@phdthesis{Hoerdegen2005,
  author    = {H{\"o}rdegen, Simone},
  title     = {{\"U}berlegungen zu einer sich selbst steuernden Wirbelschichtanlage},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15166},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Eines der gr{\"o}ßten Probleme bei Granulationsprozessen in der pharmazeutischen Industrie ist die Feuchtigkeit der Prozessluft. Kann bzw. m{\"o}chte man die Luft aus {\"o}konomischen oder sonstigen Gr{\"u}nden hinsichtlich ihres absoluten Feuchtgehalts nicht konditionieren, bleibt bei hoher Luftfeuchte - wie sie z.B. beim Aufzug eines Gewitters oder bei heftigen Regenf{\"a}llen auftritt - oft nur die Option des Produktionsstillstandes. Die vorliegende Arbeit befasst sich einerseits mit der Frage, ob es m{\"o}glich ist, unabh{\"a}ngig von den Außenluftbedingungen - wie Temperatur, Druck und relative Feuchte - Granulate mit vergleichbaren Eigenschaften zu reproduzieren. Zum anderen soll gekl{\"a}rt werden, welchen Einfluss verschiedene Prozess- und Materialparameter bzw. deren Schwankungen auf das Endprodukt haben, und was dies wiederum f{\"u}r eine Automatisierung des Prozesses bzw. f{\"u}r die Anforderungen an eine Steuer- und Regelung der Herstellanlage bedeutet. Ausgehend von der Massenbilanzierung einer Wirbelschichtgranulierung wird der Einfluss verschiedener Prozess- und Materialparameter auf ein Standardgranulat untersucht. Die Ergebnisse der unterschiedlichen Versuchsreihen best{\"a}tigen einerseits die Reproduzierbarkeit von Granulateigenschaften basierend auf den Berechnungen der kritischen Spr{\"u}hrate. Andererseits zeigen sie den Einfluss verschiedener Prozess- und Materialparameter auf die Qualit{\"a}t des Endproduktes. Hieraus k{\"o}nnen wichtige Erkenntnisse f{\"u}r eine automatische Steuer- und Regelung der Herstellanlage abgeleitet und entsprechende Sollanforderungen f{\"u}r jeden einzelnen Prozessparameter sowie die {\"u}berwachenden Sensoren definiert werden. Die Berechnungen zur Machbarkeit eines Granulatansatzes sind eine wertvolle Entscheidungsgrundlage hinsichtlich der Planung einer Granulatherstellung und dienen auch f{\"u}r eine Ansatzvergr{\"o}ßerung als Kalkulationsbasis. Ebenso kann die Algorithmenabfolge der „kritischen Spr{\"u}hrate" zusammen mit den Formeln der „Berechnungen zur Machbarkeit" f{\"u}r die Anpassung der Prozessparameter an die jahres- und tageszeitlichen Schwankungen der Außenluft herangezogen werden. Wie theoretische Studien zum „Ausgleich der Außenluftbedingungen" aufzeigen, ist es mit Hilfe dieser Algorithmen m{\"o}glich, die freie Feuchte w{\"a}hrend der Spr{\"u}hphase auf ein definiertes Niveau zu bringen und dort zu halten. Dieser Anteil an {\"u}bersch{\"u}ssigem Wasser ist prim{\"a}r f{\"u}r das Kornwachstum und somit f{\"u}r die Reproduktion von Granulaten verantwortlich. Die vorliegende Arbeit stellt mit ihren theoretischen Ans{\"a}tzen einen entscheidenden Schritt hin zu einer automatisierten Wirbelschichtanlage dar. Sie zeigt Ansatzpunkte f{\"u}r ein m{\"o}gliches Vorgehen auf und liefert Hinweise f{\"u}r die Anforderungen an Messsensoren sowie Steuer- und Regeleinheiten.},
  subject      = {Wirbelschichtverfahren},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kleinhenz2009,
  author    = {Kleinhenz, Silvia},
  title     = {Zum Problem der Kontamination von Fleischerzeugnissen mit polychlorierten Biphenylen (PCB) und polychlorierten Dibenzo-p-dioxinen bzw. -furanen (PCDD/F) - Faktor: Gew{\"u}rze},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-37607},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Aus fr{\"u}heren Untersuchungen ist bekannt, dass Fleischerzeugnisse h{\"o}here Gehalte an polychlorierten Biphenylen (PCB) und polychlorierten Dibenzo-p-dioxinen bzw. polychlorierten Dibenzofuranen (PCDD/F) aufweisen als das unverarbeitete Fleisch selbst. Aufgrund dessen war es Ziel dieser