@phdthesis{Humrich2009,
  author    = {Humrich, Jan},
  title     = {G-Protein betagamma-Regulation durch Phosducin-like Proteine},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-40059},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Phosducin-like Protein existiert in zwei Splicevarianten: PhLPLONG (PhLPL) und PhLPSHORT (PhLPS). Sie unterscheiden sich in der L{\"a}nge ihres N-Terminus und in ihrem Expressionsmusters: Die lange Form (PhLPL) wird ubiquit{\"a}r exprimiert und bindet G-Protein-betagamma-Untereinheiten (Gbetagama), was zur Hemmung von Gbetagamma-abh{\"a}ngigen Funktionen f{\"u}hrt. Der um 83 Aminos{\"a}uren verl{\"a}ngerte N-Terminus besitzt ein hoch konserviertes Motiv, welches f{\"u}r die Gbetagamma-Bindung und Regulation von entscheidender Bedeutung ist. Im Gegensatz hierzu besitzt die kurzen Spliceform PhLPS, deren Expression in verschiedenen Gewebetypen deutlich geringer ist, diese hoch konservierte Region nicht. In der vorliegenden Arbeit wurde nun erstmals die Rolle von PhLPL und PhLPS bei der Gbetagamma-Regulation in intakten Zellen untersucht. Hierbei konnte {\"u}berraschenderweise gefunden werden, dass PhLPS der potentere und effizientere Regulator f{\"u}r Gbetagamma-abh{\"a}ngige Signale war. PhLPL hingegen schien in seiner Gbetagamma-regulierenden F{\"a}higkeit limitiert zu werden. Die Ursache dieser Limitierung von PhLPL in intakten Zellen wurde auf eine konstitutive Phosphorylierung seines verl{\"a}ngerten N-Terminus durch die ubiquit{\"a}re Casein Kinase 2 (CK2) zur{\"u}ckgef{\"u}hrt. Die verantwortlichen Phosphorylierungsstellen (S18, T19, S20) wurde identifiziert und die Mutation der CK2-Phosphorylierungsstellen (PhLPLA18-20) f{\"u}hrte zu einer Verbesserung der hemmenden Funktion von PhLPL in Zellen. In vitro-Assays zur Bindungsf{\"a}higkeit von rekombinantem PhLPL (vor und nach CK2-Phosphorylierung) zeigten allerdings: die Phosphorylierung beeinflusste die Affinit{\"a}t nicht. Eine genaue Analyse der N-terminalen Strukuren von PhLPL zeigte indes, dass die Regulationsf{\"a}higkeit von PhLPL in intakten Zellen vor allem in dem konservierten Gbetagamma-Bindungsmotiv zu suchen war. Die Mutation einer einzigen Aminos{\"a}ure (W66V) war ausreichend, um sowohl die Gbetagamma-Bindungsf{\"a}higkeit, als auch die F{\"a}higkeit zur funktionellen Hemmung in intakten Zellen zu verlieren. Was war also der Mechanismus der Hemmung von Gbetagamma durch PhLPS und die phophorylierungsdefiziente Mutante von PhLPL? Ein erster Hinweis hierauf kam von der Beobachtung, dass die Gbeta- und Ggamma-Untereinheiten in Anwesenheit von PhLPS in ihrem Proteingehalt deutlich reduziert vorlagen (wie in Western Blots gezeigt). Dieser Mechanismus schien von proteasomalen Abbauwegen abzuh{\"a}ngen (gezeigt durch Effekte des spezifischen Proteasominhibitors Lactazystin). Allerdings schien eine Stabilisierung der Gbeta- und Ggamma-Untereinheiten (durch N-terminale Fusion mit einem Protein zur vitalen Proteinf{\"a}rbung) nicht die Funktionsf{\"a}higkeit von Gbetagamma in Anwesenheit von PhLPS bewahren zu k{\"o}nnen. Ganz im Gegenteil, es wurde gezeigt, dass Gbeta und Ggamma hierbei nicht mehr zu einem funktionellen Dimer assoziierten. Dies war ein Hinweis darauf, dass m{\"o}glicherweise Proteinfaltungsmechanismen bei der Regulation essentiell sein k{\"o}nnten. Eine postulierte Rolle bei der Faltung von WD40-Repeatproteinen wie der Gbeta-Untereinheit wurde dem Chaperonin-Komplex CCT (chaperonin containing TCP) zugedacht. Folgerichtig konnte PhLPS mit seinen funktionell aktiven Dom{\"a}nen an endogenes TCP-1alpha (einer Untereinheit von CCT) binden. Ferner konnte gezeigt werden, dass die Hemmung des CCT-Komplexes durch RNA-Interferenz mit TCP-1alpha ebenso wie PhLPS zur spezifischen Reduktion von Gbetagamma f{\"u}hrte. In dieser Arbeit wurde also ein neuartiger Mechanismus der G-Protein-Regulation durch Hemmung der Proteinfaltung von Gbetagamma beschrieben. Ein Schaltmechanismus zwischen direkter Gbetagamma-Bindung (induziert durch CK2-Phosphorylierung von PhLPL) und Hemmung der Proteinfaltung von Gbetagamma (induziert durch alternatives Splicen oder durch Dephosphorylierung von PhLP) wird postuliert.},
  subject      = {G-Proteine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hommers2008,
  author    = {Hommers, Leif},
  title     = {Modulation der Einw{\"a}rtsgleichrichrichtung von GIRK-Kan{\"a}len durch G-Protein Untereinheiten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-40388},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {G-Protein-gekoppelte einw{\"a}rtsgleichrichtende Kalium-Kan{\"a}le sind durch zwei Eigenschaften gekennzeichnet: (I) Die Leitf{\"a}higkeit f{\"u}r K+-Ionen ist positiv des Kalium-Gleichgewichtspotentials reduziert und (II) die Kanal-Aktivit{\"a}t wird durch Bindung von G betagamma-Dimere heterotrimerer Gi/o-Proteine reguliert. In der Literatur wurde die Aktivierung von GIRK-Kan{\"a}len als eine Zunahme ihrer Offenwahrscheinlichkeit unabh{\"a}ngig vom Membranpotential beschrieben. Die vorliegenden Untersuchungen zeigten, dass es bei starker Aktivierung des GIRK-Kanals durch G betagamma-Dimere auch zu einer Abschw{\"a}chung der Einw{\"a}rtsgleichrichtung kommt. Im heterologen Expressionssystem konnte bei Rezeptor-Stimulation mit Agonist die Einw{\"a}rtsgleichrichtung von GIRK-Kan{\"a}len abh{\"a}ngig von der St{\"a}rke der Koexpression von G betagamma-Dimeren geschw{\"a}cht werden. Dieser Effekt entstand nicht durch eine Ver{\"a}nderung der Affinit{\"a}t, mit der Polyamine und Mg2+-Ionen den GIRK-Kanal membranpotentialabh{\"a}ngig blockieren. Die Kinetik, mit der Polyamine den GIRK-Kanal blockieren, war nicht ver{\"a}ndert; eine Erh{\"o}hung der intrazellul{\"a}ren Mg2+-Konzentration um den Faktor 20 konnte eine Abschw{\"a}chung der Einw{\"a}rtsgleichrichtung nicht mindern. Es wurde vermutet, dass eine {\"A}nderung der Konformation von Strukturen nahe des Selektivit{\"a}tsfilters die Abschw{\"a}chung der Einw{\"a}rtsgleichrichtung verursacht. Gest{\"u}tzt wurde diese Vermutung zum einen dadurch, dass Ba2+- und Cs+-Ionen, die von extrazellul{\"a}rer Seite her den Kanal an Strukturen nahe des Selektivit{\"a}tsfilters blockieren k{\"o}nnen, unter schwach einw{\"a}rtsgleichrichtenden Bedingungen eine geringere Bindungsaffinit{\"a}t hatten und zum anderen dadurch, dass das relative Ausmaß des GIRK-Kanal-Blocks durch Cs+-Ionen mit der St{\"a}rke der Einw{\"a}rtsgleichrichtung korrelierte.},
