mit gesunden Teilnehmern als auch in der Patientenstudie zeigte sich in der HMD-Bedingung eine h{\"o}here Laufgeschwindigkeit als beim Laufbandtraining ohne VR und in der Monitor-Bedingung. Die gesunden Studienteilnehmer berichteten {\"u}ber eine h{\"o}here Motivation nach der HMD-Bedingung als nach den anderen Bedingungen. Es traten in beiden Gruppen keine Nebenwirkungen im Sinne einer Simulator Sickness auf und es wurden auch keine Erh{\"o}hungen der Herzfrequenzen nach den VR-Bedingungen detektiert. Die Bewertungen des Pr{\"a}senzerlebens waren in beiden Gruppen in der HMD-Bedingung h{\"o}her als in der Monitor-Bedingung. Beide VR-Bedingungen erhielten hohe Bewertungen f{\"u}r die Benutzerfreundlichkeit. Die meisten der gesunden Teilnehmer (89 \%) und Patienten (71 \%) pr{\"a}ferierten das HMD-basierte Laufbandtraining unter den drei Trainingsformen und die meisten Patienten k{\"o}nnten sich vorstellen, es h{\"a}ufiger zu nutzen. Mit der vorliegenden Studie wurde eine strukturierte Evaluation der Anwendbarkeit eines immersiven VR-Systems f{\"u}r die Gangrehabilitation gepr{\"u}ft und dieses erstmals in den direkten Vergleich zu einem semi-immersiven System und einem konventionellen Training ohne VR gesetzt. Die Studie best{\"a}tigte die Praktikabilit{\"a}t der Kombination eines Laufbandtrainings mit immersiver VR. Aufgrund ihrer hohen Benutzerfreundlichkeit und der geringen Nebenwirkungen scheint diese Trainingsform besonders f{\"u}r Patienten geeignet zu sein, um deren Trainingsmotivation und Trainingserfolge, wie z. B. die Laufgeschwindigkeit, zu steigern. Da immersive VR-Systeme allerdings nach wie vor spezifische technische Installationsprozeduren erfordern, sollte f{\"u}r die spezifische klinische Anwendung eine Kosten-Nutzen-Bewertung erfolgen.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hartmannsberger2021,
  author    = {Hartmannsberger, Beate},
  title     = {The pathogenicity and origin of auto-antibodies in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy and the identification of cutaneous biomarkers in Charcot-Marie-Tooth 1A patients},
  doi       = {10.25972/OPUS-21145},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-211451},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Peripheral neuropathies can severely affect patients. Causes for the disease are diverse but can be classified into two main groups, acquired and hereditary. Examples for these two types are chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) and Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (CMT1A). CIDP has an estimated prevalence of about 1-9:100 000. In this pathogenetically hetereo- geneous patient group about 5-10\% show auto-antibodies against the node of Ranvier and present with distinct symptoms. Treatment with rituximab - a monoclonal antibody that deletes CD20 + B cells - has been shown to be effective in a majority of auto-antibody as- sociated CIDP cases. This suggests that B cells and the produced auto-antibodies might be pathogenic. Previous studies delivered evidence that auto-antibodies alone can induce nerve damage. In this study, the aim was to investigate the pathomechanism of auto-antibodies in vivo and their exact origin: For the analysis of the pathogenicity of auto-antibodies, passive transfer experiments on Lewis rats were performed with whole IgG from a patient with anti-contactin-1 (CNTN1) IgG4 auto-antibodies. IgG was infused through an intrathe- cal catheter targeting the thoracic/lumbar region of the spine over a long-term, 3-week period. In a previous study of our group, the IgG from the same patient has been re- ported to have mild pathogenic effects when applied intraneurally into the sciatic nerve of Lewis rats. In this study however, binding of auto-antibodies to nerve roots could not be detected. Neither evaluation of electrophysiological properties after the injection period nor motor and sensory skills tested throughout the injection period showed differences when compared to animals infused with control IgG. This suggests that in the chronic intrathecal protocol anti-CNTN1 auto-antibodies did not have a pathogenic effect. In peripheral blood, four B cell subsets