@phdthesis{BoehmgebHill2020,
  author    = {B{\"o}hm [geb. Hill], Rebekah},
  title     = {Fr{\"u}he Immunoseneszenzparameter bei Kindern mit Autismus und Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivit{\"a}tssyndrom (ADHS)},
  doi       = {10.25972/OPUS-20873},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-208734},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Es wurden m{\"o}gliche fr{\"u}hzeitige Immunoseneszenzparameter bei Kindern mit Autismus und ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollen mittels real-time quantitativer PCR ermittelt. Zus{\"a}tzlich wurden T-Zell-spezifische Transkriptionsfaktoren mittels real-time quantitativer PCR gemessen. Es zeigte sich bei Autismus, im Vergleich zu gesunden Kontrollen, eine signifikant erniedrigte Anzahl von TRECs und eine signifikant erh{\"o}hte Expression des Th2-Zell-Transkriptionsfaktors GATA3. Schlußendlich scheint es eine schnellere Alterung des Thymus bei Kindern mit Autismus zu geben. Weitere Untersuchungen zur genaueren Differenzierung sind notwendig.},
  subject      = {Autismus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zimmermann2020,
  author    = {Zimmermann, Benjamin Georg Heinz},
  title     = {Zytokinstimulation von mononukle{\"a}ren Zellen des peripheren Blutes (PBMC) von Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 1},
  doi       = {10.25972/OPUS-19962},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-199622},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Diabetes mellitus Typ 1 ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die {\"u}ber eine Zerst{\"o}rung pankreatischer Beta-Zellen der Langerhans-Inseln zu einem absoluten Insulinmangel f{\"u}hrt. Urs{\"a}chlich f{\"u}r die Zerst{\"o}rung des Pankreasgewebes sind autoreaktive T-Zellen, die eine Entz{\"u}ndungsreaktion (Insulitis) im Pankreas bewirken. Zentrales Thema der Promotionsarbeit ist die Erforschung grundlegender quantitativer und qualitativer Eigenschaften von T-Zellen von Diabetikern im Vergleich zu gesunden, alters-gleichen Kontrollpersonen. Der Fokus der Arbeit liegt dabei auf der Analyse von naiven T-Zellen und ihrer Polarisierbarkeit in proinflammatorische Th17 (Interleukin-17-produzierende) Zellen und regulatorische T-Zellen (Tregs), die die Inflammation unterdr{\"u}cken k{\"o}nnen. Voruntersuchungen der Arbeitsgruppe zeigten tendenziell eine proportionale Vermehrung von proinflammatorischen T-Zellen (Th17 Zellen) im peripheren Blut von Typ1 Diabetikern. Aus dem Vollblut wurden mittels Ficoll-Dichtezentrifugation periphere mononukle{\"a}re Zellen des Blutes (PBMC) gewonnen. {\"U}ber magnetisch aktivierte Zell-Separation (MACS) wurden naive T-Zellen (CD4+CD45RA+CD27+) aus den PBMCs isoliert. Diese naiven Zellen wurden angeregt sich zu adulten, immunkompetenten Zellen zu differenzieren. Die Antigenstimulation der T-Zellen wurde imitiert durch Aktivierung mit Antik{\"o}rpern gegen die Molek{\"u}le CD3 und CD28 oder einem C. albicans-Antigen. Die Stimulation wurde unter Co-Kultivierung mit autologen antigenpr{\"a}sentierenden Zellen durchgef{\"u}hrt. Die Richtung der Differenzierung wurde durch Zugabe verschiedener Zytokin-Cocktails beeinflusst. Nach Abschluss der Kultivierung wurde sowohl der Ph{\"a}notyp der Zellen als auch deren F{\"a}higkeit bestimmte Zytokine zu produzieren mittels Durchflusszytometrie (FACS) bestimmt. Weiterhin wurden Suppressionsassays durchgef{\"u}hrt, bei denen die Suppressionsf{\"a}higkeit von aus naiven T-Zellen induzierten Tregs auf autologe PBMCs von Typ 1 Diabetes Patienten {\"u}berpr{\"u}ft wurde. In dem zun{\"a}chst durchgef{\"u}hrten Vergleich von Kindern mit einer Erstmanifestation mit gesunden Kontrollen konnte eine st{\"a}rkere IFN-Produktion gezeigt werden mit signifikanten Unterschieden innerhalb der Ki67+ Zellen. Interessanterweise zeigte sich diese st{\"a}rkere IFN Sekretion der T-Zellen der Diabetiker unter Bedingungen, die die Expression von TH17-Zellen f{\"o}rdern sollten. Zus{\"a}tzlich konnten T-Zellen nachgewiesen werden, die f{\"u}r IFN und IL17 doppelt positiv waren. In weiteren Versuchen wurden auch Vergleiche zwischen l{\"a}ngere Zeit an Diabetes erkrankten Kindern und erwachsenen Diabetikern mit gesunden Kontrollen durchgef{\"u}hrt. Bei den erwachsenen Diabetikern konnten dabei mehr IFN+/IL17+ T Zellen innerhalb der Ki67+ T-Zellen nachgewiesen werden als bei den Kontrollen. Die Zellkulturexperimente wurden im Weiteren mit C. albicans-Antigen als einem spezifischen Stimulus des Immunsystems durchgef{\"u}hrt. Die Untersuchung zeigte zun{\"a}chst einmal, dass das C. albicans-Antigen bez{\"u}glich Proliferation und T-Zell-Differenzierung ein deutlich schw{\"a}cherer Stimulus im Vergleich zur Stimulation mit aCD3/aCD28 war. Beobachtet werden konnte allerdings, dass es durch Stimulation mit dem C. albicans-Antigen insgesamt zu einer st{\"a}rkeren Aktivierung des TH17-Zell-Systems kam mit Ausnahme der l{\"a}ngere Zeit an einem Diabetes erkrankten Kinder, die eine geringere IL17-Produktion im Vergleich zu den Kontrollen aufwiesen. Insgesamt zeigten sich teils deutliche Unterschiede zwischen den Gruppen der Diabetiker, so dass von einer Beeinflussung der Ergebnisse durch Krankheitsdauer, Krankheitsaktivit{\"a}t, Alter der Probanden und Therapiedauer ausgegangen werden muss. Die Untersuchung des Proliferationsverhaltens ergab sowohl bei den proinflammatorischen T-Zellen als auch bei den Tregs keine Unterschiede zwischen den Diabetikern und den Kontrollpatienten, ebenso wie die quantitative Untersuchung der Ausbildung von CD25+FOXP3+ Tregs aus den naiven T-Zellen unter unspezifischer Stimulation. Unter spezifischer Stimulation hingegen zeigten sich mehr Tregs bei den Kindern mit einer Erstmanifestation und den erwachsenen Diabetikern. Ebenfalls unter Stimulation mit dem C. albicans-Antigen zeigten sich unter proinflammatorischen Bedingungen bei den Kindern mit einer Erstmanifestation und unter antiinflammatorischen Bedingungen bei den erwachsenen Diabetikern ein signifikant h{\"o}herer Anteil CD127- Tregs (CD25+FOXP3+) im Vergleich zu den Kontrollprobanden. Interessanterweise zeigte sich bei den erwachsenen Diabetikern sowohl bei spezifischer als auch bei unspezifischer Stimulation eine st{\"a}rkere Produktion von IL17 durch die Tregs. Die Untersuchung der Expression des Homing-Rezeptors CD62L auf den Tregs ergab keine signifikanten Unterschiede, aber eine h{\"o}here Expression bei allen Diabetikern im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen und die Untersuchung des IFN-Rezeptors erbrachte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, allerdings zeigten sich die Mediane und Mittelwerte bei den Kindern mit einer Erstmanifestation im Vergleich zu den Kontrollen bei unspezifischer Stimulation erh{\"o}ht. Zur Erg{\"a}nzung der Zellkulturexperimente wurden im Weiteren Suppressionsversuche mit aus naiven T-Zellen induzierten Tregs durchgef{\"u}hrt. Die Suppressionsversuche konnten eine geringere Hemmung der Proliferation durch die induzierten Tregs der Diabetiker zeigen und damit auf eine m{\"o}gliche Dysfunktion der Tregs deuten. Um M{\"o}glichkeiten der Beeinflussung des Immunsystems zu untersuchen wurden die Zellkulturen erneut unter Blockade von IFNy und Zugabe von TGFb durchgef{\"u}hrt. Die Blockade von IFNy f{\"u}hrte zu einer geringer ausgepr{\"a}gten Differenzierung und Proliferation der T-Zellen. Weiterhin konnten in der intrazellul{\"a}ren F{\"a}rbung weniger IFN positive T-Zellen gefunden werden und es zeigte sich eine st{\"a}rkere Expression des IFN-Rezeptors. Bei den Kindern mit einer Erstmanifestation zeigte sich zus{\"a}tzlich auch eine geringere Auspr{\"a}gung der IL17+ T-Zellen. Hier ergaben sich keine Unterschiede in der Quantit{\"a}t der Tregs. Die erwachsenen Diabetiker zeigten hier weniger Tregs, daf{\"u}r aber eine st{\"a}rkere Proliferation innerhalb der Tregs. Bei den Kindern mit einem l{\"a}ngere Zeit bestehenden Diabetes hingegen zeigten sich keine quantitativen Unterschiede. Die Beeinflussung durch Zugabe von TGFb bei den erwachsenen Diabetikern und den Kindern mit einer Erstmanifestation f{\"u}hrte zu einer geringeren T-Zell Differenzierung mit mehr naiven T-Zellen und weniger Memory-T-Zellen sowie zu einer geringeren IFNy Expression. Bei den Erwachsenen zeigte sich ebenso eine geringere Proliferation, geringe Anzahlen f{\"u}r Tregs sowie eine geringe Auspr{\"a}gung der Expression von CD62L und der Produktion von IL17 durch Tregs. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass es Unterschiede zwischen den proinflammatorischen T-Zellen sowie den induzierten Tregs der Diabetiker im Vergleich zu den gesunden Kontrollen gibt. Insbesondere die Bedeutung von IFNy bei den Erstmanifestation konnte gezeigt werden. Aber auch die Sekretion von IL17 oder die Expression von CD62L auf den Tregs stellen interessante Ansatzpunkte zur weiteren Erforschung des Diabetes dar. Weiterhin zeigten die Suppressionsversuche eine gest{\"o}rte Regulation durch die induzierten Tregs bei den Diabetikern. Sowohl die Blockade von IFNy als auch die Zugabe von TGFb zeigten inflammationshemmende Wirkung bei den Lymphozyten der Diabetiker in vitro und stellen interessante Ansatzpunkt f{\"u}r eine m{\"o}gliche Therapie dar.},