Arbeit, m{\"o}gliche Kontaminationsquellen f{\"u}r diese Substanzen in Fleischerzeugnissen zu finden. Als Einstieg in die Thematik wurden Bratwurstproben auf ihren WHO-PCB- und WHO-PCDD/F-TEQ untersucht. Dabei hat man auch Produktionsger{\"a}te f{\"u}r Fleischerzeugnisse auf ihr Potential gepr{\"u}ft, diese mit den genannten Substanzen zu kontaminieren. Bei den weiteren Arbeiten wurde besonderes Augenmerk auf die Untersuchung von verschiedenen Gew{\"u}rzen und Gew{\"u}rzextrakten gelegt. Wiesen Gew{\"u}rze Kontaminationen mit den genannten Stoffen auf, wurde m{\"o}glichen Ursachen nachgegangen. Eine weitere, wichtige Fragestellung war in diesem Zusammenhang, ob und in welchem Ausmass PCBs und Dioxine durch die Extraktion der Gew{\"u}rze mit organischen L{\"o}semitteln bzw. {\"u}berkritischem CO2 in den Extrakt {\"u}bergehen k{\"o}nnen. Die Bestimmung der WHO-PCDD/F- bzw. WHO-PCB-TEQ in Gew{\"u}rzen erfolgte nach einem von uns speziell f{\"u}r Gew{\"u}rze entwickeltem, aufwendigem Clean-Up mittels Kapillargaschromatographie und anschließender hochaufl{\"o}sender Massenspektrometrie (HRGC-HRMS). Die Abtrenn- und Aufreinigungsschritte umfassten (i) Gefriertrocknung, (ii) Homogenisation mit Zusatz an internem Standard, (iii) Separierung mittels beschleunigter L{\"o}semittelextraktion; (iv) verschiedene nacheinander geschaltete Fl{\"u}ssigchromatographie-Schritte (Gelpermeation; Florisil; schwefelsaures Kieselgel; Aktivkohle). Zusammenfassend l{\"a}sst sich an Einzelergebnissen festhalten: - Aufgrund der Untersuchung von Bratwurstproben (aus einem Zeitraum von zwei Jahren) waren betriebsspezifische Ursachen wie Betriebseinrichtungen - z.B. veraltete Ger{\"a}te oder {\"a}hnliches - f{\"u}r eine Kontamination von Fleischerzeugnissen mit PCB oder Dioxinen nicht grunds{\"a}tzlich auszuschließen. Sie sind aber wenig wahrscheinlich. - Lediglich bei der Verwendung von {\"u}ber 40 Jahre alten Ger{\"a}ten ergab sich eine Tendenz zur Kontamination von Fleischerzeugnissen mit PCB, aber nicht mit Dioxinen. - Bei der Untersuchung von Gew{\"u}rzen wurde festgestellt, dass Blattgew{\"u}rze tendenziell h{\"o}here PCB- und Dioxingehalte aufweisen als andere Gew{\"u}rzarten. - Weder das Erntejahr noch der Erntezeitpunkt (unterschiedliche Wachstumsstadien) sind ausschlaggebend f{\"u}r eine stark variierende Kontamination mit den Analyten. - Bei Aufschl{\"u}sselung der einzelnen Proben nach deren Herkunft zeigte sich, dass eine Kontamination standortspezifisch hervorgerufen werden kann. - Die Trocknung (in verschiedenen Varianten) und weitere bei Blattgew{\"u}rzen g{\"a}ngige Verarbeitungsschritte sind aufgrund der erzielten Ergebnisse als Ursache f{\"u}r die h{\"o}heren PCB- bzw. Dioxingehalte in Blattgew{\"u}rzen auszuschließen. - Die Untersuchung von Gew{\"u}rzextrakten zeigte, dass bei einer CO2-Extraktion PCB und Dioxine zu einem geringeren Grad im Extrakt angereichert werden, als dies bei einer Fest-Fl{\"u}ssigextraktion mit organischen L{\"o}semitteln der Fall ist. Insgesamt betrachtet, kann die Verwendung von naturbelassenen, h{\"o}chstens getrockneten Gew{\"u}rzen zu keiner derartigen Kontamination von Fleischerzeugnissen mit PCB oder Dioxinen f{\"u}hren, dass die damit hergestellten Produkte aufgrund einer {\"U}berschreitung der gesetzlichen H{\"o}chstwerte beanstan¬det werden w{\"u}rden. In einem Rechenmodell ließ sich zeigen, dass bei der Herstellung von Fleisch-erzeugnissen die Verwendung von Gew{\"u}rzextrakten, die mit organischen L{\"o}sungsmitteln hergestellt wurden, einen h{\"o}heren Eintrag an PCB und Dioxinen im fertigen Fleischerzeugnis hervorruft als dies bei entsprechender Produktion mit naturbelassenen Gew{\"u}rzen (bei {\"u}blichen Einsatzmengen) der Fall ist. Bei Fl{\"u}ssig-CO2-Extrakten hingegen fand im Vergleich zu naturbelassenen Gew{\"u}rzen ein geringerr Eintrag an PCB und Dioxinen statt.},