capable to produce antibodies were previously described: memory B cells, plasmablasts (PBs), B1 cells and CD20 + CD38 hi cells. For the identification of the B cell subsets that produce auto-antibodies, purification and sort protocols as well as an enzyme-linked immuno spot (ELISpot) assay for IgG and IgM were established successfully. Since unstimulated B cell subsets produced very small amounts of IgG and IgM, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were stimulated with IL-2 and R848 for 72 h prior to sorting. While the memory B cell frequency decreased after stimulation, the frequency of CD20 + CD38 hi cells increased and the overall number of antibody-secreting cells was increased. When stimulating patient PBMCs for 10 days though, detection of anti-neurofascin-155 (NF155) auto-antibodies in supernatants by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was possible in two out of three patient samples. Even though cell sorting was feasible after 10 days of stimulation, detection of auto-antibodies could not be accomplished using antigen-specific ELISpot. Although the implementation of the cell sorting and purification protocol was successful, further adjustments of the antigen-specific ELISpot need to be performed. However, we could show that after 10 days of stimulation auto-antibody detection is possible by ELISA which helps to pre-screen if patient PBMC contain auto-reactive B cells. CMT1A has an estimated prevalence of 1:5000 and is caused by a duplication of the peripheral myelin protein 22 kDa (PMP22) gene. Patients suffer from distal weakness and muscle wasting leading even to wheelchair-dependency in some cases. Although different treatment options for CMT1A have been tested in previous clinical trials, none of them have been successful. In this study, the aim was to identify objective and reproducible outcome measures that assess the actual nerve damage in a large cohort of CMT1A patients by analyzing a series of parameters. Glabrous skin samples were collected from 48 CMT1A, 7 CIDP and 16 small fiber neuropathy patients and 45 healthy controls. 40-µm cryosections from the lateral part of the index finger were double-labeled using immunoflu- orescence to investigate cutaneous innervation. The disease severity which was assessed using the Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score version 2 (CMTNSv2) and ranged between mild to severe (3-27) correlated with age in CMT1A patients. Furthermore, the intraepidermal nerve fiber density (IENFD) was reduced in CMT1A patients in comparison to controls and correlated negatively with the disease severity. In controls however, the IENFD correlated inversely with age. Meissner corpuscle density tended to be reduced and correlated inversely with age in CMT1A patients. This was not observed in healthy controls though. Compared to controls, Merkel cell density was also reduced in CMT1A, while the fraction of denervated Merkel cell was increased and correlated with age. Further differences were revealed concerning the node of Ranvier. Paranodes were shortened and the fraction of long nodes was decreased in CMT1A patients compared to controls. These data suggest that the IENFD, the Meissner corpuscle and Merkel cell densities are possible candidates for outcome measures as they are associated with disease severity or age of patients. However, a reliable statement about the suitability as a marker for disease progression can not be made in this study since only six CMT1A patients agreed to give a follow-up biopsy two years later.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Braun2021,
  author    = {Braun, Alexandra},
  title     = {Psychosocial and somatic resilience factors of patients with fibromyalgia syndrome (FMS)},
