@phdthesis{Schuessler2020,
  author    = {Sch{\"u}ßler, Lion Maximilian},
  title     = {Analyse der Wirksamkeit der SMAC Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161 und der Zytostatika Docetaxel und Paclitaxel auf Zellen des Multiplen Myeloms},
  doi       = {10.25972/OPUS-20897},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-208974},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die Zellen des Multiplen Myeloms (MM) zeichnen sich durch eine klonale Heterogenit{\"a}t aus, die eine kurative Therapie erschwert und zu Resistenzen gegen{\"u}ber Medikamenten f{\"u}hrt. Neue Substanzen, wie die Smac Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161, sollen durch Nachahmung des in der Krebszelle reduziert vorkommenden Gegenspielers (SMAC/Diablo) der Apoptose-Inhibitoren (IAPs) die Apoptose der entarteten Zellen induzieren. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirksamkeit der Smac Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161 und der Zytostatika Docetaxel und Paclitaxel auf 10 humane MM-Zellen in vitro untersucht. Es konnte bei einigen Zelllinien ein synergetischer Effekt auf die Reduktion der Zellzahl in einer Kombinationstherapie mit den Smac Mimetics und den Zytostatika nachgewiesen und teilweise Resistenzen {\"u}berwunden werden. Weitere Forschungsarbeit zu Kombinationstherapien mit Smac Mimetics sollen deren Rolle und klinischen Nutzen in einer Therapiem{\"o}glichkeit bei rezidivierenden und refrakt{\"a}ren MM-Patienten untersuchen.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{KanofskygebKipke2020,
  author    = {Kanofsky [geb. Kipke], Romy Ursula Nina},
  title     = {Analyse von B{\"u}rstenbiopsien oraler L{\"a}sionen hinsichtlich der Expression von melanom-assoziierten Antigenen A und Hypoxie-induziertem-Faktor 1 sowie deren Bedeutung in der Diagnostik},
  doi       = {10.25972/OPUS-21387},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-213873},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Pro Jahr erkranken in Deutschland zirka 14.000 Menschen an einem Plattenepithelkarzinom (PECA) des Mund- und Rachenraums. Pr{\"a}kanzerosen spielen eine zentrale Rolle im Krankheitsverlauf oraler PECAs. Die 5 - Jahres {\"U}berlebensrate ist mit zirka 50\% gering. Eine fr{\"u}hzeitige Diagnosestellung von malignen Ver{\"a}nderungen ist bedeutsam. MAGE-A 1-4, 6, 12 und HIF-1α sind etablierte Biomarker im Bereich der Tumorforschung und sind in vielen soliden Tumoren nachweisbar. In vorliegender Studie wurden Expression von MAGE-A 1-4, 6, 12 und HIF-1α in oralen Vorl{\"a}uferl{\"a}sionen und PECA analysiert. Dazu wurde von unterschiedlichen Probandengruppen durch B{\"u}rstenbiopsien Zellmaterial gewonnen und anschließend eine immunhistochemische Analyse durchgef{\"u}hrt und von Pathologen bewertet. Des Weiteren wurde die Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t der Methode in Bezug auf den Antigennachweis untersucht. Anamnestische Probandendaten wie Alter, Geschlecht, Diagnose und Risikofaktoren Nikotin- und Alkoholabusus dienten der Ermittlung der Korrelationen zur Expression der Biomarker. Alle Parameter wurden auf Signifikanz und multivariate Zusammenh{\"a}nge untersucht. Eine Korrelation zwischen MAGE-A Antigenen und HIF-1α Antigenen in oralen PECA ist via B{\"u}rstenzytologie nachweisbar. Durch eine hohe Spezifit{\"a}t und Sensitivit{\"a}t ist die B{\"u}rstenbiopsie in Kombination mit einem Biomarkernachweis als Methode geeignet, um allt{\"a}gliche, harmlos erscheinende Mundschleimhautver{\"a}nderungen zu untersuchen und auszuschließen, dass sich hinter ihnen eine Pr{\"a}kanzerose oder ein Karzinom im Fr{\"u}hstadium verbergen kann. Die B{\"u}rstenbiopsie kann als diagnostisches Hilfsmittel bei der Fr{\"u}herkennung oraler Karzinome fungieren.  },
  subject      = {Plattenepithelkarzinom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lagler2017,
  author    = {Lagler, Charlotte},