  subject      = {GIRK},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schickinger2008,
  author    = {Schickinger, Stefanie},
  title     = {Funktionsanalyse alpha2-adrenerger Rezeptoren auf molekularer und transgener Ebene},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-31667},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {alpha2-adrenerge Rezeptoren, von denen drei verschiedene Subtypen (alpha2A, alpha2B, alpha2C) kloniert wurden, geh{\"o}ren zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und vermitteln vielf{\"a}ltige physiologische Funktionen der Transmitter Adrenalin und Noradrenalin. Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwieweit Rezeptorsubtypen, die subzellul{\"a}re Lokalisation von Rezeptoren oder der Differenzierungsstatus einer Zelle f{\"u}r die funktionelle Diversit{\"a}t der alpha2-Rezeptor-Effekte in vivo verantwortlich sind. Im ersten Teil des Projektes wurde ein transgenes Mausmodell untersucht, bei dem selektiv alpha2A-Rezeptoren unter Kontrolle des Dopamin-beta-Hydroxylase Promotors in adrenergen Neuronen exprimiert wurden. In diesem Modell sollte getestet werden, ob ein einzelner Rezeptorsubtyp in den verschiedenen Neuronen des sympathischen Nervensystems in vivo identische Funktionen hat. Transgene alpha2A-Rezeptoren hemmten in vivo zwar die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenfasern nicht aber die Exozytose von Adrenalin aus dem Nebennierenmark. Deshalb stellte sich die Frage, ob die Rezeptorfunktion von der Morphologie, dem Differenzierungsstatus der Zellen oder von der subzellul{\"a}ren Lokalisation der Rezeptoren abh{\"a}ngt. Hierf{\"u}r wurden alpha2A-Rezeptoren durch Varianten des gr{\"u}n fluoreszierenden Proteins markiert und mittels FRET-Fluoreszenzmikroskopie untersucht. In PC12 Ph{\"a}ochromozytomzellen, die durch NGF zum Auswachsen neuronaler Forts{\"a}tze stimuliert wurden, waren die Agonist-bedingten Konformations{\"a}nderungen von alpha2A-Rezeptoren jedoch weder vom Differenzierungsstatus der Zellen noch von deren subzellul{\"a}rer Lokalisation abh{\"a}ngig. Lediglich in transient transfizierten Zellen waren im Vergleich zu stabil transfizierten Zellen h{\"o}here Agonist-Konzentrationen zur Rezeptoraktivierung erforderlich. Diese Befunde zeigen, dass zus{\"a}tzlich zur Diversit{\"a}t der Rezeptorsubtypen auf Proteinebene der zellul{\"a}re Kontext, in dem ein Rezeptor exprimiert wird, eine ganz wesentliche Rolle f{\"u}r dessen Funktion spielt.},
  subject      = {Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fink2008,
  author    = {Fink, Kristin},
  title     = {Toxins in Renal Disease and Dialysis Therapy : Genotoxic Potential and Mechanisms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-31082},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {In patients suffering from end-stage renal disease who are treated by hemodialysis genomic damage as well as cancer incidence is elevated. One possible cause for the increased genomic damage could be the accumulation of genotoxic substances in the blood of patients. Two possible sources for those toxins have to be considered. The first possibility is that substances from dialysers, the blood tubing system or even contaminated dialysis solutions may leach into the blood of the patients during dialysis. Secondly, the loss of renal filtration leads to an accumulation of substances which are normally excreted by the kidney. If those substances possess toxic potential, they are called uremic toxins. Several of these uremic toxins are potentially genotoxic. Within this thesis several exemplary uremic toxins have been tested for genotoxic effects (homocysteine, homocysteine-thiolactone,leptine, advanced glycated end-products). Additionally, it was analysed whether substances are leaching from dialysers or blood tubing and whether they cause effects in in vitrotoxicity testing. The focus of chemical analytisis was on bisphenol A (BPA), the main component of plastics used in dialysers and dialyser membranes.},
  subject      = {Bisphenol A},
  language  = {en}
}
@article{LutzSchlatter1978,
  author    = {Lutz, Werner K. and Schlatter, C.},
  title     = {A closed inhalation system for pharmacokinetic and metabolism studies of volatile compounds with small laboratory animals},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-80145},
  year      = {1978},
  abstract  = {In the inhalation system described an animal can be kept in the same atmosphere of a 2-liter desiccator for up to 24 h. The expired carbon dioxide is adsorbed with soda lime and the resulting reduced pressure is balanced by a supply of oxygen also used for the inflow of the chemical to be investigated. Urine and faeces can be collected ~eparately and the system allows a periodical control of the concentration of the chemical by sampling the air with needle and syringe.},