  subject      = {Regulatorischer T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kemmling2020,
  author    = {Kemmling, Daniel},
  title     = {Parapneumonische Pleuraerg{\"u}sse (PPE) und Pleuraempyeme (PE) im Kindesalter: Einfluss des therapeutischen Managements auf den Krankheitsverlauf bei 994 Kindern und Jugendlichen in einer deutschlandweiten Surveillance-Studie},
  doi       = {10.25972/OPUS-19988},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-199882},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Im Kindesalter treten bei etwa 1-2 \% der ambulant erworbenen Pneumonien parapneumonische Pleuraerg{\"u}sse (PPE) und Pleuraempyeme (PE) als lokale Komplikationen auf. F{\"u}r Deutschland liegen bisher nur wenige systematisch erhobene Daten zu Kindern und Jugendlichen mit PPE/PE vor. Ziele dieser Arbeit waren daher, die Charakteristika der p{\"a}diatrischen Patienten in Deutschland umfassend zu beschreiben sowie das diagnostische und therapeutische Management im Hinblick auf die aktuellen Empfehlungen zu analysieren. Zudem wird das Therapiemanagement von PPE/PE im Kindesalter aktuell kontrovers diskutiert. Dies betrifft insbesondere die invasiven Therapiemaßnahmen und den Zeitpunkt der jeweiligen Behandlungsoptionen bei schweren Krankheitsverl{\"a}ufen. Das Hauptziel dieser Arbeit war daher, den Krankheitsverlauf bei Kindern mit PPE/PE in Abh{\"a}ngigkeit von den initialen Therapiemaßnahmen zu vergleichen (Initiale Therapie: Behandlung mit h{\"o}chster Invasivit{\"a}t innerhalb von 3 Tagen nach Diagnosestellung). In dieser Arbeit wurden f{\"u}nf Jahre (Oktober 2010 bis Juni 2015) einer prospektiven, multizentrischen Surveillance-Studie ausgewertet, die in Zusammenarbeit mit der Erhebungseinheit seltener p{\"a}diatrischer Erkrankungen (ESPED) durchgef{\"u}hrt wurde. Insgesamt konnten 994 Kinder und Jugendliche mit PPE/PE in die Auswertungen eingeschlossen werden. Die lange Hospitalisationsdauer von 17 Tagen (IQR 13-24), die hohe Rate an intensivstation{\"a}ren Behandlungen (61\%) {\"u}ber eine Dauer von 7 Tagen (IQR 3-14) und die lange Ergussdauer von 14 Tagen (IQR 9-21) best{\"a}tigen, dass PPE/PE im Kindesalter schwerwiegende Erkrankungen sind. Bei allen Patienten erfolgte die Diagnosestellung mittels eines bildgebenden Verfahrens. Die hohe Rate von >99\% best{\"a}tigt den Einsatz eines R{\"o}ntgen-Thorax als bildgebendes Prim{\"a}rverfahren bei Kindern mit Pneumonie und entsprechend der nationalen und internationalen Empfehlungen, wurde eine Sonographie als Mittel der Wahl zur Diagnosestellung von PPE/PE eingesetzt. Der Einsatz einer Computertomographie bei {\"u}ber einem Drittel der 994 Kinder (34\%) erscheint dagegen sehr hoch. Dies gilt insbesondere f{\"u}r die Patienten im Alter von 13-17 Jahren, bei denen fast die H{\"a}lfte (47\%) per Computertomographie untersucht wurde. Alle 994 Kinder mit PPE/PE wurden nichtinvasiv behandelt. Eine zus{\"a}tzliche invasive Therapie mit Er{\"o}ffnung des Pleuraraumes wurde bei 789 (79\%) Patienten durchgef{\"u}hrt. Zur invasiven Behandlung wurde bei der H{\"a}lfte der Kinder eine Pleurapunktion (50\%), bei 70\% eine Pleuradrainage, sowie bei jeweils einem Viertel der Patienten eine intrapleurale Fibrinolyse (24\%) und/oder eine Operation (26\%) durchgef{\"u}hrt (Mehrfachnennungen m{\"o}glich). F{\"u}r eine erfolgreiche Behandlung von PPE/PE k{\"o}nnte insbesondere das initiale Therapiemanagement ausschlaggebend sein. Innerhalb von drei Tagen nach Diagnosestellung wurden 465 (46\%) der Kinder ausschließlich nichtinvasiv und 538 (54\%) zus{\"a}tzlichen invasiv behandelt (Pleurapunktion: n=94, 17\% von 538; Pleuradrainage: n=235, 44\%; Fibrinolyse: n=147, 27\%; Operation: n=62, 12\%). Invasive Folgeeingriffe waren bei einem Drittel der Patienten (34\%) notwendig. Deutschlandweit zeigten sich f{\"u}r das diagnostische und therapeutische Management von p{\"a}diatrischen PPE/PE eine große Heterogenit{\"a}t und bez{\"u}glich der initialen Maßnahmen eine teils starke Diskrepanz zu den aktuellen Empfehlungen. Insbesondere der zu h{\"a}ufige Einsatz einer Computertomographie zur bildgebenden Diagnostik und die bereits initial eingesetzten Therapiemaßnahmen mit hoher Invasivit{\"a}t sollten kritisch diskutiert werden. Zur Verbesserung des Behandlungsmanagements erscheint daher die Erstellung einer nationalen Leitlinie mit einem klaren, stadienadaptierten Behandlungsalgorithmus sehr sinnvoll. Die Vergleiche des Krankheitsverlaufs in Abh{\"a}ngigkeit von der initialen Therapie haben gezeigt, dass eine Vielzahl der Kinder mit PPE/PE erfolgreich mit einer alleinigen Antibiotikatherapie oder einer Antibiotika-Gabe mit zus{\"a}tzlicher Pleurapunktion bzw. Pleuradrainage behandelt werden k{\"o}nnen. Die kontrovers diskutierten Fragen, welche Kinder von einer initial invasiven Therapie profitieren und wann eine Therapiemaßnahme mit hoher Invasivit{\"a}t (intrapleurale Fibrinolyse oder Operation) erfolgen sollte, konnten anhand der hier dargestellten Ergebnisse nicht abschließend gekl{\"a}rt werden. Zur initialen Behandlung von PPE/PE sollte aufgrund der geringeren Invasivit{\"a}t eine Pleurapunktion bzw. eine Pleuradrainage mit m{\"o}glicher Fibrinolyse einem operativen Eingriff vorgezogen werden. Trotz der Schwere der Erkrankung, die h{\"a}ufig mit einer langwierigen Rekonvaleszenz verbunden ist, konnte in dieser großen Untersuchung mit 994 Kindern mit PPE/PE gezeigt werden, dass die Langzeitprognose von PPE/PE im Kindesalter unabh{\"a}ngig vom initialen Therapiemanagement als sehr gut einzusch{\"a}tzen ist und bleibende Folgesch{\"a}den (2\%) oder letale Krankheitsverl{\"a}ufe (1\%) sehr selten sind.},
  subject      = {Pleuraerguss},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jakob2020,
  author    = {Jakob, Lena Marie},
  title     = {Polarisierbarkeit von peripheren T-Zellen nach Stimulation mit diabetesspezifischen Antigenen bei Patienten mit T1DM und gesunden Kontrollpersonen},