  title     = {Analyse von BMP2 und BMP2-Derivaten der TGF-β-Familie als potentielles Therapeutikum im Multiplen Myelom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-155553},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Diese Dissertation analysiert BMP2 und BMP2-Derivate als neue therapeutische Strategien f{\"u}r die Behandlung des Multiplen Myeloms (MM). Das MM ist eine maligne neoplastische Erkrankung des Knochenmarks mit Plasmazellvermehrung und erh{\"o}hten Leveln an Aktivin A im Blutserum, wobei eines der Hauptsymptome das Auftreten von schmerzvollen Osteolysen ist. In den letzten Jahren r{\"u}ckte Aktivin-A als interessantes Target zur Behandlung des Multiplen Myeloms in den Vordergrund. Die Reduzierung der Aktivin-A Level durch decoy-Rezeptoren f{\"u}hrte zu einer signifikanten Verbesserung der Osteolysen und einem reduzierten Proliferationsverhalten der neoplastischen B-Zellen, sowohl im Tierexperiment als auch in Studien der klinischen Phase II. Die Aktivin-A-Antagonisierung ist somit ein neuer und vielversprechender Ansatz in der Therapie des Multiplen Myeloms. Das Bone Morphogenetic Protein 2 ist aufgrund seiner molekularen und biologischen Eigenschaften ein interessantes Target f{\"u}r die Therapie des Multiplen Myeloms. Es ist auf molekularer Ebene ein Aktivin-A-Antagonist, besitzt aber auch osteoinduktives Potential und apoptotische bzw. anti-proliferative Eigenschaften auf neoplastische B-Zellen. Da die in der Literatur bereits beschriebenen, durch Mitglieder der TGF-β-Familie induzierten Apoptosemechanismen, noch nicht genauer untersucht waren, wurde in dieser Arbeit die BMP2-induzierte Apoptose in 10 unterschiedlichen humanen MM-Zellen analysiert. Erstens konnte dabei nachgewiesen werden, dass 7 von 10 Zelllinien nicht BMP2-responsiv waren. Eine genauere Untersuchung ergab, dass neben der Expression spezifischer BMP-Rezeptoren auch die Expression von inhibitorischen Smad-Proteinen {\"u}ber die BMP2-Responsivit{\"a}t entscheidet. Zweitens zeigte die genauere Analyse der Apoptosemechanismen, dass entgegen der in der Literatur publizierten Ergebnisse, BMP2 keine apoptotische Wirkung auf die von uns untersuchten Zelllinien hat. Mehrere verschieden durchgef{\"u}hrte Experimente, u.a. die Verwendung von spezifischen Inhibitoren des programmierten Zelltodes, unterst{\"u}tzen dieses Ergebnis und klassifizieren BMP2 als einen rein anti-proliferativen Faktor. Der letzte Teil der Arbeit befasst sich mit der Analyse von potentiellen Aktivin-A-Antagonisten in Form verschiedener BMP2- und GDF5-Derivate und inwiefern sie sich zum Einsatz in der Therapie des Multiplen Myeloms eignen. Die unterschiedlichen Eigenschaften der einzelnen Mutanten wurden in verschiedenen Zellsystemen getestet. So konnte aufgezeigt werden, dass neben einer erh{\"o}hten biologischen Aktivit{\"a}t in Form eines gesteigerten osteoinduktiven und anti-proliferativen Potentials auf neoplastische B-Zellen (Superagonisten), sich die verschiedenen Derivate als Super-Antagonisten zu Aktivin A eignen und damit unterschiedlichen Anspr{\"u}chen der adjuvanten Therapie im Multiplen Myelom gerecht werden.},
  subject      = {BMP},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Neckel2018,
  author    = {Neckel, Norbert Bruno},
  title     = {In vitro-Untersuchungen zur Wirksamkeit von Erlotinib, Gefitinib und Cetuximab bei der Behandlung des Kopf-Hals-Karzinoms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-147428},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das derzeit einzige f{\"u}r die Therapie des Kopf-Hals-Karzinoms zugelassene spezifische Therapeutikum ist der monoklonale Antik{\"o}rper Cetuximab, welcher eine gezielte Blockade des epidermal growth factor receptors (EGFR) bewirkt. Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) wie Erlotinib oder Gefitinib, welche ebenfalls am EGFR angreifen, konnten in klinischen Studien bisher nicht den hohen Erwartungen standhalten, wenngleich diese bei anderen Tumoren erfolgreich eingesetzt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Wirksamkeit der Medikamente in Mono- und Kombinationstherapie im Rahmen von in-vitro-Experimenten zu untersuchen. Weiterhin soll die Phosphoryierung des EGFR vor und nach der Inkubation mit den o.g. Medikamenten mittels Western Blot erfasst werden, um hieraus ggf. R{\"u}ckschl{\"u}sse auf Gr{\"u}nde f{\"u}r ein Ausbleiben der Wirkung zu erhalten. In der vorliegenden Arbeit wurden Versuche an sechs Karzinomzelllinien (A431, PCI-1, PCI-13, PCI-9, PCI-68, PCI-52) durchgef{\"u}hrt. Hierbei wurden Erlotinib, Gefitinib und Cetuximab sowohl in Einzel-, als auch in Kombinationstherapie angewandt. Die Auswertung erfolgte mittels Kristallviolett-Assay. Zudem wurde mittels Western Blot-Verfahren die Aktivierung des EGFR, mit und ohne Medikamentenzusatz nach vorheriger Stimulierung mit EGF, anhand der Phosphorylierung am Tyrosinrest 1173 untersucht werden. Die Einzeltherapie mit Cetuximab f{\"u}hrte nur bei den Zelllinien PCI-1 und PCI-13 zu statistisch signifikanter Hemmung des Zellwachstums, welches jedoch nicht dosisabh{\"a}ngig war. Erlotinib und Gefitinib zeigten keine signifikanten Unterschiede in ihrer Wirksamkeit und f{\"u}hrten zu einer Reduzierung des Zellwachstums. In den beiden Kombinationsversuchen konnte keine Wirkungsverst{\"a}rkung bei gemeinsamer Gabe von TKIs und Cetuximab festgestellt werden. Ein Vergleich klinisch relevanter Dosen von 100 mg/ml Cetuximab mit 0,5 μM, 1,6 μM und 5,5 μM Erlotinib oder Gefitinib ergab in der niedrigsten Konzentration bei drei und in den beiden h{\"o}heren Konzentration sogar bei vier Zelllinien signifikant bessere 76 Ergebnisse f{\"u}r die TKIs. Die in der Western Blot-Analyse durchgef{\"u}hrten Phosphorylierungsnachweise zeigen die wirksame Blockade des Rezeptors durch Inhibierung der Autophosphorylierung an Tyr1173 durch alle drei Medikamente. Die bessere Wirksamkeit der TKIs im Vergleich zu Cetuximab im Zellkulturversuch ist gegens{\"a}tzlich zu Beobachtungen in klinischen Studien. Dies l{\"a}sst unter anderem den R{\"u}ckschluss zu, dass die in vivo-Wirkmechanismen von Cetuximab in der zwei-dimensionalen Zellkultur nur insuffzient abgebildet werden. Weiterhin scheint die Blockade des EGFR durch einen monoklonalen Antik{\"o}rpers in Kombination mit einem Tyrosinkinaseinhibitor - zumindest auf Grundlage des hier verwendeten in-vitro-Modells - keinen zus{\"a}tzlichen Effekt zu zeigen.},
  subject      = {Mundh{\"o}hlenkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Knierim2019,
  author    = {Knierim, Marie Luise},
  title     = {Efficacy of tyrosine kinase inhibitors in combination chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil oral Squamous cell carcinoma in vitro},
  doi       = {10.25972/OPUS-18937},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-189376},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Mutationen und Expressions{\"a}nderungen im Bereich der Rezeptortyrosinkinasen (RTK) sind Bestandteil der Pathogenese des oralen Plattenepithelkarzinoms (PEC). Insbesondere die {\"U}berexpression des epidermal growth factor receptor (EGFR) ist mit 90 \% die am h{\"a}ufigsten auftretende Ver{\"a}nderung, jedoch zeigen auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie-Formen nicht die gew{\"u}nschten Erfolge. Angesichts der sich schnell entwickelnden Platinresistenzen und der schlechten 5-Jahre-{\"U}berlebensrate von 55-60 \%, scheint die Identifikation innovativer Therapieregime durch Kombinationstherapien mittels Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ein m{\"o}glicher Ansatz. Die vorliegende Untersuchung sollte die Wirksamkeit von Lapatinib, Pazopanib, Trametinib, Dabrafenib und in der Monotherapie sowie in Kombination mit herk{\"o}mmlichen Zytostatika 5-Fluorouracil (5-FU) und Cisplatin auf das orale PEC untersuchen. Alle Versuche wurden dabei an humanen Plattenepithelkarzinomzelllinien (PC1-1, PC13-1, PC52, SCC9 und SCC68) durchgef{\"u}hrt. Die einzelnen Zelllinien zeigten differentielle Ansprechraten bez{\"u}glich