  subject      = {Toxikologie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Baumann2009,
  author    = {Baumann, Klaus},
  title     = {Modulierende Effekte von Kaffee auf die Induktion von Mikrokernen durch mutagene Substanzen in Mauslymphomzellen L5178Y},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-36996},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Kaffee, die in der westlichen Welt am h{\"a}ufigsten verwendete psychoaktive Substanz, erwies sich im Mikrokern-Testes an Maus-Lymphomzellen L 5178Y als modulierend auf bekannte mutagene Agentien. In dieser Arbeit wurde meist Instantkaffee verwendet, der gegen N-Methyl-N-Nitro-N-Nitrosoguanidin (MNNG), Mitomycin C (MMC), Genistein, und Methylmethansulfonat getestet wurde. Bei MMC und Genistein erwies sich Kaffee als antimutagen. Bei MNNG hatte Kaffee keinen klaren Einfluss auf die Gentoxizit{\"a}t, ebenso blieb die Kaffee-Wirkung bez{\"u}glich MMS unklar. Kaffee minderte dosisabh{\"a}ngig das Wachstum und die {\"U}berlebensrate von L 5178Y - Zellen. Es wurde die Frage nach den Ursachen der modulierenden Effekte diskutiert. Insbesondere wurde die Hypothese er{\"o}rtert, dass f{\"u}r die Richtung der Modulation nicht so sehr die Konzentration des Kaffees, sondern die mutagene Potenz der koinkubierten Substanz eine entscheidende Rolle spielen k{\"o}nnte. Ggf. wirkt Kaffee - im Sinne eines "abh{\"a}rtenden" Effektes - bei schwach mutagenen Substanzen anitmutagen, bei stark mutagenen Substanzen hingegen synergistisch mutagen.},
  subject      = {Kaffee},
  language  = {de}
}
@article{BuenemannPott1993,
  author    = {B{\"u}nemann, Moritz and Pott, Lutz},
  title     = {Membrane-delimited activation of muscarinic K current by an albumin-associated factor in guinea-pig atrial myocytes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-31300},
  year      = {1993},
  abstract  = {No abstract available},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Ruebeling2014,
  author    = {R{\"u}beling, Karsten},
  title     = {Identifizierung und pharmakologische Charakterisierung von Adenosinrezeptoren in humanen Melanomzelllinien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-115137},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Adenosin steuert seine physiologische Funktionen {\"u}ber die vier G-Protein gekoppelten Adenosinrezeptoren A1, A2A, A2B und A3 und kann enormen Einfluss auf die Zellphysiologie und das Immunsystem haben. Hohe Adenosinkonzentrationen in Tumorgeweben haben das Interesse vieler Forschungsgruppen geweckt und den Nachweis von AR und dessen tumorf{\"o}rdernde sowie -hemmende Wirkung auf diverse Krebszellen nach sich gezogen. Melanome sind f{\"u}r 90\% der letal ausgehenden Hautkrebsformen verantwortlich, da bereits kleinste Formen metastasieren k{\"o}nnen und vielmals eine rein chirurgische Therapie keine Heilung verspricht. Bei ung{\"u}nstiger Prognose schr{\"a}nken adjuvante und systemische Therapieerg{\"a}nzungen die Lebensqualit{\"a}t erheblich ein. Auf der Suche nach gezielteren und schonenderen Therapieans{\"a}tzen gilt es, die Rolle des Adenosins im Tumorgeschehen weiter aufzukl{\"a}ren, was den Nachweis und die Charakterisierung von AR und deren rezeptorspezifisch-gekoppelte Effekte voraussetzt. Daher sollten in der hier vorliegenden Arbeit die f{\"u}nf humanen Melanomzelllinien A375, Brown, MV3, SK MEL23 und MEL2A auf die Expression von AR untersucht werden. Zu Beginn wurden die Zellen mit Hilfe von Bindungsexperimenten unter Einsatz radioaktiv markierter Liganden ([3H]HEMADO, [3H]CCPA, [3H]NECA und [3H]ZM 241385) auf das Vorliegen der vier AR-Subtypen untersucht. A1- und A3-AR wurden nach Bindungsstudien mit [3H]CCPA bzw. [3H]HEMADO ausgeschlossen und nicht weiter untersucht. Durch Bindungsstudien mit [3H]ZM 241385 konnten in den Zellen Brown, MV3, SK-MEL23 und MEL2A geringe Mengen von A2B-Rezeptoren detektiert werden. Es folgten funktionelle Untersuchungen zur Stimulation der AC mit den Liganden NECA und CGS 21680 unter besonderem Blick auf die Differenzierung zwischen einer A2A- oder A2B vermittelten Stimulation. Ein NECA vermittelter Anstieg des c[32P]AMP im AC-Versuch best{\"a}tigte die Anwesenheit von A2B-Rezeptoren in den Zellen A375, Brown, MV3 und SK-MEL23. Durch CGS 21680 kam es hingegen zu keiner AC-Stimulation, was eine A2A-AR-Beteiligung ausschloss. Zur Best{\"a}tigung einer A2B gekoppelten AC-Aktivit{\"a}t wurde zum Abschluss der Versuche die Wirkung von drei selektiven Antagonisten (DPCPX, SCH 58261 und MRE 3008 F20) auf ein NECA induziertes cAMP-Signal {\"u}berpr{\"u}ft. Mit den drei Antagonisten konnte an den Zelllinien A375, Brown und MV3 die f{\"u}r A2B-AR zu erwartende Wirkung nachgewiesen und damit die Expression von A2B-AR in diesen Zellen best{\"a}tigt werden. Die gewonnenen Daten k{\"o}nnen als Ausgangspunkt weiterf{\"u}hrender Untersuchungen genutzt werden, um die Rolle von AR in Krebszellen besser zu verstehen. Sie k{\"o}nnten als Grundlage f{\"u}r die Suche nach potenziellen Angriffspunkten f{\"u}r neue Therapieans{\"a}tze dienen und so einen Beitrag f{\"u}r Fortschritte in der Behandlung von Tumoren leisten.},
  subject      = {Adenosin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Riese2014,
  author    = {Riese, Thorsten},