  doi       = {10.25972/OPUS-21442},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-214420},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Diabetes mellitus Typ 1 ist eine chronische Autoimmunkrankheit, bei der die Beta-Zellen der Langerhans-Inseln im Pankreas durch autoreaktive T Lymphozyten zerst{\"o}rt werden und somit die Insulinproduktion zum Erliegen kommt. Die vorliegende prospektive Querschnittsstudie untersucht die die Reaktion und Polarisierbarkeit der peripheren T Lymphozyten, die Zytokinproduktion der PBMCs und die Expression der spezifischen Transkriptionsfaktoren Tbet (Th1), FoxP3 (Th17) und RORc (Treg) nach Stimulation mit diabetesspezifischen Antigenen und Candida albicans bei sieben gesunden Kontrollen, neun erstmanifestierten T1DM Patienten und elf langzeiterkrankten T1DM Patienten. Bei der Untersuchung der spezifischen CD4+ T Zellen zeigte sich, dass EM sowohl im unstimulierten Ansatz, aber auch nach Stimulation mit den Antigenen eine gr{\"o}ßere Proliferationsaktivit{\"a}t aufwies als HD und LS. Interessanterweise war ein vergleichbarer Unterschied bei den CD8+ T Zellen lediglich nach Stimulation mit GAD65 zu sehen. Bei Betrachtung der CD4+ Subpopulationen erkennt man, dass es in allen Kohorten große interindividuelle Unterschiede gibt und man keine signifikanten Unterschiede zwischen den Kohorten beobachten kann. Trotzdem l{\"a}sst sich sagen, dass sich die Subpopulationen nach den spezifischen Stimulationen in den drei Kohorten teilweise unterschiedlich verschieben und dies Anzeichen daf{\"u}r ist, dass die T Zellen der T1DM Patienten auf diese Antigene anders verhalten als HD. Bei den CD8+ TEMRAs gibt es mehrere signifikante Unterschiede und es f{\"a}llt auf, dass EM deutlich weniger TEMRA aufweisen als die anderen beiden Kohorten. Sowohl bei den CD25+ Tregs als auch bei den CD161+ Th17 Zellen zeigen sich keine relevanten Signifikanzen. Die Chemokinrezeptor tragenden weisen sowohl bei den CD4+-T Zellen als auch bei den CD8+ T Zellen Unterschiede und auch Parallelen zwischen den Kohorten auf. W{\"a}hrend sich die CD4+CCR5+ Th1 Zellen bei EM durch die Antigene polarisieren lassen, findet bei HD keine Polarisierung statt. Daf{\"u}r tragen die HD {\"u}ber allen Ans{\"a}tzen mehr CD4+ und CD8+CXCR3+ Th1 Zellen als EM. Bei den Chemokinrezeptoren CCR6+ und CD25+CCR5+ zeigen sich keine bemerkenswerten Unterschiede oder Polarisierungen durch die Antigene. Im Einklang mit den Ergebnissen der Ph{\"a}notypisierung der Th1, Th17 und Treg Zellen stehen die der spezifischen Transkriptionsfaktoren. Auch hier waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Kohorten vorhanden. Interessanterweise zeigte sich jedoch, dass die relative Transkription nach Stimulation mit den Antigenen in allen drei Kohorten fast ausnahmslos abnahm. Abschließend ist zu erw{\"a}hnen, dass die Probandenzahl bei dieser Untersuchung sehr klein war und große interindividuelle Unterschiede vorlagen. Bei Betrachtung des Th1 spezifischen Zytokins IFN y fiel auf, dass HD und LS im unstimulierten Ansatz deutlich mehr produzierte als EM, w{\"a}hrend die Konzentrationen durch Stimulation mit den diabetesspezifischen Antigenen bei HD und LS stark abfiel und bei EM ann{\"a}hernd gleichgeblieben ist. Auffallend war außerdem, dass die durchschnittliche Produktion des Th17 spezifischen Zytokins IL 17 von EM in vielen Ans{\"a}tzen deutlich gr{\"o}ßer war als von HD. Das haupts{\"a}chlich von den Treg Zellen produzierte IL-10 war bei den T1DM Patienten deutlich kleiner als bei HD. Ebenso wie IFN-y fiel die Konzentration durch die Stimulationen bei HD jedoch stark ab, w{\"a}hrend sie bei EM und LS gleichblieb oder anstieg. Insgesamt l{\"a}sst sich sagen, dass es große interindividuelle Unterschiede innerhalb der Kohorten hinsichtlich der Produktion der Zytokine in den verschiedenen Ans{\"a}tzen gab. Somit ist es von enormem Interesse, die Zytokinproduktion nach Stimulation mit den diabetesspezifischen Antigenen in den verschiedenen Kohorten an einer gr{\"o}ßeren Anzahl an Probanden zu untersuchen. Zusammenfassend ergeben sich einzelne Hinweise, dass sich die Reaktion der T Zellen auf diabetesspezifische Antigene bei erstmanifestierten T1DM von HD unterscheiden. Inwieweit einzelne Autoantigen-spezifische Subpopulationen, Transkriptionsfaktoren oder proinflammatorische bzw. antiinflammatorische Zytokine eine Rolle in der Pathogenese des T1DM spielen und diese ein Angriffsziel f{\"u}r Therapeutika sein k{\"o}nnten, gilt es weiterhin in humanen Studien herauszufinden.},
  subject      = {Diabetes mellitus Typ 1},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bieber2020,
  author    = {Bieber, Marlene Barbara},
  title     = {Impfstatus von Patienten mit Juveniler idiopathischer Arthritis},
  doi       = {10.25972/OPUS-20558},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205581},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Patienten mit JIA erhielten weniger Lebendimpfungen als gesunde Kontrollpersonen, f{\"u}r Totimpfstoffe waren die Immunisierungsraten vergleichbar. Ebenso zeigten die Antik{\"o}rper Konzentrationen zwischen den JIA Patienten und den gesunden Kontrollpersonen keine signifikanten Unterschiede. Bei Untersuchungen innerhalb der JIA Patienten Gruppe zeigte lediglich der Abstand zwischen der letzten Auffrischungsimpfung und der Blutentnahme signifikante Ergebnisse.},
  subject      = {Juvenile chronische Arthritis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Nentwich2020,
  author    = {Nentwich, Julia Anna},
  title     = {Pilot- und Modellprojekt: Studie zur Erfassung der k{\"o}rperlichen Aktivit{\"a}t und Lebensqualit{\"a}t bei Jugendlichen zwischen 13 und 18 Jahren mit chronisch nichtbakterieller Osteomyelitis (CNO)},
  doi       = {10.25972/OPUS-20575},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205758},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Bei der chronischen nicht-bakteriellen Osteomyelitis (CNO) handelt es sich um eine autoinflammatorische Erkrankung der Knochen bislang unbekannnter {\"A}tiologie. Die Patienten leiden unter anderem durch lokale Entz{\"u}ndungen an Knochenschmerzen und hieraus resuliterender funktioneller Einschr{\"a}nkung. Das Ziel dieser Studie war es, die k{\"o}rperliche Aktivit{\"a}t, Fitness und HRQoL von Jugendlichen mit best{\"a}tigter CNO-Diagnose im Vergleich zu gesunden Kontrollen zu untersuchen. Daf{\"u}r wurden 15 Patienten mit CNO und 15 alters- und gesschlechts-gematchte gesunde Jugendliche zwischen 13 und 18 Jahren in die Studie eingeschlossen. Sie f{\"u}llten hierf{\"u}r Frageb{\"o}gen bez{\"u}glich ihrer Lebensqualit{\"a}t aus, leisteten auf einem Fahrradergometer einen Ausdauertest zur Messung der aeroben Fitness und trugen f{\"u}r sieben Tage zuhause einen Bewegungssensor (Accelerometer), um die k{\"o}rperliche Aktivit{\"a}t im Alltag zu messen. Zum Untersuchungszeitpunkt waren ein Drittel der Patienten in kompletter Remission, ein weiteres Drittel nur in klinischer und ein Patient nur in radiologischer Remission. Fast die H{\"a}lfte (47\%) erhielt zu diesem Zeitpunkt keine medikament{\"o}se Therapie mehr. In den objektiven Untersuchungsmethoden (Spiroergometrie und Accelerometrie) konnten keine relevanten Einschr{\"a}nkungen in der k{\"o}rperlichen Fitness und dem durchschnittlichen Aktivit{\"a}tsniveau festgestellt werden. Dennoch nahmen die CNO-Patienten deutlich weniger am Sportunterricht teil und in den Frageb{\"o}gen erzielten sie deutlich schlechtere Werte, die auf eine reduzierte Lebensqualit{\"a}t schließen lassen. Vor allem klagten sie deutlich h{\"a}ufiger {\"u}ber Schmerz und gaben deutlich mehr Sorgen an. Obwohl also bei den meisten Jugendlichen ein sehr positiver Krankheitsverlauf festzustellen war, der keinerlei Unterschiede in den objektiven Messmethoden zu den gesunden Jugendlichen mehr zeigte, enth{\"u}llten die Frageb{\"o}gen deutliche Defizite. Zur besseren Messung der HRQoL und der Validierung der Frageb{\"o}gen f{\"u}r CNO im Vergleich zu objektiven Untersuchungsmethoden werden weitere Studien ben{\"o}tigt.},
  subject      = {chronisch nicht-bakterielle Osteomyelitis},
  language  = {de}
}
@article{AlmanzarKleinSchmalzingetal.2016,
  author    = {Almanzar, Giovanni and Klein, Matthias and Schmalzing, Marc and Hilligardt, Deborah and El Hajj, Nady and Kneitz, Hermann and Wild, Vanessa and Rosenwald, Andreas and Benoit, Sandrine and Hamm, Henning and Tony, Hans-Peter and Haaf, Thomas and Goebeler, Matthias and Prelog, Martina},
  title     = {Disease Manifestation and Inflammatory Activity as Modulators of Th17/Treg Balance and RORC/FoxP3 Methylation in Systemic Sclerosis},
  series = {International Archives of Allergy and Immunology},
  volume    = {171},
  journal   = {International Archives of Allergy and Immunology},
  number    = {2},
  issn      = {1018-2438},
  doi       = {10.1159/000450949},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-196577},
  pages     = {141-154},
  year      = {2016},