  doi       = {10.25972/OPUS-24280},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-242809},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Background: In recent years, health care has increasingly become the focus of public interest, politics, health insurance companies, and research. This includes the development of therapeutic concepts that can respond individually to patients' resources in order to improve coping with chronic diseases. Research into psychosocial and biological resilience factors is very important and the basic objective of the present work. I studied patients with fibromyalgia syndrome (FMS), who suffer among others from chronic pain, fatigue, sleep and gastrointestinal problems. This patient cohort is characterized by a pronounced heterogeneity in terms of clinical outcome, degree in disability and coping. FMS has a prevalence of 3 - 8 \% in the Western population and has a significant socio-economic impact. Validated psychosocial resilience factors include optimism, humor, coherence, self-efficacy, awareness with one's own resources and the ability to apply them profitably (coping), and a healthy social environment with positive relationships. Studies in patients with cancer revealed religiosity as positive and negative factor on the health outcome, but there is little data on religious aspects of pain resilience. Various genetic polymorphisms and anti-inflammatory cytokines are known as biological resilience factors. Various microRNA (miRNA) were detected to contribute to resilience in the context of stress and psychiatric disorders. Objective: The underlying research question of this work is to understand the factors that make some FMS patients resilient and others not, even though they suffer from the same disease. The long-term aim was to understand mechanisms and influencing factors of resilience to design preventive and resource-oriented therapies for FMS patients. Material and Methods: Three studies examined religious, physiological, biological, and psychosocial factors which may contribute to resilience in FMS patients. Study one combined data of questionnaires, a psychosocial interview, and regression analyses to investigate the relevance of religiosity for coping and resilience. Study two examined variance explaining factors and defined clusters among FMS patients by their differences in coping, pain phenotype and disability. The factor analysis used variables derived from questionnaires and qPCR of cytokines in white blood samples (WBC) of patients and healthy controls. Study three assessed cluster-wise miRNA signatures which may underly differences in behaviour, emotional and physiological disability, and resilience among patient clusters. A cluster-specific speculative model of a miRNA-mediated regulatory cycle was proposed and its potential targets verified by an online tool. Results: The data from the first study revealed a not very religious patient cohort, which was rather ambivalent towards the institution church, but described itself as a believer. The degree of religiosity played a role in the choice of coping strategy but had no effect on psychological parameters or health outcomes. The coping strategy "reinterpretation", which is closely related iv to the religious coping "reappraisal", had the highest influence on FMS related disability. Cognitive active coping strategies such as reappraisal which belongs to religious coping had the highest effect on FMS related disability (resilience) and could be trained by a therapist. Results from the second study showed high variances of all measured cytokines within the patient group and no difference between patient and control group. The high dispersion indicated cluster among patients. Factor analysis extracted four variance-explaining factors named as affective load, coping, pain, and pro-inflammatory cytokines. Psychological factors such as depression were the most decisive factors of everyday stress in life and represented the greatest influence on the variance of the data. Study two identified four clusters with respective differences in the factors and characterized them as poorly adapted (maladaptive), well adapted (adaptive), vulnerable and resilient. Their naming was based on characteristics of both resilience concepts, indicated by patients who were less stress-sensitive and impaired as a personal characteristic and by patients who emerged as more resilient from a learning and adaptive process. The data from the variance analysis suggests that problem- and emotion-focused coping strategies and a more anti-inflammatory