  title     = {Analysen zur potentiellen Gentoxizit{\"a}t von Terahertzstrahlung in vitro},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116469},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Im Rahmen dieser Arbeit wurden immortalisierte humane Keratinozyten (HaCaT-Zelllinie) {\"u}ber eine Dauer von 24 Stunden mit Terahertzstrahlung der Frequenz 0,106 THz und einer Leistungsflussdichte von 2 mW/cm² behandelt und anschließend mittels „cytokinesis-block micronucleus cytome assay" ausgewertet. Ferner wurden Proben der gleichen Zelllinie {\"u}ber einen Zeitraum von 24 Stunden Temperaturen zwischen 37 °C und 42 °C ausgesetzt und zum einen auf Hinweise f{\"u}r Gentoxizit{\"a}t mit Hilfe des Mikrokerntests untersucht und zum anderen mittels Western Blot die Expressionsrate von Hitzeschockproteinen der 70 kDa Familie bestimmt. Die der Terahertzstrahlung ausgesetzten Zellen zeigten gegen{\"u}ber den Kontrollen keine signifikanten Ver{\"a}nderungen der Marker f{\"u}r chromosomale Aberrationen oder der Zellteilung. Die der erh{\"o}hten Temperatur ausgesetzten Zellen zeigten einen signifikanten Anstieg der Mikrokernraten und weiterer Marker f{\"u}r Gentoxizit{\"a}t sowie eine damit korrelierende Zunahme der synthetisierten Proteinmenge der Hsp70 Proteine im Rahmen der Hitzeschockreaktion.},
  subject      = {Terahertzbereich},
  language  = {de}
}
@article{AgarwalYangRiceetal.2014,
  author    = {Agarwal, Shailesh R. and Yang, Pei-Chi and Rice, Monica and Singer, Cherie A. and Nikolaev, Viacheslav O. and Lohse, Martin J. and Clancy, Colleen E. and Harvey, Robert D.},
  title     = {Role of Membrane Microdomains in Compartmentation of cAMP Signaling},
  series = {PLOS ONE},
  volume    = {9},
  journal   = {PLOS ONE},
  number    = {4},
  issn      = {1932-6203},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0095835},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116673},
  pages     = {e95835},
  year      = {2014},
  abstract  = {Spatially restricting cAMP production to discrete subcellular locations permits selective regulation of specific functional responses. But exactly where and how cAMP signaling is confined is not fully understood. Different receptors and adenylyl cyclase isoforms responsible for cAMP production are not uniformly distributed between lipid raft and non-lipid raft domains of the plasma membrane. We sought to determine the role that these membrane domains play in organizing cAMP responses in HEK293 cells. The freely diffusible FRET-based biosensor Epac2-camps was used to measure global cAMP responses, while versions of the probe targeted to lipid raft (Epac2-MyrPalm) and non-raft (Epac2-CAAX) domains were used to monitor local cAMP production near the plasma membrane. Disruption of lipid rafts by cholesterol depletion selectively altered cAMP responses produced by raft-associated receptors. The results indicate that receptors associated with lipid raft as well as non-lipid raft domains can contribute to global cAMP responses. In addition, basal cAMP activity was found to be significantly higher in non-raft domains. This was supported by the fact that pharmacologic inhibition of adenylyl cyclase activity reduced basal cAMP activity detected by Epac2-CAAX but not Epac2-MyrPalm or Epac2-camps. Responses detected by Epac2-CAAX were also more sensitive to direct stimulation of adenylyl cyclase activity, but less sensitive to inhibition of phosphodiesterase activity. Quantitative modeling was used to demonstrate that differences in adenylyl cyclase and phosphodiesterase activities are necessary but not sufficient to explain compartmentation of cAMP associated with different microdomains of the plasma membrane.},
  language  = {en}
}
@article{BrandAmannMandeletal.2014,
  author    = {Brand, Susanne and Amann, Kerstin and Mandel, Philipp and Zimnol, Anna and Schupp, Nicole},
  title     = {Oxidative DNA Damage in Kidneys and Heart of Hypertensive Mice Is Prevented by Blocking Angiotensin II and Aldosterone Receptors},
  series = {PLOS ONE},
  volume    = {9},
  journal   = {PLOS ONE},
  number    = {12},
  issn      = {1932-6203},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0115715},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118011},
  pages     = {e115715},
  year      = {2014},
  abstract  = {INTRODUCTION: Recently, we could show that angiotensin II, the reactive peptide of the blood pressure-regulating renin-angiotensin-aldosterone-system, causes the formation of reactive oxygen species and DNA damage in kidneys and hearts of hypertensive mice. To further investigate on the one hand the mechanism of DNA damage caused by angiotensin II, and on the other hand possible intervention strategies against end-organ damage, the effects of substances interfering with the renin-angiotensin-aldosterone-system on angiotensin II-induced genomic damage were studied. METHODS: In C57BL/6-mice, hypertension was induced by infusion of 600 ng/kg • min angiotensin II. The animals were additionally treated with the angiotensin II type 1 receptor blocker candesartan, the mineralocorticoid receptor blocker eplerenone and the antioxidant tempol. DNA damage and the activation of transcription factors were studied by immunohistochemistry and protein expression analysis. RESULTS: Administration of angiotensin II led to a significant increase of blood pressure, decreased only by candesartan. In kidneys and hearts of angiotensin II-treated animals, significant oxidative stress could be detected (1.5-fold over control). The redox-sensitive transcription factors Nrf2 and NF-κB were activated in the kidney by angiotensin II-treatment (4- and 3-fold over control, respectively) and reduced by all interventions. In kidneys and hearts an increase of DNA damage (3- and 2-fold over control, respectively) and of DNA repair (3-fold over control) was found. These effects were ameliorated by all interventions in both organs. Consistently, candesartan and tempol were more effective than eplerenone. CONCLUSION: Angiotensin II-induced DNA damage is caused by angiotensin II type 1 receptor-mediated formation of oxidative stress in vivo. The angiotensin II-mediated physiological increase of aldosterone adds to the DNA-damaging effects. Blocking angiotensin II and mineralocorticoid receptors therefore has beneficial effects on end-organ damage independent of blood pressure normalization.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Classen2021,