  abstract  = {Background: There is much evidence that T cells are strongly involved in the pathogenesis of localized and systemic forms of scleroderma (SSc). A dysbalance between FoxP3+ regulatory CD4+ T cells (Tregs) and inflammatory T-helper (Th) 17 cells has been suggested. Methods: The study aimed (1) to investigate the phenotypical and functional characteristics of Th17 and Tregs in SSc patients depending on disease manifestation (limited vs. diffuse cutaneous SSc, dcSSc) and activity, and (2) the transcriptional level and methylation status of Th17- and Treg-specific transcription factors. Results: There was a concurrent accumulation of circulating peripheral IL-17-producing CCR6+ Th cells and FoxP3+ Tregs in patients with dcSSc. At the transcriptional level, Th17- and Treg-associated transcription factors were elevated in SSc. A strong association with high circulating Th17 and Tregs was seen with early, active, and severe disease presentation. However, a diminished suppressive function on autologous lymphocytes was found in SSc-derived Tregs. Significant relative hypermethylation was seen at the gene level for RORC1 and RORC2 in SSc, particularly in patients with high inflammatory activity. Conclusions: Besides the high transcriptional activity of T cells, attributed to Treg or Th17 phenotype, in active SSc disease, Tregs may be insufficient to produce high amounts of IL-10 or to control proliferative activity of effector T cells in SSc. Our results suggest a high plasticity of Tregs strongly associated with the Th17 phenotype. Future directions may focus on enhancing Treg functions and stabilization of the Treg phenotype.},
  language  = {en}
}
@article{Prelog2012,
  author    = {Prelog, Martina},
  title     = {Differential Approaches for Vaccination from Childhood to Old Age},
  series = {Gerontology},
  volume    = {59},
  journal   = {Gerontology},
  number    = {3},
  issn      = {0304-324X},
  doi       = {10.1159/000343475},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-196602},
  pages     = {230-239},
  year      = {2012},
  abstract  = {Primary prevention strategies, such as vaccinations at the age extremes, in neonates and elderly individuals, demonstrate a challenge to health professionals and public health specialists. The aspects of the differentiation and maturation of the adaptive immune system, the functional implications of immunological immaturity or immunosenescence and its impact on vaccine immunogenicity and efficacy will be highlighted in this review. Several approaches have been undertaken to promote Th1 responses in neonates and to enhance immune functions in elderly, such as conjugation to carrier proteins, addition of adjuvants, concomitant vaccination with other vaccines, change in antigen concentrations or dose intervals or use of different administration routes. Also, early protection by maternal vaccination seems to be beneficial in neonates. However, it also appears necessary to think of other end points than antibody concentrations to assess vaccine efficacy in neonates or elderly, as also the cellular immune response may be impaired by the mechanisms of immaturity, underlying health conditions, immunosuppressive treatments or immunosenescence. Thus, lifespan vaccine programs should be implemented to all individuals on a population level not only to improve herd protection and to maintain protective antibody levels and immune memory, but also to cover all age groups, to protect unvaccinated elderly persons and to provide indirect protection for neonates and small infants.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hierlmeier2020,
  author    = {Hierlmeier, Sophie Anna},
  title     = {Komplikationen und Langzeitfolgen nach h{\"a}matopoetischer Stammzelltransplantation in der P{\"a}diatrie},
  doi       = {10.25972/OPUS-20680},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-206803},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die allogene und autologe HSCT hat sich in den letzten 50 Jahren zu einer effektiven Therapiemethode f{\"u}r verschiedene maligne und nicht- maligne Erkrankungen entwickelt. Aufgrund der intensiven Therapieform ist die Behandlung mit Stammzellen mit einem hohen Risiko behaftet Komplikationen w{\"a}hren der Therapiedauer selbst aber auch sp{\"a}tere Langzeitkomplikationen zu erleiden. Eine ausschließlich nach der {\"U}bertragung allogener Fremdzellen auftretende Komplikation ist die akute oder chronische GvHD. In vorliegender Analyse werden aufgetretene Komplikationen und Langzeitfolgen, sowie m{\"o}gliche Risikofaktoren f{\"u}r die Entstehung dargestellt. Untersuchte Patientengruppe besteht aus 229 p{\"a}diatrischen Patienten, die sich im Zeitraum vom 01.01.2005 - 31.12.2015 an der Universit{\"a}ts- Kinderklinik W{\"u}rzburg einer allogenen oder autologen HSCT unterzogen haben. Es wurden deskriptive und statistische Analysen in Bezug auf Patientencharakteristika, Stammzellcharakteristika sowie im Besonderen aufgetretene Komplikationen und Langzeitfolgen im Gesamtkollektiv sowie getrennt nach allogener und autologer HSCT und in Bezug auf die einzelnen Diagnosegruppen hin untersucht. Die Ergebnisse zwischen den Subgruppen wurden miteinander verglichen, um Risikofaktoren f{\"u}r das Auftreten von Komplikation und Langzeitfolgen in unserem Kollektiv zu ergr{\"u}nden. Bei 74,2\% aller Patienten traten Komplikationen oder Langzeitfolgen auf. In Bezug auf die Transplantationsform allogen vs. autolog wurde ein signifikant h{\"o}heres Risiko f{\"u}r Patienten nach allogener HSCT festgestellt. 77,0\% (n=126) nach alloHSCT, sowie 53,4\% (n=103) nach autoHSCT zeigten Komplikationen / Langzeitfolgen nach Stammzelltransplantation. Speziell in den Kategorien passagere (p=<.001) / chronische (p=.009) Infektionen, passagere respiratorische Insuffizienz (p=.005), therapiepflichtige Hyper/ - Hypotonien (p=<.001), Thrombosen/Embolien (p=.002), sowie pathologische Werte in nachfolgend durchgef{\"u}hrten Lungenfunktionstests (p=.043) haben alloHSCT- Patienten ein erh{\"o}htes Risiko. Im Gegensatz zu den Komplikationen zeigen alloHSCT-Patienten jedoch h{\"o}here Zahlen der Patienten in Remission. 58,7\% nach allogener Stammzell{\"u}bertragung und 44,7\% nach autologer HSCT zeigten sich am Ende des Beobachtungszeitraumes in Remission. In Bezug zu den Diagnosegruppen der Grunderkrankung zeigen Leuk{\"a}miepatienten mit 77,9\% innerhalb dieser Gruppe das h{\"o}chste Risiko f{\"u}r Komplikationen und Langzeitfolgen nach HSCT. Als eine der schwerwiegendsten Komplikationen gilt GvHD. Risikofaktoren konnten hinsichtlich der HLA-Kompatibilit{\"a}t, dem Verwandtschaftsgrad des Spenders sowie durchgef{\"u}hrter Graftmanipulation detektiert werden. 57,3\% der Patienten mit aGvHD, und 67,9\% mit cGvHD erhielten Zellen von nicht verwandten Fremdspendern. Die Transplantate wurden in 69,0\% mit nachfolgender akuten GvHD und in 82,1\% mit chronischer GvHD vor {\"U}bertragung nicht bearbeitet (selektioniert / depletiert). Nach Datenanalyse zeigten signifikante Unterschiede zwischen den Transplantationsgruppen sowie auch zwischen den Diagnosegruppen. Risikofaktoren f{\"u}r sind einerseits die Art der Transplantation, verabreichte Medikamente in der Vortherapie sowie im Rahmen der Konditionierung, Bestrahlungen, Geschlecht und das Alter zum Zeitpunkt der Stammzelltransplantation spielen signifikante Rollen in der Entstehung von nachfolgenden Komplikationen und irreversiblen Organdysfunktionen.},
  subject      = {Stammzelltransplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Vogt2020,
  author    = {Vogt, Marius Lothar},
  title     = {Klinisches und diagnostisches Spektrum der p{\"a}diatrischen Hypophosphatasie : eine retrospektive Auswertung der Daten von 50 Patienten},