der applizierten Mono- und Kombinationstherapien, sowie unterschiedliche RTK Expressionen. Ein direktes Verh{\"a}ltnis zwischen Wirkpotential der untersuchten TKI und Rezeptorexpression scheint nicht zu bestehen. Die TKI konnten in allen Zelllinien eine Zellreduktion hervorrufen. Besonders sensibel reagierten die Zellen auf EGF-Inhibitoren (Lapatinib und Trametinib). Lapatinib ist mit einer kumulativen IC50 von 15,69 µM der wirkungsst{\"a}rkste TKI in der Monotherapie, gefolgt von Trametinib (17,71 µM), Pazopanib (108,47 µM) und Dabrafenib (152,18 µM). Eine {\"U}berlegenheit von Pazopanib als multi-targeted TKI gegen{\"u}ber der single-targeted therapy konnte nicht dargestellt werden. Dabrafenib wurde prim{\"a}r aufgrund des targets als Kontrolle in die Arbeit mit einbezogen und zeigte eine erwartete m{\"a}ßige Wirkung bei allen Tumorzelllinien. Zusammenfassend liegen die ermittelten inhibitorischen Konzentrationen der Monotherapie teilweise massiv {\"u}ber denen der herk{\"o}mmlichen Chemotherapeutika. Dieser Sachverhalt k{\"o}nnte auf die Aktivit{\"a}t alternativer Signalkaskaden und/oder die wesentliche Heterogenit{\"a}t des Tumors zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sein. {\"A}hnliche Ergebnisse zeigten sich f{\"u}r die Kombinationstherapie mit Cisplatin. Auch hier scheinen die EGFR-Inhibitoren Lapatinib und Trametinib aufgrund einer niedrigen IC50 {\"u}berlegen zu sein. In der Kombinationstherapie mit Cisplatin zeigt Trametinib sogar mit einer kumulativen IC50 von 18,66 µM ein st{\"a}rkeres inhibitorisches Potential als Lapatinib (38,45 µM). Jedoch wird bei n{\"a}herer Betrachtung deutlich, dass Kombinationen mit Cisplatin ausschließlich in den Versuchsreihen mit Dabrafenib und Lapatinib eine Verbesserung bez{\"u}glich der max. Zellzahlreduktion ergaben. Ursache k{\"o}nnte unter anderem der Einfluss von ATP-binding cassette (ABC)-Transportern sein, welche Cisplatin als Substrat haben. Das gleiche Bild zeigt sich f{\"u}r die Kombination mit 5-FU, sodass sich an der Reihenfolge der TKI nichts {\"a}ndert, allerdings Dabrafenib von der Kombination erneut am meisten profitiert. Additive Effekte mit 5-FU konnten f{\"u}r zwei von f{\"u}nf Zelllinien mit Trametinib und f{\"u}r eine von f{\"u}nf Zelllinien mit Dabrafenib und Lapatinib festgestellt werden. Die hohen Erwartungen an die targeted therapy durch die Inhibition verschiedener Tyrosinkinasen im oralen PEC konnte in der vorliegenden Arbeit nicht best{\"a}tigt werden. Vielmehr scheinen diese ihre Limitation in der Komplexit{\"a}t des Tumors zu finden, was sich auch in nur leichten additiven Effekten in den untersuchten Kombinationstherapien mit herk{\"o}mmlichen Chemotherapeutika wiederspiegelt. Weitere Studien scheinen nur wenig sinnvoll. Jedoch zeigen andere Vertreter der zielgerichteten Therapie, die Substanzklassen der second mitochondria-derived activator of caspase (SMAC)-mimetics vielversprechende Ergebnisse in ersten eigenen Zelllinienversuchen, so dass eine Fortf{\"u}hrung dieser sinnvoller erscheint.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gloeditzsch2020,
  author    = {Gl{\"o}ditzsch, Manuel},
  title     = {Untersuchungen zu Komorbidit{\"a}ten, Lebensqualit{\"a}t und psychischer Verfassung von Patienten mit Acne inversa},
  doi       = {10.25972/OPUS-21713},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-217131},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Acne inversa (AI), in der englischen Literatur auch als Hidradenitis suppurativa (HS) bezeichnet, ist eine chronische, entz{\"u}ndliche und schmerzhafte Hautkrankheit, die re- zidivierende Knoten, Fisteln, Abszesse und Vernarbungen vor allem in den Intertrigines verursacht. Es zeigen sich bei Betroffenen neben schwerwiegenden somatischen, auch psychologische Komorbidit{\"a}ten. Das Ziel der vorliegenden wissenschaftlichen Arbeit war es, an einem an AI erkrankten Patientenkollektiv prospektiv systematisch Komor- bidit{\"a}ten, Lebensqualit{\"a}t und psychische