  author    = {Claßen, Alexandra},
  title     = {The ERK-cascade in the pathophysiology of cardiac hypertrophy},
  doi       = {10.25972/OPUS-22966},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-229664},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {ERK1/2 are known key players in the pathophysiology of heart failure, but the members of the ERK cascade, in particular Raf1, can also protect the heart from cell death and ischemic injury. An additional autophosphorylation (ERK1 at Thr208, ERK2 at Thr188) empowers ERK1/2 translocation to the nucleus and phosphorylation of nuclear targets which take part in the development of cardiac hypertrophy. Thereby, targeting this additional phosphorylation is a promising pharmacological approach. In this thesis, an in silico model of ERK cascade in the cardiomyocyte is introduced. The model is a semi-quantitive model and its behavior was tested with different softwares (SQUAD and CellNetAnalyzer). Different phosphorylation states of ERK1/2 as well as different stimuli can be reproduced. The different types of stimuli include hypertrophic as well as non-hypertrophic stimuli. With the introduced in-silico model time courses and synergistic as well as antagonistic receptor stimuli combinations can be predicted. The simulated time courses were experimentally validated. SQUAD was mainly used to make predictions about time courses and thresholds, whereas CNA was used to analyze steady states and feedback loops. Furthermore, new targets of ERK1/2 which partially contribute, also in the formation of cardiac hypertrophy, were identified and the most promising of them were illuminated. Important further targets are Caspase 8, GAB2, Mxi-2, SMAD2, FHL2 and SPIN90. Cardiomyocyte gene expression data sets were analyzed to verify involved components and to find further significantly altered genes after induced hypertrophy with TAC (transverse aortic constriction). Changes in the ultrastructure of the cardiomyocyte are the final result of induced hypertrophy.},
  subject      = {Herzhypertrophie},
  language  = {en}
}
@article{FreyGassenmaierHofmannetal.2020,
  author    = {Frey, Anna and Gassenmaier, Tobias and Hofmann, Ulrich and Schmitt, Dominik and Fette, Georg and Marx, Almuth and Heterich, Sabine and Boivin-Jahns, Val{\´e}rie and Ertl, Georg and Bley, Thorsten and Frantz, Stefan and Jahns, Roland and St{\"o}rk, Stefan},
  title     = {Coagulation factor XIII activity predicts left ventricular remodelling after acute myocardial infarction},
  series = {ESC Heart Failure},
  volume    = {7},
  journal   = {ESC Heart Failure},
  number    = {5},
  doi       = {10.1002/ehf2.12774},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-236013},
  pages     = {2354-2364},
  year      = {2020},
  abstract  = {Aims Acute myocardial infarction (MI) is the major cause of chronic heart failure. The activity of blood coagulation factor XIII (FXIIIa) plays an important role in rodents as a healing factor after MI, whereas its role in healing and remodelling processes in humans remains unclear. We prospectively evaluated the relevance of FXIIIa after acute MI as a potential early prognostic marker for adequate healing. Methods and results This monocentric prospective cohort study investigated cardiac remodelling in patients with ST-elevation MI and followed them up for 1 year. Serum FXIIIa was serially assessed during the first 9 days after MI and after 2, 6, and 12 months. Cardiac magnetic resonance imaging was performed within 4 days after MI (Scan 1), after 7 to 9 days (Scan 2), and after 12 months (Scan 3). The FXIII valine-to-leucine (V34L) single-nucleotide polymorphism rs5985 was genotyped. One hundred forty-six patients were investigated (mean age 58 ± 11 years, 13\% women). Median FXIIIa was 118 \% (quartiles, 102-132\%) and dropped to a trough on the second day after MI: 109\%(98-109\%; P < 0.001). FXIIIa recovered slowly over time, reaching the baseline level after 2 to 6 months and surpassed baseline levels only after 12 months: 124 \% (110-142\%). The development of FXIIIa after MI was independent of the genotype. FXIIIa on Day 2 was strongly and inversely associated with the relative size of MI in Scan 1 (Spearman's ρ = -0.31; P = 0.01) and Scan 3 (ρ = -0.39; P < 0.01) and positively associated with left ventricular ejection fraction: ρ = 0.32 (P < 0.01) and ρ = 0.24 (P = 0.04), respectively. Conclusions FXIII activity after MI is highly dynamic, exhibiting a significant decline in the early healing period, with reconstitution 6 months later. Depressed FXIIIa early after MI predicted a greater size of MI and lower left ventricular ejection fraction after 1 year. The clinical relevance of these findings awaits to be tested in a randomized trial.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kramer2021,
  author    = {Kramer, Sofia},
  title     = {Hemmung pathologischer kardialer Hypertrophie {\"u}ber das Dimer-Interface von ERK1/2},