cytokine pattern are associated with low impairment and contribute to resilience. Additional favorable factors include low anxiety, acceptance, and persistence. Some cluster-specific intervention proposals were created that combine existing concepts of behavioral and mindfulness therapies with alternative therapies such as vitamin D supplementation and a healthy intestinal flora. The results of the third study revealed lower relative gene expression of miR103a-3p, miR107, and miR130a-3p in the FMS cohort compared to the healthy controls with a large effect size. The adaptive cluster had the highest gene expression of miR103a-3p and tendentially of miR107, which was correlated with the subscale score "physical abuse" of the trauma questionnaire. Further correlations were found in particular with pain catastrophizing and FMS-related disability. MiR103a-3p and miR107 form a miRNA-family. Based on this, we proposed a miR103a/107 regulated model of an adaptive process to stress, inflammation and pain by targeting genetic factors which are included in different anti-inflammatory and stress-regulating pathways. Conclusion: All three studies provide new insights into resilience in FMS patients. Cognitive coping (reappraisal/reinterpretation) plays a central role and thus offers therapeutic targets (reframing in the context of behavioral therapy). Religosity as a resilience factor was only partially valid for our patient cohort. Basically, the use of resource-oriented therapy in large institutions still requires research and interdisciplinary cooperation to create a consensus between the humanities, natural sciences and humanism.},
  subject      = {Resilienz},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kuzkina2020,
  author    = {Kuzkina, Anastasia},
  title     = {Dermal α-synuclein oligomers and aggregates in Parkinson's disease},
  doi       = {10.25972/OPUS-20436},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-204369},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Lewy bodies and Lewy neurites are neuropathological hallmarks of Parkinson's disease (PD). These depositions in the brain mostly consist of aggregated α-synuclein (α-syn) phosphorylated at Ser129. A number of studies reported detection of phosphorylated α-syn (p-α-syn) in the dermal nerve fibers in Parkinson's disease. The objective of this study was to investigate whether pathological α-syn accumulations detected in the skin represent aggregated protein. A number of methods aimed at detecting α-syn oligomers and aggregates were first tested and optimized on the brain samples in PD and normal control. These methods included proximity ligation assay (PLA), PET-blot, immunohistochemical (IHC) stains with α-syn aggregate (5G4) or oligomer specific (ASyO5) antibodies and a stain against native α-syn (syn211) after proteinase K (PK) digestion. Subsequently, the most specific methods (stains with 5G4, ASyO5 and syn211 after PK digestion) were studied in two separate patient and control cohorts. Anti-p-α-syn stain was performed in parallel. Single sections from at least 2 biopsy sites from 44 patients and 22 controls (cohort 1) as well as serial sections of 4 biopsy sites from 27 patients and 5 controls (cohort 2) were systematically studied for presence of aggregated and oligomeric α-syn. In total, 5G4 positive deposits were found in 24\% (cohort 1) and 37\% (cohort 2), ASyO5 positive lesions in 17,7\% (cohort 1) and 33\% (cohort 2), syn211 positive lesions after PK digestion in 38,7\% (cohort 1) and 48\% (cohort 2) of cases. There was a major overlap among positivity for a particular staining on the patient level and in most cases, the same nerve fiber was found to be positive for all 4 markers in neighboring sections. Among the skin biopsies which contained p-α-syn accumulation, 59\% were also PK resistant, 41\% were 5G4 positive and 45\% were ASyO5 positive. The samples belonging to normal controls did not show any positive signal in either of the newly established stainings or in the anti-p-α-syn staining. Using 3 distinct IHC methods, α-syn oligomers and aggregates were detectable in the majority of p-α-syn positive skin biopsies. This finding supports the hypothesis that α-syn aggregation occurs in the peripheral (i.e. dermal) nerves and can be specifically detected using skin biopsy.},