  subject      = {Dioxine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hauck2003,
  author    = {Hauck, Tobias},
  title     = {Zuckerphosphate als Vorl{\"a}ufer von 4-Hydroxy-3(2H)-furanonen - Biochemische Transformation durch die Hefe Zygosaccharomyces rouxii und chemische Bildung unter physiologischen Bedingungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5871},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit werden instrumentell-analytische Studien zur enzymatischen und chemischen Bildung von 4-Hydroxy-2,5-dimethyl-3(2H)-furanon (HDMF) und 4-Hydroxy-5-methyl-3(2H)-furanon (HMF) - zwei wichtigen Aromakomponenten zahl-reicher Fr{\"u}chte und verarbeiteter Lebensmittel - vorgestellt. Die Studien demonstrieren erstmals die Bildung dieser Verbindungen aus Zuckerphosphaten unter physiologischen Reaktionsbedingungen. Ein Schwerpunkt der Arbeiten lag dabei auf der Bildung von HDMF aus D-Fructose-1,6-diphosphat (Fru-1,6-dP) durch den Hefestamm Zygosaccharomyces rouxii. Der Zusatz von 1-13C-Fru-1,6-dP bzw. 13C6-D-Glucose zum N{\"a}hrmedium der Hefe Z. rouxii zeigte, dass ausschließlich exogen zugesetztes Fru-1,6-dP durch die Hefe zu HDMF transformiert wird. Untersuchungen, in denen der Einfluss verschiedener Wachstumsbedingungen auf die HDMF-Bildung durch Z. rouxii getestet wurde, zeigten bez{\"u}glich der HDMF-Bildung ein pH-Optimum bei pH 5.1 sowie eine maximale Produktivit{\"a}t der Zellen bei einer NaCl-Konzentration von 20\%. Mittels einer neu entwickelten cKZE-Methode wurde f{\"u}r durch Z. rouxii gebildetes HDMF eine Enantiomerenanreicherung von 27\%ee nachgewiesen, was eine enantioselektive Biosynthese durch Enzymsysteme der Hefe impliziert. Als Grundvoraussetzung f{\"u}r den Nachweis einer Enantiomerenanreicherung im HDMF-Molek{\"u}l stellte sich ein schwach-saurer pH-Wert des w{\"a}ssrigen Mediums heraus. Dies konnte durch Ermittlung der Tautomerisierungsgeschwindigkeit des HDMF-Molek{\"u}ls mittels 1H-NMR-Spektroskopie belegt werden. Anhand von HPLC-MS/MS-Analysen wurde die Bildung von HMF in zellfreien cytosolischen Rohproteinextrakte aus Z. rouxii, welche mit Fru-1,6-dP und Nicotinamidadenindinucleotiden (NAD, NADH, NADP, NADPH) inkubiert worden waren, nachgewiesen. In Substratstudien wurde HMF nach Applikation von Fru-1,6-dP, D-Fructose-6-phosphat, D-Glucose-6-phosphat, 6-Phosphoglucons{\"a}ure, D-Ribose-5-phosphat (Rib-5-P) und D-Ribulose-1,5-diphosphat an cytosolische Proteinextrakte nachgewiesen. Die f{\"u}r die Transformationen der Hexosephosphate zu D-Ribulose-5-phosphat (Ribu-5-P) ben{\"o}tigten Enzyme Fructose-1,6-diphosphatase, Phosphohexose-Isomerase, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase und 6-Phosphoglucons{\"a}ure-Dehydrogenase konnten mittels spezifischer Enzymassays in den cytosolischen Extrakten nachgewiesen werden. Gebildetes Ribu-5-P wird im Folgenden spontan in HMF umgelagert (> 1\%). Die Inkubation von Phosphoribose-Isomerase mit Rib-5-P in Gegenwart von o-Phenylendiamin (o-PD) f{\"u}hrte zur Bildung von 2-Methyl-3-(1,2-dihydroxyethyl)-quinoxalin, das anhand seiner UV-, MS- und NMR-Daten eindeutig identifiziert wurde. Daraus konnte die Bildung von 4,5-Dihydroxy-2,3-pentandion (DPD) in den Reaktionsans{\"a}tzen abgeleitet werden, was durch die Synthese der entsprechenden deuterierten bzw. unmarkierten Alditolacetat-Derivate und anschließende HRGC-MS-Analyse abgesichert wurde. Durch Inkubation von 1-13C-Ribu-5-P bzw. 5-13C-Ribu-5-P mit o-PD und HPLC-MS/MS-Analyse der entstandenen Quinoxalinderivate konnte gezeigt werden, dass die Methylgruppe des DPD-Molek{\"u}ls infolge einer nicht-enzymatischen Phosphat-Eliminierung gebildet wird. Nach Applikation von o-PD an reife Tomaten wurde mittels HPLC-MS/MS ebenfalls 2-Methyl-3-(1,2-dihydroxyethyl)-quinoxalin detektiert. Dieses Ergebnis impliziert ein genuines Vorkommen von DPD in Tomaten, in deren Aromaextrakten auch HMF nachgewiesen