  doi       = {10.25972/OPUS-23373},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-233739},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die extrazellul{\"a}r Signal-regulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) spielen eine zentrale Rolle bei der Vermittlung kardialer Hypertrophie und dem Zell{\"u}berleben. Hypertrophe Stimuli aktivieren ERK1/2, triggern deren Dimerisierung und in der Folge die ERK188-Autophosphorylierung. Diese neu entdeckte Autophosphorylierung ist eine Voraussetzung f{\"u}r den nukle{\"a}ren Import von ERK1/2 und f{\"u}hrt zum Entstehen pathologischer kardialer Hypertrophie. Da das Dimer Interface von ERK eine m{\"o}gliche Zielstruktur darstellt, um selektiv die nukle{\"a}ren Signalwege von ERK zu unterbrechen, wurde untersucht, ob man mit Hemmung der ERK-Dimerisierung eine therapeutische M{\"o}glichkeit hat, um pathologische kardiale Hypertrophie zu verhindern. Dazu wurden verschiedene ERK2 Mutanten und Peptide generiert, um die ERK-Dimerisierung zu verhindern. Die Effekte dieser Konstrukte auf die ERK-Dimerisierung und den Kernimport wurden in verschiedenen Zelltypen mittels Fluoreszenzmikroskopie, Co-Immunopr{\"a}zipitationen und Duolink proximity ligation assays getestet. Es konnte gezeigt werden, dass die Peptide effektiv die ERK-ERK Interaktion nach Stimulation mit Phenylephrin und/oder Carbachol verhindern. Zus{\"a}tzlich reduzierten die Peptide ERKT188-Phosphorylierung und in der Folge den ERK-Import in den Nukleus und Kardiomyozytenhypertrophie. Normale ERK-Aktivierung wurde jedoch durch die Peptide nicht verhindert. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass das ERK-Dimer Interface eine wertvolle Zielstruktur ist, mit dem man nukle{\"a}re ERK1/2 Signalwege selektiv unterbrechen und damit effektiv Kardiomyozytenwachstum reduzieren kann, ohne gleichzeitig das Zell{\"u}berleben zu gef{\"a}hrden.},
  subject      = {Dimerisierung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brand2012,
  author    = {Brand, Susanne},
  title     = {Oxidativer Stress und DNA-Sch{\"a}den induziert durch das Peptidhormon Angiotensin II in vivo : Identifizierung des AT1-Rezeptors und reaktiver Sauerstoffspezies als urs{\"a}chliche Faktoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77573},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert den Blutdruck und den Wasser- und Elektrolythaushalt des K{\"o}rpers. Angiotensin II (Ang II), das aktive Peptid des RAAS, bewirkt eine Vasokonstriktion und in h{\"o}heren Konzentrationen Bluthochdruck. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Verbindung zwischen Hypertonie und dem geh{\"a}uften Auftreten von Krebs besteht. Eine Metaanalyse von 13 Fall-Kontroll-Studien konnte einen Zusammenhang zwischen Hypertonie und einem erh{\"o}hten Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken nachweisen. In vitro-Studien und Studien an der isolierten Niere konnten bereits genotoxische Effekte des blutdruckregulierenden Hormons Ang II zeigen. Zielsetzung dieser Arbeit war es, zun{\"a}chst in vivo zu pr{\"u}fen, ob steigende Ang II-Konzentrationen einen Einfluss auf die genomische Stabilit{\"a}t von Nieren- und Herzzellen besitzen. Hierzu wurden im Dosisversuch m{\"a}nnliche C57BL/6-M{\"a}use mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die Ang II in vier verschiedenen Konzentrationen zwischen 60 ng/kg min und 1 µg/kg min {\"u}ber einen Zeitraum von 28 Tagen abgeben sollten. W{\"a}hrend des Versuchszeitraums fanden regelm{\"a}ßige, nicht-invasive Blutdruckmessungen an der Maus statt. Die Behandlung mit Ang II f{\"u}hrte zu einem signifikanten Anstieg des Blutdrucks und zu histopathologischen Ver{\"a}nderungen der Glomeruli und des Tubulussystems, was sich in einer verschlechterten Albumin-Ausscheidung wiederspiegelte. Außerdem induzierte die Behandlung mit Ang II die dosisabh{\"a}ngige Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies, DNA-Doppelstrangbr{\"u}chen und oxidativer DNA-Sch{\"a}den. Diese Parameter waren bereits in Tieren erh{\"o}ht, die keinen Bluthochdruck entwickelten und stiegen mit der h{\"o}chsten Ang II-Konzentration noch an, obwohl hier im Vergleich zur Vorg{\"a}ngergruppe, die eine geringere Ang II-Konzentration erhielt, kein h{\"o}herer Blutdruck vorlag. Diese Beobachtung deutet auf eine m{\"o}gliche Unabh{\"a}ngigkeit des entstandenen Schadens vom Bluthochdruck hin und lenkt die Aufmerksamkeit auf Ang II als genomsch{\"a}digenden Faktor. Der folgende Interventionsversuch sollte Aufschluss {\"u}ber die m{\"o}gliche blutdruckunabh{\"a}ngige genomsch{\"a}digende Wirkung von Ang II geben. Dazu wurden C57BL/6-M{\"a}use neben der Ang II-Behandlung in einer Konzentration von 600 ng/kg min zus{\"a}tzlich {\"u}ber einen Zeitraum von 28 Tagen mit 5 verschiedenen Substanzen behandelt: Candesartan, Ramipril, Hydralazin, Eplerenon und Tempol. Candesartan ist ein Ang II-Rezeptor-Antagonist, der selektiv den AT1-Rezeptor blockiert. Ramipril wirkt als Hemmer des Angiotensin-Konversions-Enzyms und verhindert die Bildung von endogenem Ang II aus Ang I. Hydralazin, als Vasodilatator, greift nicht in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ein. Eplerenon blockiert als selektiver Aldosteronantagonist den Mineralkortikoidrezeptor. Tempol wirkt als Antioxidans. Die Behandlung mit Ang II in einer Konzentration von 600 ng/kg min im Interventionsversuch f{\"u}hrte zur Hochregulierung der NADPH-Oxidase 4 und zur Produktion reaktiver Sauerstoffspezies in der Niere und im kardiovaskul{\"a}ren Gewebe. Der entstandene oxidative Stress f{\"u}hrte wiederum zu DNA-Sch{\"a}den und einer Aktivierung der Transkriptionsfaktoren Nrf2 und NF-B. Nrf2-vermittelt wurde die Induktion antioxidativer Gene ausgel{\"o}st, was allerdings nicht ausreichend war, um vor Ang II-induzierten ROS und DNA-Sch{\"a}den zu sch{\"u}tzen. Eine l{\"a}ngerfristige NF-B-Aktivierung durch hohe Ang II-Spiegel kann das {\"U}berleben und die Proliferation von Zellen, die DNA-Sch{\"a}den in Form von Doppelstrangbr{\"u}chen tragen, f{\"o}rdern, was eine Tumor-initiierende