  doi       = {10.25972/OPUS-20407},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-204076},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene, angeborene Knochen- und Systemerkrankung, welche Patienten allen Alters betrifft. Verursacht wird die Erkrankung durch Mutationen im ALPL-Gen, welches f{\"u}r die gewebeunspezifische Alkalische Phosphatase codiert und mit einem Funktionsverlust des Enzyms einhergeht. Die Auspr{\"a}gung der klinischen Symptomatik ist sehr heterogen und reicht von milden und unspezifischen bis hin zu potenziell lebensbedrohlichen Symptomen, was die korrekte Diagnose zus{\"a}tzlich erschwert und verz{\"o}gert. Um das Verst{\"a}ndnis der p{\"a}diatrischen HPP zu verbessern und die Dauer von Symptombeginn bis zur korrekten Diagnose zu verk{\"u}rzen, haben wir den Verlauf der Erkrankung anhand einer retrospektiven Aufarbeitung der Daten von 50 p{\"a}diatrischen HPP Patienten, die in den letzten 25 Jahren an der Universit{\"a}ts-Kinderklinik in W{\"u}rzburg vorstellig waren, untersucht. Diese Ergebnisse best{\"a}tigen den klinischen Eindruck der HPP als chronische Systemerkrankung, welche aufgrund ihrer unspezifischen klinischen Pr{\"a}sentation oftmals nur mit zeitlicher Verz{\"o}gerung diagnostiziert wird. Dieser Verz{\"o}gerung kommt insbesondere im Hinblick auf die 2015 zur Behandlung der p{\"a}diatrischen HPP zugelassenen Enzymersatztherapie mit dem Wirkstoff Asfotase alfa eine besondere Bedeutung zu, da die Patienten von einer fr{\"u}hzeitigen Diagnose und einem damit einhergehenden fr{\"u}hzeitigen Beginn der Behandlung profitieren k{\"o}nnen. Diese Ergebnisse tragen einen Teil dazu bei, das Bewusstsein und die Kenntnis der Erkrankung zu verbessern, um so die die Zeitspanne zwischen Symptombeginn und Diagnosestellung zu verk{\"u}rzen und die medizinische Versorgung der Patienten zu verbessern.},
  subject      = {Hypophosphatasie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Robrade2020,
  author    = {Robrade, Kristin},
  title     = {FSME-spezifische Immunit{\"a}t bei FSME-geimpften Kindern und Jugendlichen mit JIA},
  doi       = {10.25972/OPUS-20118},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-201189},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {FSME-spezifische Immunit{\"a}t bei FSME-geimpften Kindern und Jugendlichen mit JIA Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist eine chronische entz{\"u}ndliche Autoimmunerkrankung des Kindesalters mit unbekannter {\"A}tiologie. Die standardm{\"a}ßigen Impfungen sind gem{\"a}ß der aktuellen STIKO-Empfehlungen empfohlen. Die Fr{\"u}hsommer-Meningoencephalitis (FSME) ist eine durch Zecken {\"u}bertragene Krankheit, die zu Fieber und neurologischen Symptomen f{\"u}hren kann. Eine kausale Therapie gibt es nicht, eine Impfung gegen FSME ist allerdings f{\"u}r Personen empfohlen, die in Risikogebieten leben oder diese bereisen. Die vorliegenden Untersuchungen der IgG-anti-FSME-Konzentration und -Avidit{\"a}t, des Neutralisationstiters und des INF γ-ELISPOTs umfassen die Daten von 100 JIA Patienten und 31 gesunden Kontrollen und {\"u}berpr{\"u}fen, ob die humorale und zellul{\"a}re Immunit{\"a}t gegen FSME von Patienten mit JIA vergleichbar mit der von gesunden Kontrollen ist. Die Marker der humoralen Immunit{\"a}t waren vergleichbar zwischen den zwei untersuchten Gruppen. Sowohl bei der IgG-anti-FSME-Konzentration und -Avidit{\"a}t als auch bei den Neutralisationstests waren die Mittelwerte beziehungsweise der Median bei den Patienten mit JIA niedriger verglichen mit den gesunden Kontrollprobanden. Bei den Ergebnissen des INF γ-ELISPOTs war es umgekehrt, aber niedrige humorale Parameter korrelierten nicht mit niedrigen Parametern der zellul{\"a}ren Immunit{\"a}t oder andersherum. Entsprechend der INF γ-ELISPOT Ergebnisse wurden die Patienten mit JIA und die gesunden Kontrollen in High, Low und Non Responder aufgeteilt. Prozentual gab es bei den gesunden Kontrollprobanden mehr Low und Non Responder. Insgesamt gab es keine statistisch relevante Korrelation zwischen der humoralen und zellul{\"a}ren Immunit{\"a}t. Die Anzahl der Impfungen und auch Anzahl der Boosterimpfungen nach der Grundimmunisierung hatten eine bedeutende positive Auswirkung besonders auf neutralisierende Antik{\"o}rper bei Patienten mit JIA und aber auch auf die IgG-anti-FSME-Konzentration und -Avidit{\"a}t sowie die zellul{\"a}re Immunit{\"a}t bei JIA Patienten und gesunde Kontrollen. Eine Therapie mit TNF α-Inhibitoren beeinflusste den Neutralisationstiter bei den Patienten mit JIA signifikant negativ, wobei sich eine Therapie mit MTX signifikant negativ auf die IgG-anti-FSME-Avidit{\"a}t auswirkte. Als Schlussfolgerung l{\"a}sst sich sagen, dass die Impfung gegen FSME ebenso wirksam bei den Patienten mit JIA wie bei gesunden Kindern und Jugendlichen ist, Boosterimpfungen bei Patienten mit JIA aber sehr wichtig sind und {\"o}fters empfohlen werden sollten.},
  subject      = {Fr{\"u}hjahr-Sommer-Encephalitis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klopsch2019,
  author    = {Klopsch, Bernhard Wolfgang},
  title     = {Expression und Immunogenit{\"a}t von Melan-A in Glioblastomzellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-19203},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-192036},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Da mit der derzeitigen Therapie des Glioblastom bei Kindern die 2-Jahres {\"U}berlebensrate bei 26\% liegt, wird die Suche nach neuen Therapiem{\"o}glichkeiten vorangetrieben. Die Immuntherapie k{\"o}nnte die M{\"o}glichkeiten einer spezifischen m{\"o}glichst nebenwirkungsarmen Therapie bieten. Bereits bei Rezidiven werden bestehende Therapieverfahren z.B. mit monoklonalen Antik{\"o}rpern wie Bevazizumab (Anti-VEGF) kombiniert und getestet. Auch die adoptive T-Zell-Therapie ist ein vielversprechender Ansatz. Ein wichtiger Faktor f{\"u}r eine erfolgreiche Therapie ist aber die Auswahl geeigneter Tumorantigene. Melan-A ist ein in der Immuntherapie der malignen Melanome gut charakterisiertes und mehrfach eingesetztes Ziel. Dies beruht unter anderem auf der Eigenschaft, in vitro tumorspezifische CD8+ T-Zellen in großer Zahl expandieren zu k{\"o}nnen. Angesichts der gemeinsamen neuroektodermalen Herkunft von Melanozyten und glialen Zellen gibt es Berichte, in denen MelanA in Gliomen nachgewiesen werden konnte. In dieser Arbeit wurde mit eigenen experimentellen Daten nochmals exakt nachvollzogen, inwieweit Melan-A als Tumorantigen bei Glioblastomen eine relevante Zielstruktur sein k{\"o}nnte. Dies wurde mit verschiedenen Methoden wie intrazellul{\"a}re F{\"a}rbung, Cytospins, Realtime PCR, Westernblot und Immunhistochemie untersucht. Dar{\"u}ber hinaus unterstreichen die Ergebnisse auch die Bedeutung von potenziellen Kreuzreaktionen, die grunds{\"a}tzlich f{\"u}r jeden T-Zell-Rezeptor auftreten k{\"o}nnen, m{\"o}glicherweise aber gerade bei dem Melan-A-Epitop eine gr{\"o}ßere Relevanz haben.},
  subject      = {Glioblastom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lippert2019,
  author    = {Lippert, Lena},
  title     = {Untersuchung der Diversit{\"a}t des T-Zellrezeptor-Repertoires mittels CDR3-L{\"a}ngen Spectratyping im Rahmen der Immunrekonstitution nach CD3/19-depletierter versus CD34-positiv selektionierter Stammzelltransplantation bei p{\"a}diatrischen Patienten},
  doi       = {10.25972/OPUS-18573},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185739},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {In unseren Untersuchungen zogen wir einen Vergleich zwischen dem Verlauf der Immunkonstitution bei Kindern nach CD3/19 depletierter Stammzell-Transplantation und historischen Daten von Kindern nach CD34+ selektionierter Stammzell-Transplantation. In der Fr{\"u}hphase nach Transplantation zeigen sich in unseren Ergebnissen signifikante Vorteile nach CD3/19 Depletion, insbesondere hinsichtlich des numerischen NK- sowie der T-Zell-Rekonstruktion. Auch qualitativ sahen wir vor Tag +100 anhand unserer Ergebnisse der CDR3-L{\"a}ngen-Analyse des TZR-Repertoires eine h{\"o}here Komplexizit{\"a}t nach CD3/19-Depletion. Zu einem sp{\"a}teren Zeitpunkt (>200d) zeigte sich auf Seite der CD34+-Selektionierten eine etwas bessere Repertoirekomplexizit{\"a}t. Zusammenfassend sehen wir die CD3/19-Depletion als eine positive Weiterentwicklung der T-Zell-Depletion bei haploidenter Stammzelltransplantation.},
  subject      = {Haploidentical},
  language  = {de}
}
@article{SchilbachAlkhaledWelkeretal.2015,
  author    = {Schilbach, Karin and Alkhaled, Mohammed and Welker, Christian and Eckert, Franziska and Blank, Gregor and Ziegler, Hendrik and Sterk, Marco and M{\"u}ller, Friederike and Sonntag, Katja and Wieder, Thomas and Braum{\"u}ller, Heidi and Schmitt, Julia and Eyrich, Matthias and Schleicher, Sabine and Seitz, Christian and Erbacher, Annika and Pichler, Bernd J. and M{\"u}ller, Hartmut and Tighe, Robert and Lim, Annick and Gillies, Stephen D. and Strittmatter, Wolfgang and R{\"o}cken, Martin and Handgretinger, Rupert},