wurde. Somit ist in nat{\"u}rlichen Systemen ebenfalls von einer HMF-Bildung {\"u}ber diese Zwischenverbindung auszugehen. Anhand von HPLC-UV-MS/MS-Analysen wurde eine selektive Bildung von HDMF aus Fru-1,6-dP in Gegenwart von NADH unter milden Reaktionsbedingungen nachgewiesen. Durch Inkubation von 1-13C-Fru-1,6-dP mit [4R,S-2H2]-NADH und anschließender HRGC-MS-Analyse des gebildeten isotopen-markierten HDMF konnte gezeigt werden, dass HDMF infolge eines nicht-enzymatischen Hydrid-Transfers von NADH auf eine aus Fru-1,6-dP abgeleitete Zwischenverbindung gebildet wird. Das Hydrid-Ion wird hierbei selektiv auf C-5 oder C-6 des Kohlenhydratgrundger{\"u}stes des Zuckerphosphates {\"u}bertragen. Der Zusatz von o-PD und Fru-1,6-dP zum Z. rouxii-N{\"a}hrmedium und anschließende HPLC-DAD-Analyse f{\"u}hrte zur Detektion von drei Quinoxalinderivaten. Diese wurden anhand ihrer MS/MS-Daten und NMR-Spektren als phosphorylierte Quinoxalinderivate identifiziert, aus denen sich die Bildung von 2-Hexosulose-6-phosphat, 1-Deoxy-2,3-hexodiulose-6-phosphat und 1,4-Dideoxy-2,3-hexodiulose-6-phosphat in den N{\"a}hrmedien ableiten ließ. Somit gelang erstmals der Beweis der Bildung von 1-Deoxy-2,3-hexodiulose-6-phosphat im N{\"a}hrmedium, einem vielfach postulierten, aber bislang nicht nachgewiesenen Intermediat der HDMF-Bildung aus Fru-1,6-dP. Aufgrund der enantioselektiven Bildung von HDMF durch die Hefen wird daher bei der HDMF-Biosynthese durch Z. rouxii von einer Kombination aus nicht-enzymatischen Reaktionsschritten und einer durch Oxidoreduktasen der Hefezellen vermittelten Reduktion ausgegangen.},
  subject      = {Zygosaccharomyces rouxii},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Timmermann2005,
  author    = {Timmermann, Meike},
  title     = {Zellul{\"a}re Regulation und klinische Aspekte des monocyten-/macrophagenspezifischen Proteins CD163},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16028},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde die zellul{\"a}re Regulation des monocyten-/ macrophagenspezifischen Oberfl{\"a}chenproteins CD163 untersucht und klinische Aspekte der l{\"o}slichen Form des CD163 (sCD163) diskutiert. sCD163 wird in vivo durch einen inflammatorischen Reiz von der Zelloberfl{\"a}che abgespalten. Bislang waren jedoch noch keine Mediatoren charakterisiert worden, die immer unter Entz{\"u}ndungsbedingungen vorhanden sind. In den eigenen Untersuchungen des Shedding von CD163 konnten f{\"u}r die Generierung des sCD163 neue endogene Aktivatoren identifiziert werden. Sowohl reaktive Sauerstoffspezies, wie Wasserstoffperoxid oder Stickstoffmonoxid, als auch das Produkt von endogenen Oxidationsreaktionen mit reaktiven Sauerstoffspezies 8-iso Prostaglandin F2a erwiesen sich als potente Aktivatoren des Shedding von CD163. Neben den bekannten physiologischen Funktionen des 8-iso Prostaglandin F2a konnte erstmals eine neue Funktion bei Entz{\"u}ndungen definiert werden. Dieser Effekt wurde spezifisch durch 8-iso Prostaglandin F2a hervorgerufen, da das isomere Prostaglandin F2a unter gleichen Bedingungen keinen Einfluss auf das Shedding von CD163 aus{\"u}bte. Das Immunsuppressivum Cyclosporin A konnte ebenfalls als Induktor des Shedding von CD163 ermittelt werden. Damit konnte zus{\"a}tzlich zur bekannten immunmodulatorischen Wirkung des Cyclosporin A eine weitere antiinflammatorische Wirkung {\"u}ber Monocyten/Macrophagen aufgezeigt werden. Durch Untersuchungen der Inhibierung des Shedding von CD163 konnten Gemeinsamkeiten bez{\"u}glich der in die sCD163-Generierung involvierten Mediatoren dargestellt werden. Obwohl die untersuchten Verbindungen wahrscheinlich {\"u}ber unterschiedliche Signalwege das Shedding von CD163 induzieren, waren die Anwesenheit von reaktiven Sauerstoffspezies und intrazellul{\"a}rem Calcium und die Beteiligung einer TIMP-3-sensitiven Metalloproteinase an diesem