Wirkung haben k{\"o}nnte. Die beschriebenen Effekte erh{\"o}hter Ang II-Spiegel konnten durch die Intervention mit dem AT1-Rezeptorblocker Candesartan verhindert werden, was die Beteiligung des Rezeptors nachweist. Eine blutdruckunabh{\"a}ngige, genomsch{\"a}digende Wirkung von Ang II konnte leider durch die Intervention mit Hydralazin nicht verdeutlicht werden, da die erw{\"u}nschte langfristige Blutdrucksenkung ausblieb. Allerdings zeigte die Intervention mit Tempol eine Abnahme an oxidativem Stress und DNA-Sch{\"a}den trotz ausbleibender Blutdrucksenkung. Die Bedeutung von ROS in der Bildung von DNA-Sch{\"a}den und die Unabh{\"a}ngigkeit dieser Sch{\"a}den vom Blutdruck konnten somit hervorgehoben werden. Die Tatsache, dass die Intervention mit Ramipril den Blutdruck nicht senken konnte, der oxidative Stress und die DNA-Sch{\"a}den durch m{\"o}gliche antioxidative Eigenschaften aber vermindert wurden, unterst{\"u}tzt diese Beobachtung. Die Intervention mit Eplerenon f{\"u}hrte zum Teil zu einer Verminderung an ROS und DNA-Sch{\"a}den, brachte diese Parameter aber nicht auf Kontrollniveau zur{\"u}ck. Somit ist eine Beteiligung von Aldosteron nicht auszuschließen.},
  subject      = {Oxidativer Stress},
  language  = {de}
}
@phdthesis{KannenCardoso2013,
  author    = {Kannen Cardoso, Vinicius},
  title     = {The role of Fluoxetine against preneoplastic lesions and tumors in colon tissue},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77589},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Introduction: Colon cancer is one of the major human malignancies worldwide, and much effort has been applied to understand the process of colon carcinogenesis, as well as the role of potential treatments and co-therapeutical agents against it. A growing body of evidence suggests that the use of fluoxetine (FLX), an antidepressant belonging to the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), may be associated with a reduced colon cancer risk. However, controversial opinions have been published and an identification of the mechanisms of the activity of FLX on colon cells would help in the clarification of this controversy. Objectives: Using several in vitro and in vivo-based methods and analyses, we aimed to verify whether FLX has antioxidant, pro-oxidant or DNA-damaging potential in standard toxicological assays; to check whether and how FLX could prevent and reduce colon preneoplastic lesions; to ascertain whether FLX has any oncostatic potential against colon tumors; and, to investigate whether FLX activity could be comparable with a known and current applied chemotherapeutic agent against colon cancer. Results: FLX did not have any antioxidant potential in our experiments. Although it did not induce reactive oxygen species (ROS) generation or DNA-damage in fibroblast and colon tumor cell lines, FLX reduced dysplasia and proliferation in two different carcinogen models. Further, a significant decrease in colon stromal reactivity and angiogenesis was found in both carcinogen-induced preneoplasia models. In a xenograft model of colon cancer, FLX shrank tumors, reduced tumor proliferation, arrested cancer cells at the G0/G1 cell-cycle phase, and took ROS generation under control. Such effects were detected together with an intracellular acidification and loss of mitochondrial membrane potential in FLX-treated cells. Modulating mitochondrial respiratory chain, HIF-1 expression and Akt/mTOR signaling pathway, FLX was found to reduce colon tumors similar to the widely used chemotherapeutic agent 5-Fluoracil activity. Conclusion: Our collective data suggest that FLX is a remarkable chemopreventive and oncostatic agent against colon preneoplastic lesions and tumors, acting without DNA-damage or ROS generation.},
  subject      = {Fluoxetin},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kaempf2012,
  author    = {K{\"a}mpf, Anne Kristina},
  title     = {Does methylphenidate cause a cytogenetic effect in children with attention deficit hyperactivity disorder?},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77652},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {MPH wird seit {\"u}ber 50 Jahren zur Therapie des ADHS eingesetzt. Gerade in den letzten Jahren wurde deutlich, dass der Einsatz ohne fundierte Kenntnis {\"u}ber m{\"o}gliche Langzeit-effekte erfolgte, da zum Zeitpunkt der Zulassung aufgrund der begrenzten technischen M{\"o}glichkeiten weniger strenge und weniger umfassende Einschr{\"a}nkungen beachtet wer-den mussten (Walitza, Werner et al. 2007). Da in den letzten Jahren die Anzahl der verschrieben Tagesdosen MPH sprunghaft anstiegen, ist es wichtig, auch die langfristigen Nebenwirkungen von MPH zu untersuchen (Janhsen 2007). Eine Studie von El-Zein et al. von 2005 brachte die Frage auf, ob MPH eventuell Genomsch{\"a}den hervorrufe. Bei 11 von 12 untersuchten Kindern wurde unter der Therapie mit MPH um das 2,4fache erh{\"o}hte Mikrokernfrequenzen gefunden (El-Zein, Abdel-Rahman et al. 2005). Dies beunruhig-te vor allem im Hinblick auf das mit erh{\"o}hten Mikrokernfrequenzen korrelierte erh{\"o}hte Karzinomrisiko. Eine daraufhin von Walitza et al. durchgef{\"u}hrte Studie, die ebenfalls Mikrokernfrequenzen in peripheren Blutzellen untersuchte (Walitza, Werner et al. 2007), konnte keine Hinweise auf eine Genomsch{\"a}digung durch MPH erbringen. Zahlreiche weitere Untersuchungen zur potentiellen Genomsch{\"a}digung durch MPH konnten die Ergebnisse durch in vivo- oder in vitro-Studien nicht best{\"a}tigen und kritisierten die ge-ringe Stichprobengr{\"o}ße sowie mangelnde Transparenz der Arbeit von El-Zein (Preston, Kollins et al. 2005; El-Zein, Hay