  subject      = {Parkinson-Krankheit},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Rauschenberger2021,
  author    = {Rauschenberger, Vera},
  title     = {Stiff-person syndrome - Pathophysiological mechanisms of glycine receptor autoantibodies},
  doi       = {10.25972/OPUS-20958},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-209588},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {The Stiff-person syndrome (SPS) is a rare autoimmune disease that is characterized by symptoms including stiffness in axial and limb muscles as well as painful spasms. Different variants of SPS are known ranging from moderate forms like the stiff-limb syndrome to the most severe form progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus (PERM). SPS is elicited by autoantibodies that target different pre- or postsynaptic proteins. The focus of the present work is on autoantibodies against the glycine receptor (GlyR). At start of the present thesis, as main characteristic of the GlyR autoantibody pathology, receptor cross-linking followed by enhanced receptor internalization and degradation via the lysosomal pathway was described. If binding of autoantibodies modulates GlyR function and therefore contributes to the GlyR autoantibody pathology has not yet been investigated. Moreover, not all patients respond well to plasmapheresis or other treatments used in the clinic. Relapses with even higher autoantibody titers regularly occur. In the present work, further insights into the disease pathology of GlyRα autoantibodies were achieved. We identified a common GlyRα1 autoantibody epitope located in the far N-terminus including amino acids A1-G34 which at least represent a part of the autoantibody epitope. This part of the receptor is easily accessible for autoantibodies due to its location at the outermost surface of the GlyRα1 extracellular domain. It was further investigated if the glycosylation status of the GlyR interferes with autoantibody binding. Using a GlyRα1 de-glycosylation mutant exhibited that patient autoantibodies are able to detect the de-glycosylated GlyRα1 variant as well. The direct modulation of the GlyR analyzed by electrophysiological recordings demonstrated functional alterations of the GlyR upon autoantibody binding. Whole cell patch clamp recordings revealed that autoantibodies decreased the glycine potency, shown by increased EC50 values. Furthermore, an influence on the desensitization behavior of the receptor was shown. The GlyR autoantibodies, however, had no impact on the binding affinity of glycine. These issues can be explained by the localization of the GlyR autoantibody epitope. The determined epitope has been exhibited to influence GlyR desensitization upon binding of allosteric modulators and differs from the orthosteric binding site for glycine, which is localized much deeper in the structure at the interface between two adjacent subunits. To neutralize GlyR autoantibodies, two different methods have been carried out. Transfected HEK293 cells expressing GlyRα1 and ELISA plates coated with the GlyRα1 extracellular domain were used to efficiently neutralize the autoantibodies. Finally, the successful passive transfer of GlyRα1 autoantibodies into zebrafish larvae and mice was shown. The autoantibodies detected their target in spinal cord and brain regions rich in GlyRs of zebrafish and mice. A passive transfer of human GlyRα autoantibodies to zebrafish larvae generated an impaired escape behavior in the animals compatible with the abnormal startle response in SPS or PERM patients.},
  subject      = {Glycinrezeptor},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schuerger2022,
  author    = {Sch{\"u}rger, Christina Rayka},
  title     = {Netrin-1 und seine Rezeptoren beeinflussen die Tight Junction Expression bei neuropathischen Schmerzen},