  title     = {Cancer-targeted IL-12 controls human rhabdomyosarcoma by senescence induction and myogenic differentiation},
  series = {OncoImmunology},
  volume    = {4},
  journal   = {OncoImmunology},
  number    = {7},
  doi       = {10.1080/2162402X.2015.1014760},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154579},
  pages     = {e1014760},
  year      = {2015},
  abstract  = {Stimulating the immune system to attack cancer is a promising approach, even for the control of advanced cancers. Several cytokines that promote interferon-γ-dominated immune responses show antitumor activity, with interleukin 12 (IL-12) being of major importance. Here, we used an antibody-IL-12 fusion protein (NHS-IL12) that binds histones of necrotic cells to treat human sarcoma in humanized mice. Following sarcoma engraftment, NHS-IL12 therapy was combined with either engineered IL-7 (FcIL-7) or IL-2 (IL-2MAB602) for continuous cytokine bioavailability. NHS-IL12 strongly induced innate and adaptive antitumor immunity when combined with IL-7 or IL-2. NHS-IL12 therapy significantly improved survival of sarcoma-bearing mice and caused long-term remissions when combined with IL-2. NHS-IL12 induced pronounced cancer cell senescence, as documented by strong expression of senescence-associated p16\(^{INK4a}\) and nuclear translocation of p-HP1γ, and permanent arrest of cancer cell proliferation. In addition, this cancer immunotherapy initiated the induction of myogenic differentiation, further promoting the hypothesis that efficient antitumor immunity includes mechanisms different from cytotoxicity for efficient cancer control in vivo.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hachenberg2018,
  author    = {Hachenberg, Jens Niklas},
  title     = {Der Immunstatus bei Kindern mit Hirntumoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163792},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In Deutschland treten bei Kindern ca. 400 Neuerkrankungen an Hirntumoren pro Jahr auf. Den gr{\"o}ßten Anteil an dieser sehr heterogenen Krankheitsgruppe haben benigne niedriggradige Gliome und maligne Medulloblastome. Der Rolle des Immunsystems bei Krebserkrankungen ist schon seit {\"u}ber 100 Jahren Thema der Forschung. Im Zentrum dieser Studie stand der Einfluss des Immunssystems und insbesondere der Cytokine IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, TGF-β und IFN-γ auf die Entwicklung und Prognose bei Kindern mit Hirntumoren. Dabei wurden die jeweiligen Cytokin Gen-Polymorphismen bei 175 Hirntumorpatienten mittels PCR bestimmt. Diese Daten wurden mit den klinischen Parametern der Patienten korreliert und so der Einfluss der jeweiligen Genotypen und Ph{\"a}notypen auf die Prognose der Erkrankungen untersucht. In einem weiteren Schritt erfolgte eine Analyse der direkten Aussch{\"u}ttung von Cytokinen durch T-Lymphozyten nach In-vitro Stimulation der Zellen. Die T-Lymphozyten wurden aus dem extrahierten Blut der Studienteilnehmer isoliert und nach einem festen Schema stimuliert. In der Durchflusszytologie wurde dann die Menge an Cytokin-positiven T-Lymphozyten f{\"u}r die entsprechenden Cytokine gemessen und mit einer altersangepassten gesunden Vergleichspopulation verglichen. Als Nullhypothesen wurde definiert, dass in der Studienpopulation die Genotypen und die Ph{\"a}notypen bei den Cytokin Gen-Polymorphismen und die Menge an Cytokin-positiven T-Lymphozyten durch Stimulation sich nicht signifikant von den entsprechenden Vergleichskohorten unterscheiden. Beide Nullhypothesen k{\"o}nnen abgelehnt werden. Es gibt, insbesondere bei der direkten In-vitro Stimulation, teils hochsignifikante Unterschiede. Das adaptierte Immunsystem nimmt also auch bei p{\"a}diatrischen Tumorerkrankungen des zentralen Nervensystems eine wichtige Funktion ein. Cytokine spielen hierbei durchaus vielf{\"a}ltige und mitunter sogar entgegengesetzte Rollen, wie durch die vorliegenden Untersuchungen gezeigt werden konnten. So hat eine verst{\"a}rkte Aussch{\"u}ttung von TGF-β einen protektiven Effekt. Im sp{\"a}teren Verlauf wird durch die immunsuppressive Wirkung des TGF-β wiederum eine ad{\"a}quate antitumorale Immunreaktion verhindert und so ein Progress der jeweiligen Tumorentit{\"a}ten beg{\"u}nstigt. Dies kann auch erkl{\"a}ren, weswegen eine einfache Hemmung der Cytokine bisher nicht die gew{\"u}nschten therapeutischen Resultate erbrachte. Aufgrund ihrer enormen Bedeutung f{\"u}r die Generierung einer Immunantwort sind Cytokine eine wichtige Stellschraube in onkologischen Erkrankungen und deren Verlauf. Eine weitere differenzierende Untersuchung der einzelnen Cytokine, aber auch die funktionierende Gesamtheit der Cytokine und des Immunsystems, ist wichtig f{\"u}r die Entwicklung hochwertiger und effektiver immunologischer Therapieans{\"a}tze.},
  subject      = {Hirntumor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klein2018,
  author    = {Klein, Matthias Ferdinand},
  title     = {Charakterisierung peripherer T-Zellpopulationen, regulatorischer T-Zellen und Th17 Zellen bei Patienten mit Systemischer Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163039},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Unklarheit herrscht bis dato {\"u}ber die genauen Zusammenh{\"a}nge bei der Pathogenese der SSc. T-Zellen scheinen allerdings eine entscheidende Rolle in der Entstehung dieser Autoimmunerkrankung zu spielen. Zur Untersuchung dieses Aspekts wurde in dieser Arbeit eine Charakterisierung peripher zirkulierender T-Zellen sowie eine {\"U}berpr{\"u}fung der Funktionalit{\"a}t von regulatorischen T-Zellen vorgenommen. Generell zeigte sich in den peripheren CD4+ und CD8+ T-Zellen der SSc-Patienten ein h{\"o}heres Maß an Inflammationsbereitschaft und Immunoseneszenz. Dies spiegelte sich einerseits durch niedrigere Proportionen von naiven CD4+ und CD8+ T-Zellen und gr{\"o}ßeren Mengen an Ged{\"a}chtnis-T-Zellen wider. Andererseits zeigte sich, dass gerade die bei SSc-Patienten vermehrt vorkommenden CD4+ Ged{\"a}chtnis-T-Zellen durch Produktion von TNF-α, einem proinflammatorischen Zytokin, zur vermehrten proinflammatorische Bereitschaft der T-Zellen bei SSc-Patienten beitragen k{\"o}nnten. CD8+ Effektor und Ged{\"a}chtniszellpopulationen zeigten im Gegensatz zu den CD4+ T-Zellen keine vermehrte Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und IFN-γ. Allerdings konnten sie als Produzenten von in der Literatur als profibrotisch beschriebenen Zytokinen wie IL-13 und IL-4 identifiziert werden. Besonders bei Patienten mit der diffusen Form der SSc zeigten sich die beschriebenen Auff{\"a}lligkeiten in deutlicherem Ausmaß als bei den Patienten mit der limitierten kutanen Form, die mit einem leichteren klinischen Ph{\"a}notyp einhergeht. Eine besonders in den Fokus ger{\"u}ckte Population der CD4+ T-Zellen sind die Th-17 Zellen, denen vor allem proinflammatorische Aspekte und Beteiligung an der Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen zugeschrieben wird. Hier konnte gezeigt werden, dass Th-17 vor allem bei SSc-Patienten mit schwereren Ph{\"a}notypen der Erkrankung in vermehrtem Maße zu finden sind und dass diese im Vergleich zu gesunden Probanden auch vermehrt Interleukin-17 produzieren, was als Leitzytokin der Th17 gilt und starke inflammatorische Effekte bedingt. Regulatorische T-Zellen, die man als Gegenpol der inflammatorischen T-Zellen sieht, scheinen in Patienten mit SSc zwar vermehrt vorhanden zu sein, allerdings zeigten sich die suppressiven Effekte der Tregs bei SSc-Patienten vermindert. Dies k{\"o}nnte zum Beispiel an der hier gezeigten verminderten Produktion von IL-10 durch Tregs bei SSc-Patienten liegen. Eine Stabilisierung des Treg-Ph{\"a}notyps, wie sie bereits experimentell bei GVHD-Patienten bzw. bei Patienten mit chronischen Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen durchgef{\"u}hrt wird, k{\"o}nnte nach Interpretation unserer Ergebnisse ebenfalls bei der SSc einen Versuch wert sein. Außerdem k{\"o}nnten Studien zur Effektivit{\"a}t von bereits bei anderen Autoimmunerkrankungen erprobten Antik{\"o}rpern gegen IL-17A und IL-13 bei SSc-Patienten erfolgversprechend sein, da in der Literatur der negative Einfluss dieser profibrotischen Zytokine auf das Fortschreiten der Erkrankung suggeriert wird und in dieser Arbeit die vermehrte Produktion der zwei Zytokine durch verschiedene T-Zell-Subpopulationen bei SSc-Patienten gezeigt wurde.},