Prozess essentiell. Bei einem Vergleich zwischen dem Shedding von CD163 und Tumor necrosis factor-a (TNF-a) ergaben sich Gemeinsamkeiten durch die Induktion des Shedding beider Verbindungen durch 8-iso Prostaglandin F2a und in sehr viel geringerem Maße durch Wasserstoffperoxid. Im Gegensatz dazu waren deutliche Unterschiede in dem Ausmaß der induzierten Stimulation des Shedding durch Stickstoffmonoxid, Prostaglandin F2a und Cyclosporin A zu erkennen. Im Hinblick auf die entgegengesetzten Wirkungen von sCD163 als antiinflammatorisch wirkende Verbindung und TNF-a als proinflammatorisches Cytokin, konnte dargestellt werden, dass die Freisetzung durch unterschiedliche Aktivatoren erfolgt. Nach Bestimmung der Konzentrationen von sCD163 und 8-iso PGF2a in bronchoalveol{\"a}rer Lavage-Fl{\"u}ssigkeit von Patienten mit Cystischer Fibrose konnten keine abschließende Aussagen {\"u}ber die Eignung beider Parameter als biologische Marker f{\"u}r chronische Entz{\"u}ndungen der Lunge bei diesen Patienten getroffen werden. Weiterf{\"u}hrend zu der Kenntnis, dass sCD163 die antiinflammatorische Wirkung {\"u}ber eine Interaktion des Proteins mit humanen T-Lymphocyten und nachfolgender Hemmung der Proliferation dieser Zellen aus{\"u}bt, wurde diese Wechselwirkung genauer untersucht. In quantitativen Bestimmungen des sCD163 in isolierten T-Lymphocyten verschiedener Spender konnte erstmals gezeigt werden, dass sCD163 zu einem Teil konstitutiv in die T-Lymphocyten aufgenommen wird und dass diese Aufnahme durch proinflammatorische Aktivierung der T-Lymphocyten stark gesteigert werden kann. Durch fluoreszenzmikroskopische Aufnahmen unstimulierter T-Lymphocyten konnte die intrazellul{\"a}re Lokalisation des sCD163 visualisiert werden. Nach Aktivierung der Zellen mit einem proinflammatorischen Reiz fand innerhalb der Zellen eine Translokalisation des sCD163 aus dem cytoplasmatischen Bereich zur Zellmembran statt. Damit konnte erstmals gezeigt werden, dass abh{\"a}ngig vom Aktivierungsstatus der T-Lymphocyten eine Umverteilung des sCD163 innerhalb der Zellen erfolgt. Eine quantitative Bestimmung des sCD163 und seines Bindungspartners in T-Lymphocyten nichtmuskul{\"a}res Myosin Typ IIA gelang mittels eines neu entwickeltem ELISA, der spezifisch sCD163 und Myosin ausschließlich im Komplex erfasst. Damit konnte durch die in dieser Arbeit beschriebenen Untersuchungen ein grundlegender Beitrag zur Charakterisierung der Regulation der Proteinexpression und des Shedding von CD163 in humanen Monocyten sowie der Interaktion des sCD163 mit T-Lymphocyten geleistet werden.},
  subject      = {Antigen CD163},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jessberger2016,
  author    = {Jeßberger, Steffen},
  title     = {Zellul{\"a}re pharmakodynamische Effekte eines standardisierten Kiefernrindenextraktes (Pycnogenol) bei Patienten mit schwerer Osteoarthritis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-132634},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {In klinischen Studien wurden bereits positive Effekte des standardisierten Kiefernrindenextrakts Pycnogenol® auf die Symptome von Patienten mit milden Formen von Kniegelenks-Osteoarthritis ermittelt; haupts{\"a}chlich ausgedr{\"u}ckt durch Senkung des WOMAC-Scores. Der hinter dieser Symptomverbesserung zu Grunde liegende Mechanismus wurde jedoch noch nicht untersucht. Deshalb sollten in der vorliegenden Arbeit erstmalig die zellul{\"a}ren pharmakodynamischen Effekte des Nahrungserg{\"a}nzungsmittels, in Hinblick auf wichtige Marker der Knorpelhom{\"o}ostase, untersucht werden. Hierf{\"u}r wurden 30 Patienten mit schweren Gonarthrose-Formen und Indikation zum Kniegelenksersatz in eine randomisiert-kontrollierte Studie eingeschlossen. Die genaue Ursache der Erkrankung Osteoarthritis ist bis heute nicht gekl{\"a}rt, jedoch gilt ein Ungleichgewicht von Knorpelaufbau und -abbau in