  doi       = {10.25972/OPUS-29690},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-296901},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Der Zusammenhang von neuropathischem Schmerz mit einer gest{\"o}rten Blut-Nerven- Schranke (BNS) ist bekannt. Die BNS wird durch Tight Junction Proteine (TJP) gebildet. Netrin-1 (Ntn1) hat je nach Rezeptorbindung verschiedene Effekte auf TJP und somit auf die Barriereeigenschaften. In dieser Arbeit wurde im Tiermodell (Chronic Constriction Injury-CCI) untersucht, ob Netrin-1 einen Einfluss auf die BNS hat und die Wirkung der Rezeptoren Unc5b und Neogenin-1 beleuchtet. Es wurde untersucht, ob der barrierestabilisierende Netrin-1- Spiegel auch von neuropathischen Schmerzen, im Speziellen durch „Chronic Regional Pain Syndrom" (CRPS), beeinflusst wird. M{\"a}nnl. Wistar-Ratten wurde lokal Unc5b Antik{\"o}rper injeziert oder nach Netrin-1 Gabe der Neogeninrezeptor durch lokale Neogenin-1-siRNA Injektion geblockt. Die mRNA Expression von Ntn1, seine Rezeptoren sowie der TJP (Claudine-Cldn) wurde mittels q- PCR untersucht. Netrin-1 wurde im Rattennerven mittels Western Blot bestimmt. Die Netrin-1-Spiegel im Plasma von CRPS Patient*innen und Kontrollen wurde mittels ELISA bestimmt. Im Rattenmodell war die Ntn1 vermehrt exprimiert, die Proteinexpression mittels Western Blot tendenziell vermindert. Die Claudinexpression war nach CCI herabreguliert. Netrin-1-Injektion steigerte die Expression von Cldn5 und 19. Der Netrin-1-Rezeptor UNC5B wird bei Neuropathie verst{\"a}rkt und Neogenin-1 vermindert exprimiert. Die Expression von Cldn 12 und Cldn19 war bei Blockade des Unc5b Rezeptors gesteigert und bei Blockade des Neogenin-1 Rezeptors tendenziell vermindert. Im Plasma von CRPS Patient*innen zeigte sich ein verminderter Netrin-1- Spiegel. Die Ergebnisse der vorliegenden Experimente legen nahe, dass Netrin-1 {\"u}ber die Stabilisierung der Blut-Nerven-Schranke einen lindernden Effekt auf neuropathische Schmerzen hat und sich auch die Expression dieses Proteins durch CRPS ver{\"a}ndert.},
  subject      = {Komplexes regionales Schmerzsyndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Seager2022,
  author    = {Seager, Anna},
  title     = {Die ur{\"a}mische Neuropathie - ein Vitamin-B\(_{12}\)-Mangel?},
  doi       = {10.25972/OPUS-29109},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-291094},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Eine Vielzahl von Patienten mit fortgeschrittener, beziehungsweise dialysepflichtiger Niereninsuffizienz entwickeln eine Polyneuropathie. Die Pathogenese der ur{\"a}mischen Neuropathie (UN) ist nicht gekl{\"a}rt, sodass auf der Suche nach dem Pathomechanismus auch ein Vitamin-B12-Mangel diskutiert werden muss, da dieser {\"a}hnliche Symptome wie die UN hervorrufen kann. Ziel dieser Studie war es, den Zusammenhang zwischen den Parametern des Vitamin-B12-Stoffwechsels und der UN darzustellen. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 54 teilnehmenden Patienten wurden diese vor und nach einer Vitamin-B12-Substitution laborchemisch untersucht. Zudem erhielten die Patienten neben einer klinischen Untersuchung eine elektroneurographische Diagnostik des N. suralis und des N. tibialis, sowie eine QST-Untersuchung.},
  subject      = {Ur{\"a}mie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kreul2023,
  author    = {Kreul, Lukas},
  title     = {Behandlungswechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa bei Morbus Fabry},
  doi       = {10.25972/OPUS-31311},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-313113},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die lysosomale Speichererkrankung Morbus Fabry wird X-chromosomal rezessiv vererbt und f{\"u}hrt durch eine Mutation des α-Galactosidase A-Gens zu einer fehlerhaften Kodierung des α-Galactosidase A Enzyms. Die folgliche Akkumulation von Glykosphingolipiden, vorwiegend Gb-3 und Lyso-Gb-3 in den Lysosomen der Zellen verschiedener Organe sorgen dort f{\"u}r irreversible Sch{\"a}digungen. Klinisch werden von klassisch betroffenen M{\"a}nnern, bis zu nicht klassisch und teilweise v{\"o}llig asymptomatischen Frauen, eine Vielzahl an unterschiedlichen Ph{\"a}notypen detektiert. Insbesondere die Zellen des Herzens, der Niere, des Gef{\"a}ßsystems, des Nervensystems und auch der Cornea sind betroffen. Deshalb stellen die Krankheitsbilder der