Verfassung zu analysieren und auf Korrelatio- nen zu untersuchen, um daraus Handlungsempfehlungen abzuleiten. Mittels dermatolo- gischer und psychologischer Frageb{\"o}gen mit Frageb{\"o}gen zur Lebensqualit{\"a}t wurden pseudonymisierte Daten von 110 Studienteilnehmern gewonnen, statistisch aufbereitet und ausgewertet. Es konnte eine statistisch signifikante Korrelation der Visuellen Ana- logskala Schmerz (VAS-Schmerz) mit dem Hospitality Anxiety Depression Scale (HADS) bzw. dem Skindex-29 aufgezeigt werden. Der Zeitraum zwischen Erstsymp- tomen und Diagnosestellung der AI erfolgte im Median nach 6 Jahren. Weiterhin erfuh- ren AI-Patienten h{\"a}ufig eine nicht leitliniengerechte Therapie und zeigten psychische Belastungen anhand von Schlafst{\"o}rungen, besonderen Stresssituationen und eine damit einhergehende Verschlechterung der AI. Body Mass Index (BMI), „Waist-to-hip-ratio" und Bluthochdruck waren oftmals erh{\"o}ht. Die VAS-Schmerz-Skala k{\"o}nnte erg{\"a}nzend als Instrument zur ersten Quantifizierung der Krankheitsschwere angewandt werden. Internisten, Chirurgen, Allgemeinmediziner, Gyn{\"a}kologen und Urologen sollten mit der Dermatose AI besser vertraut gemacht werden, um den Patienten eine schnellere, leitli- niengerechte Therapie zukommen zu lassen. AI-Patienten ben{\"o}tigen neben der dermato- logischen eventuell eine psychologische bzw. psychiatrische Therapie, um das Stressni- veau zu senken, was sich auf die Lebensqualit{\"a}t positiv auswirken k{\"o}nnte.},
  subject      = {Hidradenitis suppurativa},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hubmann2014,
  author    = {Hubmann, Paul Hanns Bajarangi},
  title     = {Vergleich des Macintosh-Laryngoskops mit dem GlideScope-Videolaryngoskop zur Intubation bei Nicht-n{\"u}chtern-Einleitungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-114237},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Ziel der Studie war es zu untersuchen, ob Patienten, die eine Nicht-n{\"u}chtern-Einleitung erhalten, vom Einsatz des GlideScope-Videolaryngkops gegen{\"u}ber dem Macintosh-Laryngoskop profitieren k{\"o}nnen. In die Studie wurden 60 Patienten der HNO- und der Augenklinik miteingeschlossen und zur Verwendung des Macintosh-Laryngoskops oder des GlideScope-Videolaryngoskop durch Randomisierung zugeteilt. Alle Patienten erhielten eine Nicht-n{\"u}chtern-Einleitung. Wir erhoben Daten zur den Vitalparametern Herzfrequenz, mittlerer arterieller Blutdruck sowie zur Sauerstoffs{\"a}ttigung, zur Visualisierung des Rachenraumes nach Mallampati sowie Cormack und Lehane, maßen die Intubationsdauer sowie die Anzahl der ben{\"o}tigten Versuche und untersuchten die Laryngoskope auf Blutauflagerungen als Zeichen von Verletzungen im Mund- und Rachenraum. Im Anschluß an die Eingriffe wurden die Patienten 30 Minuten und 24 Stunden postoperativ zu Halsschmerzen, Schluckbeschwerden und Heiserkeit befragt. In der Auswertung der Daten zeigten sich zwischen den Gruppen bez{\"u}glich der Vitalparameter, der Visualisierungsparameter sowie der ben{\"o}tigten Intubationsversuchen keine signifikanten Unterschiede. Bei der GlideScope-Gruppe wurde eine signifikant l{\"a}ngere Intubationsdauer erfasst sowie von den Patienten 24 Stunden postoperativ signifikant mehr Halsschmerzen und Heiserkeit angegeben.},
  subject      = {Laryngoskop},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Koehler2022,
  author    = {K{\"o}hler, Olga},
  title     = {Analysen von B{\"u}rstenbiopsien oraler L{\"a}sionen im Hinblick auf die Expression von GLUT1 und SHH und deren Bedeutung f{\"u}r die Diagnose maligner Transformationen},