et al. 2006; Holtmann, Kaina et al. 2006; Suter, Martus et al. 2006). Da jedoch keine weitere Studie sich konkret mit zytogenetischen Effekten in peripheren Blutzellen befasste, soll die vorliegende Arbeit dazu dienen, den Verdacht einer Genomsch{\"a}digung endg{\"u}ltig auszur{\"a}umen (Walitza, Kampf et al. 2009). Dazu wurde eine gr{\"o}ßere Gruppe von Kindern eingeschlossen, sowie Untersuchungen zu verschiedenen Zeitpunkten w{\"a}hrend der MPH-Einnahme, bis hin zu Untersuchungen nach einem Zeitraum von 12 Monaten der MPH- Einnahme, durchgef{\"u}hrt. Mit Hilfe eines Mikrokerntestes wurden in der vorliegenden Studie versucht, DNS-Sch{\"a}den an periphe-ren Lymphozyten zu bestimmen, um daraus auf ein potentiell erh{\"o}htes Krebsrisiko schließen zu k{\"o}nnen. Im Vergleich mit einer gesunden Kontrollgruppe waren die Werte von ADHS-Kindern ohne MPH-Therapie sowie nach 3 und 12 Monaten MPH-Therapie zwar signifikant er-h{\"o}ht, diese gesunde Kontrollgruppe wies jedoch im Vergleich mit internationalen Refe-renzwerten eine extrem niedrige Mikrokernfrequenz auf, so dass davon ausgegangen werden muss, dass diese Vergleiche nur begrenzte Aussagekraft haben. In keiner der verschiedenen mit MPH therapierten Gruppen konnten {\"u}ber die Dauer der Einnahme eine signifikant Erh{\"o}hung der Mikrokernfrequenzen im Vergleich zu den Werten vor Einnahmebeginn nachgewiesen werden, was den Schluss zul{\"a}sst, dass eine Therapie mit Methylphenidat in therapie{\"u}blichen Dosen bei Kindern das Erbgut nicht zu sch{\"a}digen scheint. Dieses Ergebnis best{\"a}tigen inzwischen auch weitere Studien. Der Mikrokerntest erfasst Genomsch{\"a}den, nicht jedoch etwaige tumorpromovierende Eigenschaften des verabreichten Medikaments. Damit ist unklar, ob MPH auf andere Art als {\"u}ber eine Sch{\"a}digung des Genoms das Karzinomrisiko erh{\"o}hen k{\"o}nnte. Erste epidemiologische Studien sehen jedoch keinen Hinweis auf eine wie auch immer entstandene erh{\"o}hte Karzinominzidenz unter der Therapie mit MPH (Selby, Friedman et al. 1989; Oestreicher, Friedman et al. 2007). Hier scheinen jedoch weitere epidemiologische Studien, die m{\"o}g-lichst große Zeitspannen umfassen, n{\"o}tig zu sein},
  subject      = {Methylphenidat},
  language  = {en}
}
@article{HintzscheJastrowKleineOstmannetal.2012,
  author    = {Hintzsche, Henning and Jastrow, Christian and Kleine-Ostmann, Thomas and K{\"a}rst, Uwe and Schrader, Thorsten and Stopper, Helga},
  title     = {Terahertz electromagnetic fields (0.106 THz) do not induce manifest genomic damage in vitro},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76268},
  year      = {2012},
  abstract  = {Terahertz electromagnetic fields are non-ionizing electromagnetic fields in the frequency range from 0.1 to 10 THz. Potential applications of these electromagnetic fields include the whole body scanners, which currently apply millimeter waves just below the terahertz range, but future scanners will use higher frequencies in the terahertz range. These and other applications will bring along human exposure to these fields. Up to now, only a limited number of investigations on biological effects of terahertz electromagnetic fields have been performed. Therefore, research is strongly needed to enable reliable risk assessment. Cells were exposed for 2 h, 8 h, and 24 h with different power intensities ranging from 0.04 mW/cm2 to 2 mW/cm2, representing levels below, at, and above current safety limits. Genomic damage on the chromosomal level was measured as micronucleus formation. DNA strand breaks and alkali-labile sites were quantified with the comet assay. No DNA strand breaks or alkali-labile sites were observed as a consequence of exposure to terahertz electromagnetic fields in the comet assay. The fields did not cause chromosomal damage in the form of micronucleus induction.},
  subject      = {Toxikologie},
  language  = {en}
}
@inproceedings{LutzSchlatter1978,
  author    = {Lutz, Werner K. and Schlatter, C.},
  title     = {Extrapolation of carcinogenicity data to low doses with a dose-response study of the binding of benzo(a)pyrene to rat liver DNA},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-80157},
  year      = {1978},
  abstract  = {The binding of tritiated benzo(a)pyrene (BP) to liver DNA of 25 adult male rats (SIV 50) has been determined 50 h after a single intraperitoneal injection of doses between 40 ug/kg and 4; mg/kg. The dose-response relations~ ip is linear up to i mg/kg, shows a sigmoid step towards 2 mg/kg and a shallow linear. slope above that value. TlJe 0 bserved bin ding ranges from 1.7 to 180 nmoles BP per mole DNA phosphate. The non-linearity between 1 and 2 mg/kg could be explained 0):1 the basis of an induction of metabolizing enzymes. A pure1y mathematical extrapolation of therumour incidence from a carcinogenic dose (1 x 40mg/kg for a 20\% hepatoma incidence in newborn mice) to human exposure levels (aboilt 0.1 ug/kg per day) would never have followed a step like the on~ found in our experiments. Our dose-effect study therefore shows how carcinogenitity data could be extrapolated in a biologically founded way to low doses.},
  subject      = {Toxikologie},
  language  = {en}
}
@article{WilkenKlotzTawfikSchlieperetal.1990,
  author    = {Wilken, Anke and Klotz, Karl-Norbert and Tawfik-Schlieper, Hoda and Schwabe, Ulrich},
  title     = {Pharmacological characterization of the adenylate cyclase-coupled adenosine receptor in isolated guinea pig atrial myocytes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-86061},
  year      = {1990},
  abstract  = {No abstract available.},
  subject      = {Pharmakologie},
  language  = {en}
}