  subject      = {Sklerodermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{GadsdengebFleischer2018,
  author    = {Gadsden [geb. Fleischer], Susanne},
  title     = {Impfstatus, Serostatus und Impfmotivation von W{\"u}rzburger Medizinstudenten im sechsten Semester von 2004 bis 2014},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161875},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Ein ad{\"a}quater Impfschutz geh{\"o}rt zu den wichtigsten pr{\"a}ventiven Maßnahmen f{\"u}r das Personal im Gesundheitsdienst, inklusive der Medizinstudenten. Einerseits werden die Geimpften vor der Ansteckung gesch{\"u}tzt, andererseits wird die {\"U}bertragung von impfpr{\"a}ventablen Infektionen durch medizinisches Personal auf Patienten vermieden. Im Rahmen des verpflichtenden Praktikums Impfkurs an der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg wurde von 2004 bis 2014 der Impfstatus von Medizinstudenten im sechsten Semester erfasst. Das Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, welchen Impfschutz Medizinstudenten im sechsten Semester an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg gegen die impfpr{\"a}ventablen Erkrankungen (IPIE) Tetanus, Diphtherie, Pertussis, Masern, Mumps, R{\"o}teln, Varizellen und Hepatitis B aufweisen. Dazu wurden von April 2004 bis September 2014 Daten von insgesamt 1388 Medizinstudenten ausgewertet. Im Einzelnen wurden Daten zur Impfanamnese zu allen genannten IPIE ausgewertet, die Erkrankungsanamnese bei Varizellen und serologische Daten zu den IPIE R{\"o}teln, Varizellen und Hepatitis B. Die Besonderheit dieser Arbeit ist die Datenerfassung {\"u}ber einen sehr langen Zeitraum und die Verf{\"u}gbarkeit von anamnestischen Angaben zum Impfstatus als auch die serologi-schen Befunde aus Blutentnahmen, die im Impfkurs durchgef{\"u}hrt wurden. Erg{\"a}nzend wurde im WS 2014/15 vor Stattfinden des Impfkurses eine Befragung zum Wissensstand und zur Impfmotivation durchgef{\"u}hrt. Ein hoher Anteil der Studenten hatte keinen den STIKO-Empfehlungen entsprechenden vollst{\"a}ndigen Impfstatus gegen die untersuchten IPIE. Der h{\"o}chste Anteil lag hier bei Pertussis (76\%). Etwa ein Viertel der Studenten konnte keine genaue Aussage machen, ob sie eine fr{\"u}here Varizellenerkrankung durchgemacht hatten. Etwa 5\% der Studenten wiesen zudem einen negativen Serostatus f{\"u}r die untersuchten IPIE auf (außer bei Varizellen). Bei Studenten, die keine Impfungen erhalten hatten, waren zu 13\% (Masern) bis 68\% (Hepatitis B) keine Antik{\"o}rper nachweisbar. Studenten, die einen den STIKO-Empfehlungen entsprechenden vollst{\"a}ndigen Impfstatus bzw. anamnestisch eine fr{\"u}here Varizellenerkrankung aufwiesen, hatten zu 81\% (Hepatitis B) bis 98\% (Varizellen) einen positiven Antik{\"o}rpertiter. Die Geschlechterunterschiede waren beim R{\"o}teln-Impfstatus und R{\"o}teln-Serostatus am deutlichsten. 30\% der M{\"a}nner hatten bisher keine R{\"o}teln-Impfung erhalten und 12\% der M{\"a}nner wiesen einen negativen R{\"o}teln-Serostatus auf. Die Bereitschaft der Studenten, im Impfkurs eine Nachholimpfung durchf{\"u}hren zu lassen, war sehr hoch. So konnten im Impfkurs bestehende Impfl{\"u}cken geschlossen werden. Die Kosten f{\"u}r die Impfstoffe {\"u}bernahm die Universit{\"a}t W{\"u}rzburg. Des Weiteren konnte durch den Fragebogen zum Wissensstand {\"u}ber Impfpr{\"a}vention und zur Impfmotivation nachgewiesen werden, dass die Studenten nicht ausreichend {\"u}ber IPIE informiert sind. Dies wurde besonders dadurch deutlich, dass die Studenten das Ansteckungsrisiko von Hepatitis B mit 64,4\% als hoch oder sehr hoch einsch{\"a}tzten und damit {\"u}bersch{\"a}tzten und die IPIE Varizellen und Pertussis in ihrem {\"U}bertragungsrisiko mit 56,2\% und 15,1\% zu niedrig einsch{\"a}tzten und damit untersch{\"a}tzten. Interessant ist, dass die Medizinstudenten in der Befragung das Nebenwirkungsrisiko von Impfungen als gering einsch{\"a}tzten. Die Angst vor Nebenwirkungen scheint kaum eine Rolle bei der Entscheidung zu spielen, ob die Medizinstudenten eine Impfung durchf{\"u}hren lassen oder nicht. In Zusammenschau der Ergebnisse l{\"a}sst sich sagen, dass es Nachholbedarf zum Erlangen eines den STIKO-Empfehlungen entsprechenden Impfschutzes f{\"u}r Medizinstudenten gibt. An erster Stelle sind die Studenten selbst f{\"u}r ihren Impfstatus verant-wortlich. An zweiter Stelle sollten jedoch die Universit{\"a}t, an der die Studenten ihr Medizinstudium absolvieren, sowie das Lehrkrankenhaus an welchem die Studenten ihre praktische Ausbildung erhalten, sich f{\"u}r den Impfschutz ihrer Studenten verantwortlich f{\"u}hlen; zum einen im Sinne des Schutzes ihrer Auszubildenden und Praktikanten, zum anderen im Interesse des Schutzes ihrer Patienten vor der Ansteckung mit impfpr{\"a}ventablen Erkrankungen. Medizinstudenten in die Definition „medizinisches Personal" ein-zuschließen, kann f{\"u}r einen besseren Anschluss an den Betriebs{\"a}rztlichen Dienst des Lehrkrankenhauses sorgen. Zudem ist die Erstellung von speziellen Impfempfehlungen f{\"u}r Medizinstudenten sinnvoll um einen ad{\"a}quaten Schutz gegen IPIE zu erzielen. Die Kosten{\"u}bernahme f{\"u}r Impfungen f{\"u}r Medizinstudenten muss hierf{\"u}r gekl{\"a}rt werden. Veranstaltungen, wie der verpflichtende Impfkurs an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg bieten in der medizinischen Ausbildung die doppelte Chance, den Wissensstand von Medizinstudenten {\"u}ber Impfungen und impfpr{\"a}ventable Infektionserkrankungen zu verbessern und Impfl{\"u}cken zu schließen.},
  subject      = {Impfstatus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dietl2018,
  author    = {Dietl, Sebastian},
  title     = {Etablierung orthotoper Gehirntumor-Modelle in der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-160762},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Gehirntumore stellen die zweith{\"a}ufigste Tumorart im Kindesalter dar. Trotz zahlreicher medizinischer Fortschritte verstirbt auch heute noch ca. 1/3 der Betroffenen und die {\"U}berlebenden leiden h{\"a}ufig unter geistigen und k{\"o}rperlichen Langzeitfolgen. Zwei Entit{\"a}ten, die auch heute noch zu den großen Herausforderungen der p{\"a}diatrischen Onkologie z{\"a}hlen, sind das Glioblastom und das Medulloblastom. Um beide Tumorarten weiter erforschen und neue Therapiekonzepte entwickeln zu k{\"o}nnen, wurden im Zuge dieser Arbeit zwei orthotope Mausmodelle etabliert: ein syngenes Glioblastom- und ein xenogenes Medulloblastom-Modell: GL261-FLuc Glioblastom-Modell: Das Glioblastom ist ein seltener Tumor im Kindesalter. Die extrem schlechte Prognose macht neue Behandlungsstrategien jedoch dringend erforderlich. Immuntherapien k{\"o}nnten hier ein rationaler Ansatz sein. Durch orthotope Inokulation lentiviral transduzierter GL261-FLuc Zellen wurde im Rahmen dieser Arbeit das syngene GL261 Modell etabliert und hinsichtlich seiner biomorphologischen und immunologischen Eigenschaften evaluiert: {\"A}hnlich wie humane Glioblastome zeigen GL261-FLuc Zellen in vivo ein aggressives Wachstum, welches von einer schnellen Proliferation und deutlichen Invasionsneigung gepr{\"a}gt ist. Histologisch bestehen GL261-FLuc Tumore aus astrozyt{\"a}r differenzierten Zellen, die neben typischen Nekrosen auch eine starke, funktionell pathologische Vaskularisierung zeigen. Interessanterweise offenbarte das in vivo BLI nach orthotoper Inokulation eine Phase der „Tumoradaptation" (Tag 6-14), die immunologischer Natur zu sein scheint. Die Tatsache, dass das Tumorwachstum wie beim Menschen in einer prinzipiell immunkompetenten Umgebung stattfindet und dass GL261-FLuc Zellen eine konstitutionelle und durch IFN γ stimulierbare MHC Klasse I Expression aufweisen, qualifiziert das Modell f{\"u}r immuntherapeutische Untersuchungen. Insgesamt