  doi       = {10.25972/OPUS-27036},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-270368},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Prinzipiell ist es m{\"o}glich, dass sich Plattenepithelkarzinome aus klinisch gesund erscheinender Mundschleimhaut bilden. Allerdings konnte nachgewiesen werden, dass ein hoher Anteil aus bereits langfristig bestehenden Vorl{\"a}uferl{\"a}sionen, wie z.B. Leukoplakien und L{\"a}sionen, die dem Lichen planus zugeschrieben werden, hervorgeht. Der Expressionsnachweis verschiedener Tumormarker konnte bereits genutzt werden, um den Prozess der Karzinogenese besser zu verstehen und vielversprechende Methoden der Fr{\"u}herkennung zu entwickeln. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Analyse von immunzytochemisch gef{\"a}rbten B{\"u}rstenbiopsien oraler L{\"a}sionen im Hinblick auf die Expression von GLUT1 und SHH und deren Bedeutung f{\"u}r den Prozess der malignen Transformation. Die untersuchte diagnostische Methode erreichte in der vorliegenden Arbeit eine Sensitivit{\"a}t von 80 \% und eine Spezifit{\"a}t von 68 \% f{\"u}r die Verwendung eines GLUT1-Antik{\"o}rpers. F{\"u}r SHH konnte eine Sensitivit{\"a}t von 60 \% und eine Spezifit{\"a}t von 96 \% ermittelt werden.},
  subject      = {B{\"u}rstenbiopsie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{DeDonno2020,
  author    = {De Donno, Francesco},
  title     = {Tyrosinkinaseinhibitoren in der Therapie des oralen Plattenepithelkarzinoms - In vitro Evaluation zur Wirksamkeit von Afatinib, Volasertib und Nintedanib in Kombination mit Cisplatin und SMAC-Mimetics},
  doi       = {10.25972/OPUS-21157},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-211574},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Mit einer weltweiten Inzidenz von etwa 600.000 Neuerkrankten pro Jahr geh{\"o}rt das orale Plattenepithelkarzinom zu den sechs h{\"a}ufigsten malignen Tumorerkrankungen des Menschen. Zur Behandlung operabler Tumoren der Stadien III-IVb hat sich hingegen die multimodale Therapie mit prim{\"a}r operativem Vorgehen, gegebenenfalls mit nachfolgender adjuvanter Radiatio beziehungsweise Radiochemotherapie, etabliert. Beim Vorhandensein von Fernmetastasen hingegen ist das Therapiekonzept als palliativ einzustufen. W{\"a}hrend sich f{\"u}r die adjuvante, kurativ intendierte Radiochemotherapie die Verwendung von Cisplatin oder cisplatinhaltiger Wirkstoffe etabliert hat, stellen seit einigen Jahren selektive Wirkstoffe wie Nivolumab und Cetuximab eine Alternative zur Cisplatin-Anwendung im palliativen Setting dar. F{\"u}r die medikament{\"o}se Therapie des fortgeschrittenen oralen Plattenepithelkarzinoms scheinen daher neue rationale Therapieans{\"a}tze notwendig zu sein. Besonders ein hohes Maß an Toxizit{\"a}t sowie die individuelle Resistenzbildung verm{\"o}gen den Therapieerfolg der herk{\"o}mmlichen Chemotherapie zu kompromittieren. Spezifisch wirksame sogenannte "targeted agents" binden RTK und blockieren somit die nachgeschaltete Signalkaskade. In der vorliegenden Studie kam es zur Anwendung der TKI Afatinib, Volasertib und Nintedanib in alleiniger Anwendung sowie Kombinationstherapie mit Cisplatin und dem Smac-mimetic LCL-161. Die Analyse der Wirksamkeit oben genannter Stoffe erfolgte durch eine In-vitro-Evaluation an f{\"u}nf Zelllinien des humanen Plattenepithelkarzinoms der Kopf- und Halsregion. Nach semiquantitativem Expressionsnachweis der Zielstrukturen erfolgte die Stimulation der Zellen mittels spezifischer Verd{\"u}nnungsreihen in Mono- und Kombinationstherapie. Folgend wurden auf der Basis von Zellzahlanalysen, Kristallviolettassays und der Erstellung von Dosis-Wirkungskurven zelllinienspezifische IC50- beziehungsweise IC20-Werte ermittelt, statistisch ausgewertet und miteinander verglichen. Die Anwendung von Afatinib in Monotherapie zeigte in der vorliegenden Studie keine signifikant erh{\"o}hte Zytoreduktion im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Cisplatin. Auch ein Zusatz von Cisplatin zur Anwendung ergab keinen erwarteten synergistischen Effekt. Die Anwendung von Nintedanib in Monotherapie zeigte in der Analyse keine signifikanten Vorteile gegen{\"u}ber einer alleinigen Cisplatinanwendung. Auf der Basis der Ergebnisse der vorausgegangenen Expressionsanalysen scheint der FGFR-2 eine {\"u}bergeordnete Rolle zu spielen, da