den betroffenen Gelenken als einer der zentralen Parameter der Pathogenese. Diese Imbalance resultiert in einem sukzessiven Knorpelverlust, der mit einem Entz{\"u}ndungsgeschehen im ganzen Gelenk, also auch unter Beteiligung von Synovium und subchondralen Knochen, einhergeht. Eine wichtige Rolle spielen hierbei die matrix-abbauenden Enzyme MMPs und ADAMTS sowie proinflammatorische Mediatoren, z.B. das IL-1β. Nach dreiw{\"o}chiger Einnahme von 200 mg Pycnogenol® am Tag, konnten wir, im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe, eine Senkung der relativen Genexpression von MMP-1, MMP-3 und MMP-13 im Knorpelgewebe feststellen. Bei MMP-3 und MMP 13 war diese Reduktion signifikant. Ebenso wurde die relative Expression von IL-1β statistisch signifikant gesenkt. Im Rahmen der Untersuchung der Entwicklung von Markerkonzentrationen im Serum im Verlauf der Studie wurde eine signifikante Senkung der ADAMTS-5-Konzentrationen bei behandelten Patienten, im Vergleich zur Kontrollgruppe, offenbar. Weiterhin wurden die MMP-13-Konzentrationen im Serum positiv durch Einnahme des Rindenextraktes beeinflusst. In der K{\"o}rperfl{\"u}ssigkeit, die dem Erkrankungsgeschehen am n{\"a}hesten kommt, der Synovialfl{\"u}ssigkeit, konnten ebenso hemmende Effekte auf knorpelabbauende Enzyme nach Einnahme von Pycnogenol® beobachtet werden. Hierbei sah man niedrigere Konzentrationen der Marker MMP-1 und MMP-13 sowie der Abbaumarker von Typ-II-Collagen und von Aggrecan in den Gelenkfl{\"u}ssigkeiten der Verum- im Vergleich zu denen der Kontrollgruppe. Im Rahmen von ex-vivo-Versuchen zeigten sich mit beiden Spezimen keine Unterschiede zwischen den beiden Studiengruppen. Die beobachteten Tendenzen konnten durch Korrelationsanalysen untermauert werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern den ersten Ansatz zum Verst{\"a}ndnis der zellul{\"a}ren Mechanismen, die f{\"u}r die positiven Einfl{\"u}sse des standardisierten Kiefernrindenextraktes auf die Symptomatik der Gonarthrose verantwortlich sind. Weitere Studien mit einer gr{\"o}ßeren Studienpopulation und einer Anwendung von Pycnogenol® {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Zeitraum sind n{\"o}tig, um diese zellul{\"a}ren Geschehnisse zu best{\"a}tigen und n{\"a}her zu untersuchen. Auf Grund des g{\"u}nstigen Nebenwirkungsprofils von Pycnogenol® ist eine Langzeittherapie zur Verz{\"o}gerung eines erstmaligen Kniegelenksersatzes durchaus denkbar. Dies h{\"a}tte den Vorteil, dass das betroffene Gelenk weniger oft ausgetauscht werden m{\"u}sste, was wegen der begrenzten Haltbarkeit in etwa alle 10 Jahre geschieht. Aus epidemiologischen Studien ist schon seit L{\"a}ngerem bekannt, dass eine hohe t{\"a}gliche Aufnahme von Polyphenolen {\"u}ber die Nahrung zu geringeren Inzidenzraten neurologischer Erkrankungen, wie z.B. Morbus Parkinson oder Morbus Alzheimer, f{\"u}hrt. Auch Pycnogenol® hat in-vivo schon positive Effekte auf diverse neurologische Erkrankungsgeschehen gezeigt. Um zu verstehen, welcher Inhaltsstoff bzw. welche Inhaltsstoffe und/oder Metabolite die Blut-Hirn-Schranke passieren und f{\"u}r diese Wirkungen verantwortlich sein k{\"o}nnten, wurde in der vorliegenden Arbeit mit Hilfe eines cEND-in-vitro-Modells die Blut-Hirn-Schrankeng{\"a}ngigkeit ausgew{\"a}hlter Bestandteile des Extraktes und des Metaboliten M1 untersucht. Dabei zeigte keine der untersuchten Substanzen unter den gew{\"a}hlten Versuchsbedingungen einen quantifizierbaren {\"U}bertritt durch den Zellkultur-Monolayer. Auf Grund unserer Versuche ist jedoch eine Aufnahme des M1 und von (+)-Catechin in die Endothelzellen durchaus denkbar. Diese Aufnahme scheint f{\"u}r den M1, in erleichterter Form, durch den GLUT-1-Transporter zu verlaufen. Die positiven Effekte des Nahrungserg{\"a}nzungsmittels auf neurologische Erkrankungen scheinen nicht durch direkte Einwirkungen im Gehirn selbst verursacht