handelt es sich nicht nur um ein gut voraussag- und reproduzierbares Modell, das die immunologischen und bio-morphologischen Kennzeichen des humanen Vorbildes suffizient rekapituliert, sondern es liefert auch dank der M{\"o}glichkeit, das Zellwachstum mittels BLI zu verfolgen, interessante Einblicke in das in vivo Verhalten der Zellen. MB3W1 Medulloblastom-Modell: Das Medulloblastom ist der h{\"a}ufigste maligne Gehirntumor des Kindesalters und kann, wie neue Genexpressionsstudien zeigen, in verschiedene molekulare Subgruppen unterteilt werden. F{\"u}r Gruppe 3 Medulloblastome, die mit Abstand die schlechteste klinische Prognose besitzen, gibt es aktuell nur limitierte Daten, unter anderem auch deshalb, weil kaum geeignete Mausmodelle existieren. Der außergew{\"o}hnliche Fall eines zweij{\"a}hrigen Jungen, der an einem {\"a}ußerst aggressiven anaplastischen Medulloblastom verstorben war, f{\"u}hrte zur Etablierung des zweiten Hirntumormodells. Mit Zellen dieses Tumors (MB3W1 Zellen), die nach extrakranieller Metastasierung aus malignen Pleuraerg{\"u}ssen isoliert werden konnten, wurde ein orthotopes Xenograftmodell etabliert. Erstaunlicherweise ließen die Zellen sowohl Tumorstammzell- als auch Gruppe 3-Charakteristika erkennen: In vitro wachsen MB3W1 Zellen wie f{\"u}r Stammzellen typisch in Form von Neurosph{\"a}ren und zeigen neben der F{\"a}higkeit zur exponentiellen Langzeitproliferation auch eine hohe ALDH Aktivit{\"a}t. Die Expression typischer Oberfl{\"a}chenmarker wie CD15 und CD133 ist ebenfalls suggestiv f{\"u}r Tumorstammzelleigenschaften. Die hohe Tumorigenit{\"a}t von MB3W1 Zellen in immuninkompetenten M{\"a}usen (bereits 500 Zellen f{\"u}hrten zu 100 \% Tumorraten) ist neben der Tatsache, dass die induzierten Tumore exakt die histopathologischen Eigenschaften des Prim{\"a}rtumors rekapitulierten und eine multiline{\"a}re Differenzierung zeigten, als weiteres Stammzell-kennzeichen zu werten. Erg{\"a}nzend zum genetischen Profil (MYC Amplifikation, Gruppe 3 spezifisches Genexpressionsmuster, Tetraploidie, 17q Zugewinne), das MB3W1 Zellen klar als Gruppe 3 Medulloblastom identifiziert, spiegeln MB3W1 Zellen auch das aggressive und disseminierende Verhalten, welches Gruppe 3 Tumore auszeichnet, wider. Die Xenotransplantate zeigten nicht nur ein rapides invasives Wachstum in vivo, sondern es konnte interessanterweise auch am Versuchsende regelhaft eine Metastasierung der Zellen in den zerebrospinalen Liquor beobachtet werden. Das im Zuge dieser Arbeit etablierte Xenograftmodell komplementiert die beiden einzigen derzeit ver{\"o}ffentlichten syngenen Gruppe 3 Modelle, da es im Gegensatz zu diesen ohne zus{\"a}tzliche genetische Manipulation auskommt. Die einzige Modifikation der Zellen (die lentivirale Transduktion mit eGFP und FLuc) diente dem besseren in vivo „Monitoring", war optional und ver{\"a}nderte auch das biologische Verhalten der Zellen nicht. Insgesamt ist es ein einfaches und gut reproduzierbares Tumormodell, das die gleichzeitige Erforschung von Tumorstammzell- und Gruppe 3-Eigenschaften erlaubt. Vor allem vor dem Hintergrund des außergew{\"o}hnlichen klinischen Verlaufs des Prim{\"a}rtumors ist es ein extrem wertvolles Werkzeug, das in Zukunft hoffentlich dazu beitragen wird, neue gezielte Therapiestrategien f{\"u}r die Behandlung solch aggressiver Tumore entwickeln zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Tumor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Horn2019,
  author    = {Horn, Stephan},
  title     = {Resistenzentwicklung von \(Pseudomonas\) \(aeruginosa\) gegen Tobramycin und Colistin bei Patienten mit Mukoviszidose unter Suppressionstherapie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-174159},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Tobramycin und Colistin sind zwei Standardantibiotika bei der inhalativen Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF), die chronisch mit Pseudomonas aeruginosa besiedelt sind. In dieser Arbeit wurde die Resistenzentwicklung von Pseudomonas aeruginosa gegen Tobramycin und Colistin bei 1844 Isolaten beobachtet. Die Pseudomonas-aeruginosa-Isolate wurden von 22 Patienten mit CF gewonnen, die eine alternierende Inhalationstherapie mit Tobramycin und Colistin erhalten hatten. Eine Tobramycinresistenz wurde bei 30,4\% der Isolate und bei 72,7\% der Patienten beobachtet. Im Gegensatz hierzu waren alle Isolate sensibel gegen{\"u}ber Colistin, und es entwickelte auch kein Patient eine Colistin-Resistenz. In molekulargenetischen Analysen ausgew{\"a}hlter Pseudomonas-aeruginosa-Isolate hatte es den Anschein, dass die Patienten im Verlauf der Erkrankung jeweils nur mit einem Genotyp besiedelt waren. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Resistenzentwicklung gegen Tobramycin unter Inhalationstherapie stattfindet, w{\"a}hrend eine Resistenzentwicklung gegen Colistin die Ausnahme zu bleiben scheint.},
  language  = {de}
}
@article{FehrholzGlaserSeidenspinneretal.2016,
  author    = {Fehrholz, Markus and Glaser, Kirsten and Seidenspinner, Silvia and Ottensmeier, Barbara and Curstedt, Tore and Speer, Christian P. and Kunzmann, Steffen},
  title     = {Impact of the New Generation Reconstituted Surfactant CHF5633 on Human CD4\(^+\) Lymphocytes},
  series = {PLoS One},
  volume    = {11},
  journal   = {PLoS One},
  number    = {4},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0153578},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-146419},
  pages     = {e0153578},
  year      = {2016},
  abstract  = {Background Natural surfactant preparations, commonly isolated from porcine or bovine lungs, are used to treat respiratory distress syndrome in preterm infants. Besides biophysical effectiveness, several studies have documented additional immunomodulatory properties. Within the near future, synthetic surfactant preparations may be a promising alternative. CHF5633 is a new generation reconstituted synthetic surfactant preparation with defined composition, containing dipalmitoyl-phosphatidylcholine, palmitoyl-oleoyl-phosphatidylglycerol and synthetic analogs of surfactant protein (SP-) B and SP-C. While its biophysical effectiveness has been demonstrated in vitro and in vivo, possible immunomodulatory abilities are currently unknown. Aim The aim of the current study was to define a potential impact of CHF5633 and its single components on pro- and anti-inflammatory cytokine responses in human CD4\(^+\) lymphocytes. Methods Purified human CD4\(^+\) T cells were activated using anti CD3/CD28 antibodies and exposed to CHF5633, its components, or to the well-known animal-derived surfactant Poractant alfa (Curosurf®). Proliferative response and cell viability were assessed using flow cytometry and a methylthiazolyldiphenyltetrazolium bromide colorimetric assay. The mRNA expression of IFNγ, IL-2, IL-17A, IL-22, IL-4, and IL-10 was measured by quantitative PCR, while intracellular protein expression was assessed by means of flow cytometry. Results Neither CHF5633 nor any of its phospholipid components with or without SP-B or SP-C analogs had any influence on proliferative ability and viability of CD4\(^+\) lymphocytes under the given conditions. IFNγ, IL-2, IL-17A, IL-22, IL-4, and IL-10 mRNA as well as IFNγ, IL-2, IL-4 and IL-10 protein levels were unaffected in both non-activated and activated CD4+ lymphocytes after exposure to CHF5633 or its constituents compared to non-exposed controls. However, in comparison to Curosurf®, expression levels of anti-inflammatory IL-4 and IL-10 mRNA were significantly increased in CHF5633 exposed CD4\(^+\) lymphocytes. Conclusion For the first time, the immunomodulatory capacity of CHF5633 on CD4\(^+\) lymphocytes was evaluated. CHF5633 did not show any cytotoxicity on CD4\(^+\) cells. Moreover, our in vitro data indicate that CHF5633 does not exert unintended pro-inflammatory effects on non-activated and activated CD4+ T cells. As far as anti-inflammatory cytokines are concerned, it might lack an overall reductive ability in comparison to animal-derived surfactants, potentially leaving pro- and anti-inflammatory cytokine response in balance.},
  language  = {en}
}