hier partiell von einer verst{\"a}rkten Wirksamkeit auszugehen ist. Weiterhin scheint gegen{\"u}ber selektiven Angiogeneseinhibitoren kein Vorteil f{\"u}r Nintedanib zu bestehen. Betrachtet man die Kombinationsanwendung von Nintedanib mit Cisplatin so fallen sowohl synergistische wie auch partiell antagonistische Effekte im Vergleich zur Cisplatin-Monotherapie auf. Diese k{\"o}nnen durch die heterogene Expression der Zielstrukturen allein nicht erkl{\"a}rt werden, sodass hier weiterf{\"u}hrende Untersuchungen sinnvoll w{\"a}ren. Bei der Anwendung von Volasertib konnte f{\"u}r alle Zelllinien eine sehr deutliche Zytoreduktion erzielt werden, was durch generell erh{\"o}hte Expressionsraten erkl{\"a}rbar scheint. Sie manifestierte sich zudem in deutlich erniedrigten mittleren inhibitorischen Konzentrationen der Monotherapie gegen{\"u}ber einer alleinigen Cisplatin-Anwendung. Betrachtet man die Kombinationsanwendung von Volasertib mit Cisplatin imponierten f{\"u}r alle Zelllinien erstaunlicherweise sogar schlechtere Ansprechraten verglichen mit der Volasertib-Monotherapie. Hier k{\"o}nnte man von einer inhibierenden Wechselwirkung der Wirkstoffe ausgehen. Diese Tatsache macht weiterf{\"u}hrende Untersuchung zur Anwendung von Volasertib in Monotherapie attraktiver als die jeweilige Kombinationsanwendung. Die Kombinationsanwendungen von LCL-161 mit Afatinib beziehungsweise Volasertib wiesen keine signifikant erh{\"o}hten zytoreduktiven Effekte auf. Hingegen waren die Untersuchungsergebnisse der Kombinationsanwendung des verwendeten Smac-Analogons und Nintedanib bemerkenswert. In vier von f{\"u}nf Zelllinien sorgte ein LCL-161-Zusatz f{\"u}r eine signifikant erh{\"o}hte Zytoreduktion. Eine zus{\"a}tzlich zur Angiogeneseinhibition durch Nintedanib induzierte Apoptoseinduktion in Kombination mit der Apoptosesensibilisierung durch LCL-161 k{\"o}nnte eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung dieser Beobachtung darstellen. Aufgrund der sehr heterogenen Ergebnisse dieser Studie mit partiell synergistischen aber auch antagonistischen Effekten l{\"a}sst sich schlussfolgern, dass alle drei verwendeten TKI aktuell keine vielversprechende Alternative zu der herk{\"o}mmlichen Chemotherapie darstellen. Diese Heterogenit{\"a}t verdeutlicht auch, dass die Suche nach individuellen, zielgerichteten medikament{\"o}sen Therapieans{\"a}tzen essenziell bleibt. Hierbei k{\"o}nnten Smac-Analoge ein vielversprechendes Feld weiterf{\"u}hrender experimenteller und klinischer Studien er{\"o}ffnen.},
  subject      = {Tyrosinkinaseinhibitoren},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Abt2020,
  author    = {Abt, Alexander},
  title     = {Einfluss von HGF und Foretinib auf den Glukosestoffwechsel bei Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms},
  doi       = {10.25972/OPUS-20728},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-207286},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die Aktivierung des HGF/c-Met-Signalweges wird unter anderem seit l{\"a}ngerer Zeit als verantwortlicher Mechanismus f{\"u}r die Entwicklung von Resistenzen gegen den EGF-Rezeptor gerichteter Medikamente diskutiert. In verschiedenen Studien konnte die klinische Bedeutung des HGF/c-Met-Signalwegs belegt werden. In der j{\"u}ngeren Vergangenheit konzentriert sich die Forschung immer mehr auf das Tumormikromilieu und dessen Einfluss auf die Tumorprogression. So konnte gezeigt werden, dass erh{\"o}hte Laktatwerte, resultierend aus einer gesteigerten Glykolyse, zytotoxische T-Zellen inhibieren. Es wurden vier etablierte Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms sowie eine Zelllinie eines Mukoepidermoidkarzinom verwendet, um den Einfluss von HGF und des Tyrosinkinaseinhibitors Foretinib auf den Glukosemetabolismus zu pr{\"u}fen. Bei allen Zelllinien konnte der c-Met-Rezeptor nachgewiesen werden. Ebenso konnte in einem ELISA belegt werden, dass die Zelllinien selbst kein HFG produzieren. Es wurden proliferationsf{\"o}rdernde