zu werden. Eine stabilisierende Wirkung auf die BHS, die eine wichtige Barriere zum Schutz des Gehirns vor {\"a}ußeren Einfl{\"u}ssen ist, scheint daf{\"u}r eine plausiblere Erkl{\"a}rung zu sein. Weiterf{\"u}hrende in-vivo-Tierversuche k{\"o}nnen dar{\"u}ber Aufschluss geben. Zusammenfassend konnte mit der vorliegenden Arbeit ein Beitrag zur Aufkl{\"a}rung der zellul{\"a}ren Effekte des standardisierten Kiefernrindenextraktes bei schwerer Kniegelenks-Osteoarthritis geleistet werden. Zus{\"a}tzlich konnten wir, mit Hilfe eines rationalen Ansatzes zur Ermittlung der Blut-Hirn-Schrankeng{\"a}ngigkeit ausgew{\"a}hlter Inhaltsstoffe von Pycnogenol®, das Verst{\"a}ndnis f{\"u}r die positiven Wirkungen von Pycnogenol® im Rahmen neurologischer Erkrankungen erweitern.},
  subject      = {Pycnogenol},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eber2004,
  author    = {Eber, Marcus},
  title     = {Wirksamkeit und Leistungsf{\"a}higkeit von nanoskaligen Fließregulierungsmitteln},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9026},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Zusammenfassend stellen sich die hydrophoben Nanomaterialien als die optimalen Fließregulierungsmittel dar (Ausnahme: Printex® G). Die Agglomerate des hochpotenten hydrophoben Ruß-Derivats Printex® 95 liegen von Herstellerseite bereits in gen{\"u}gend zerkleinerter Form vor, so daß keine weitere Zerkleinerung w{\"a}hrend des Mischvorganges erforderlich ist. Infolgedessen adsorbiert es mit h{\"o}chster Geschwindigkeit an die Oberfl{\"a}che der Sch{\"u}ttgutpartikel und {\"u}bernimmt dort die Funktion von Oberfl{\"a}chenrauhigkeiten. In der Folge der werden die interpartikul{\"a}ren Haftkr{\"a}fte sehr schnell minimiert. Im Gegensatz zu den hydrophilen Nanomaterialien zeigt Printex® 95 keinen ausgepr{\"a}gten Wiederanstieg der Zugspannungen selbst nach sehr langen Mischzeiten von 4320 Minuten. Durch die Verwendung des hydrophoben Ruß-Derivates Printex® 95 werden Pulvermischungen erhalten, die zudem weitestgehend unempfindlich sind gegen{\"u}ber Kapillarkr{\"a}ften bei erh{\"o}hten Umgebungsfeuchten. Das hydrophobe Printex® 95 vereint damit praktisch alle gew{\"u}nschten Eigenschaften eines optimalen Fließregulierungsmittels und es kann als Modellsubstanz f{\"u}r die Entwicklung noch potenterer Nanomaterialien dienen. Bisher stand das nicht abschließend beurteilte cancerogene Potential dieses Stoffes einer breiten Anwendung entgegen.},
  subject      = {Nanostrukturiertes Material},
  language  = {de}
}
@article{MansourSteigerNageletal.2019,
  author    = {Mansour, Ahmed M. and Steiger, Christoph and Nagel, Christoph and Schatzschneider, Ulrich},
  title     = {Wavelength-dependent control of the CO release kinetics of manganese(I) tricarbonyl PhotoCORMs with benzimidazole coligands},
  series = {European Journal of Inorganic Chemistry},
  volume    = {2019},
  journal   = {European Journal of Inorganic Chemistry},
  number    = {42},
  doi       = {10.1002/ejic.201900894},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-218362},
  pages     = {4572-4581},
  year      = {2019},
  abstract  = {A series of photoactivatable CO-releasing molecules (PhotoCORMs) was prepared from manganese pentacarbonyl bromide and 1H-benzimidazol-2-ylmethyl-(N-phenyl)amine ligands (L) bearing different electron-donating and electron-withdrawing groups R = H, 4-CH\(_3\), 4-OCH\(_3\), 4-Cl, 4-NO\(_2\), 2-, 3-, and 4-COOCH\(_3\) on the phenyl substituent to give octahedral manganese(I) complexes of the general formula [MnBr(CO)\(_3\)(L)]. Aerated DMSO solutions of the compounds are stable in the dark for 16 h with no CO release. However, the compounds rapidly release CO upon illumination at 412-525 nm, depending on the substitution pattern. Its influence on the photophysical and photochemical properties was systematically explored using UV/Vis spectroscopy and CO release measurements with a commercial gas sensor system. In the nitro-substituted compound, the electronically excited state switched from benzimidazole- to phenyl-centered, leading to a markedly different photochemical behavior of this visible-light activated PhotoCORM.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Diebold2023,