Herzinsuffizienz, fortschreitendes Nierenversagen und cerebrovaskul{\"a}re Ereignisse keine Seltenheit dar. Neben der im Jahr 2001 zugelassenen Enzymersatztherapie, besteht seit 2016 die M{\"o}glichkeit einer Chaperontherapie mit Migalastat f{\"u}r bestimmte Genotypen. Aktuell sind f{\"u}r die ERT die Produkte Agalsidase alfa (Replagal) mit einer Dosis von 0,2 mg/kg KG und Agalsidase beta (Fabrazyme) mit einer Dosis von 1,0 mg/kg KG beziehungsweise 0,3 mg/kg KG verf{\"u}gbar. Der perfekte Therapiebeginn und die optimale Dosis sind Gegenstand aktueller Forschung. Nachdem von 2009 bis 2012 ein Agalsidase beta Lieferengpass bestand, mussten viele Patienten unter Agalsidase beta Therapie auf Agalsidase alfa umgestellt werden. Bisherige Studien deuteten bei einem Wechsel zu Agalsidase alfa auf eine Abnahme der eGFR und eine Zunahme Fabry bezogener Schmerzen hin. Außerdem wurde bei einem Zur{\"u}ckwechseln zu Agalsidase beta ein Sinken der Plasma Lyso-Gb-3 Spiegel beobachtet. Da jedoch die Langzeiteffekte dieser Therapieumstellung noch unbeleuchtet waren, war es nun an der Zeit, mit dieser Arbeit Langzeitfolgen klinischer Stabilit{\"a}t und Sicherheit bei Patienten unter Dosisumstellung von Agalsidase alfa zu Agalsidase beta („switch") und solchen mit folgendem Zur{\"u}ckwechseln auf Agalsidase beta („re-switch") zu untersuchen. Von den 89 Studienteilnehmern aus drei verschiedenen Fabry Zentren in Deutschland zu Beginn konnten 78 Patienten am Ende des > 80 monatigen Bobachtungszeitraumes mit einer Baseline und zwei Follow-up Untersuchungen analysiert werden. Die Zuteilung zu den drei Gruppen „re-switch", „switch" und „regular Agalsidase beta" erfolgte je nach individuellem Therapieplan. Der Fokus der Studie lag auf den Langzeitdaten der Nierenfunktion, klinischen Symptomen und Ereignissen und der Plasma Lyso-Gb-3 Entwicklung. Patienten der „re-switch" Gruppe starteten zur Baseline mit den schlechtesten eGFR Werten. W{\"a}hrend die eGFR der Teilnehmer mit regul{\"a}rer Dosis stabil schien, verzeichnete sich in den „switch" und „re-switch" Gruppen eine signifikante Abnahme. Der eGFR-R{\"u}ckgang war dabei bei den „switch" Patienten am st{\"a}rksten. Im Geschlechtervergleich zeigten die M{\"a}nner aller drei Gruppen j{\"a}hrlich signifikante eGFR Einbußen zum zweiten Follow-up. Unterschiede in ernsthaften klinischen Ereignissen der Gruppen wurden nicht beobachtet. Gastrointestinale Beschwerden und Fabry bezogene Schmerzen verschlimmerten sich in der „re-switch" Gruppe nach Wechsel zu Agalsidase alfa und konnten durch Zur{\"u}ckwechseln zu Agalsidase beta wieder gebessert werden. Nachdem die Lyso-Gb-3 Spiegel der „switch" Gruppe konstant am h{\"o}chsten waren, konnten diese bei den „re-switch" Patienten nach einem Zur{\"u}ckwechseln zu Agalsidase beta signifikant gesenkt werden. Korrespondierend mit den vorherigen Studien konnte best{\"a}tigt werden, dass ein Wechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa im Allgemeinen sicher ist. Da aus den Daten nicht geschlussfolgert werden kann, dass Agalsidase beta das bessere Medikament ist, sollte die Wahl des Enzympr{\"a}parates nach wie vor auf individueller Basis erfolgen. Dennoch suggerieren die Daten eine bessere biochemische Antwort unter h{\"o}heren Enzymdosen, nach einem Zur{\"u}ckwechseln zu Agalsidase beta. Eine repr{\"a}sentative Optimierung der Nierenfunktion vor allem bei den M{\"a}nnern gelang nicht. Die Symptomverbesserung war am ehesten auf einen dosisabh{\"a}ngigen Enzymeffekt f{\"u}r die Beseitigung von Gb-3 Einschl{\"u}ssen zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Obwohl auch f{\"u}r die Reinigung von Gb-3 Einschl{\"u}ssen der Niere eine solche Wirkung nachgewiesen wurde, deutet der signifikante Verlust der Nierenfunktion der M{\"a}nner auf einen bereits gestarteten inflammatorischen Prozess hin, welcher auch durch h{\"o}here Dosen unbeeinflusst blieb. Eine L{\"o}sung k{\"o}nnte eine fr{\"u}here, noch vor dem Beginn der Inflammation startende ERT-Initiierung sein. Diese {\"U}berlegung und m{\"o}gliche anti-inflammatorische Therapiestrategien sollten mit zuk{\"u}nftigen Studien gekl{\"a}rt werden.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}