Effekte f{\"u}r HGF sowie zytotoxische Effekte durch Foretinib aufgezeigt. Ferner konnte der proliferationsf{\"o}rdernde Effekt durch HGF durch die Behandlung mit Foretinib aufgehoben werden. Im RT-PCR-Verfahren wurden die Auswirkungen auf die Transkription verschiedener Gene, die f{\"u}r wichtige Enzyme des Glukosemetabolismus kodieren, nach der Stimulation mit HGF sowie der Inhibition mit Foretinib untersucht. Es konnten substanzielle Ver{\"a}nderungen in der Expression einzelner Gene nachgewiesen werden. Zelllinien{\"u}bergreifend konnte allerdings keine verst{\"a}rkte bzw. verminderte Transkription durch die Behandlung mit HGF bzw. Foretinib nachgewiesen werden. Die Ergebnisse lassen auf die Komplexit{\"a}t der Regulierung des Glukosemetabolismus schließen. In der Durchflusszytometrie konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit HGF nicht zu einer Zunahme des GLUT1 in der Zellmembran f{\"u}hrt, wohingegen eine Behandlung mit Foretinib mit einer gesteigerten Menge von GLUT1 einhergeht. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen einen Einfluss des HGF/c-Met-Signalwegs auf den Glukosemetabolismus bei Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms.},
  subject      = {Hepatozyten-Wachstumsfaktor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Steinacker2023,
  author    = {Steinacker, Valentin Carl},
  title     = {Analyse von ABC-Transportern im Zusammenhang mit Multidrug-Resistance in Zelllinien des Plattenepithelkarzinoms der Mundh{\"o}hle},
  doi       = {10.25972/OPUS-31420},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-314202},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {ABC-Transporter sind ein wichtiger Aspekt bei der Entwicklung von Resistenzen gegen Chemotherapeutika. Ziel dieser Studie war es, die Resistenzentwicklung in HNSCC-Zelllinien im Zusammenhang mit verschiedenen Cisplatinkozentrationen und Inkubationszeiten zu analysieren, sowie die Expression von ABC-Transportern via semi-quantitativer RT-PCR in diesen Zellen zu untersuchen. Die Zellen zeigten dabei keine relevante Resistenzentwick-lung im Sinne eines Anstiegs der IC50. Bei drei der Zelllinien konnte jedoch eine hohe intrin-sische Cisplatinresistenz beobachtet werden. Diese resistenten Zelllinien wiesen nach Inku-bation mit Cisplatin deutlich h{\"o}here Expressionswerte f{\"u}r TAP1, TAP2, ABCG2 sowie die ABCC-Transporterfamilie auf. Dabei zeigte sich, dass die Expression der ABCC-Familie mit zunehmender Inkubationsdauer abnahm. TAP1 in PCI-9 und PCI-68 war auch noch nach vierw{\"o}chiger Inkubation stark {\"u}berexprimiert. Die initiale IC50 dieser Zelllinien lag dabei deutlich {\"u}ber der Plasmakonzentration von Pati-enten mit Hochdosis-Chemotherapie. Die Expression der Transporter aus der ABCC-Familie ließ die Vermutung zu, dass diese Transporter initial zur Resistenz gegen Cisplatin beitrugen, allerdings mit zunehmender Inkubationsdauer an Bedeutung verloren. Diese Annahme wurde dadurch gest{\"u}tzt, dass die HNSCC-Zelllinien nach einem inkubationsfreien Intervall von vier Wochen im Anschluss an die Inkubation mit Cisplatin deutliche {\"U}berexpressionen der ABCC-Transporterfamilie zeigten. Auch f{\"u}r Transporter (ABCG2 und TAP-Transporter), die keine Effluxfunktion f{\"u}r Cisplatin besitzen, konnte ein Zusammenhang der Expression mit der Resistenz der HNSCC-Zellen beobachtet werden. Der Beitrag dieser Transporter zur Resistenz von Tumorzellen k{\"o}nnte {\"u}ber deren Funktionen im Metabolismus von Tumorzel-len, deren F{\"a}higkeiten Tumorstammzellen zu bilden und dem Efflux endogener Zellstress verursachender Substrate erkl{\"a}rt werden. Allerdings werden diese Transporter erst seit kur-zem mit Resistenzen gegen Cisplatin in Verbindung gebracht. Aufbauend auf diese Studie w{\"a}re eine Verifizierung der Kausalit{\"a}t des Resistenzmechanismus durch knock-down und Inhibition der von uns untersuchten Transporter sinnvoll.},
  subject      = {ABC-Transporter},
  language  = {de}
}