  author    = {Diebold, Mathias},
  title     = {Virtuelles Screening und Entwicklung selektiver Liganden des Aurora-A - MYCN Komplexes und computergest{\"u}tzte Methoden zur Analyse und Design von PROTACs},
  doi       = {10.25972/OPUS-31759},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-317594},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die Interaktion des onkogenen Transkriptionsfaktors MYCN mit der Ser/Thr Kinase Aurora-A verhindert dessen Abbau {\"u}ber das Ubiquitin Proteasomsystem indem die Rekrutierung des SCF FbxW7 Komplexes verhindert wird. Die Kinase nimmt mit der Bindung an MYCN eine aktive Konformation ein und erh{\"a}lt somit die F{\"a}higkeit zur Kinaseaktivit{\"a}t ohne die sonst notwendige Phosphorylierung von Thr288 oder die Anwesenheit eines Aktivators wie TPX2. Da hohe MYCN Konzentrationen Tumore wie Neuroblastome antreiben, ist die St{\"o}rung der Komplexbildung mit Aurora-A eine valide Strategie zur Entwicklung von Chemotherapeutika. Einige Inhibitoren von Aurora-A wie Alisertib (MLN8237) sind in der Lage, eine Konformations{\"a}nderung in der Kinase zu verursachen, die mit der Bindung von MYCN inkompatibel ist und auf diese Weise den Abbau des Transkriptionsfaktors induziert. Da Aurora-A wichtige Funktionen in der Mitose {\"u}bernimmt, k{\"o}nnte eine direkte Adressierung des Komplexes anstelle einer systemischen Inhibition der Kinase vielversprechender sein. Ziel des Projektes war die Identifizierung von Molek{\"u}len, die selektiv an das Interface des Aurora-A - MYCN Komplexes binden und weiter optimiert werden k{\"o}nnen, um einen gezielten Abbau des Transkriptionsfaktors {\"u}ber einen PROTAC Ansatz zu erm{\"o}glichen. Virtuelle Screenings und molekulardynamische Simulationen wurden durchgef{\"u}hrt, um kommerziell erh{\"a}ltliche Verbindungen zu identifizieren, welche mit einer Bindetasche des Komplexes interagieren, die nur zustande kommt, wenn beide Proteine miteinander interagieren. Aus einem ersten Set von zehn potentiellen Liganden wurde f{\"u}r vier eine selektive Interaktion mit dem Protein - Protein Komplex gegen{\"u}ber Aurora-A oder MYCN alleine in STD-NMR Experimenten best{\"a}tigt. Zwei der Hits besaßen ein identisches Grundger{\"u}st und wurden als Ausganspunkt f{\"u}r die Optimierung zu potenteren Liganden genutzt. Das Ger{\"u}st wurde fragmentweise vergr{\"o}ßert und in Richtung besserer in-silico Ergebnisse und Funktionalisierung zur Anbringung von E3-Ligase-Liganden optimiert. Neun dieser Liganden der zweiten Generation wurden synthetisiert. Um quantitative Bindungsdaten zu erhalten, wurde ein kovalent verkn{\"u}pftes Aurora-A - MYCN Konstrukt entworfen. Die strukturelle und funktionale Integrit{\"a}t wurde in STD-NMR und BLI Experimenten mit bekannten Aurora-A Inhibitoren best{\"a}tigt, sowie in NMR-basierten ATPase Assays. Zus{\"a}tzlich konnte die Kristallstruktur des Konstrukts gel{\"o}st und damit die Validit{\"a}t des Designs best{\"a}tigt werden. Quantitative Messungen der synthetisierten Molek{\"u}le identifizierten HD19S als Hit mit einer zehnfach h{\"o}heren Affinit{\"a}t f{\"u}r das Aurora-A - MYCN Konstrukt im Vergleich zu der Kinase allein. Zus{\"a}tzlich wurden in-silico Untersuchungen zu PROTACs der Aurora-A Kinase durchgef{\"u}hrt. Interaktionen zwischen Aurora-A, der E3-Ligase Cereblon und den Liganden wurden modelliert und f{\"u}r die Erkl{\"a}rung unterschiedlicher Aktivit{\"a}ten der eingesetzten PROTACs verwendet. Zudem zeigte das aktivste PROTAC eine hohe Selektivit{\"a}t f{\"u}r Aurora-A gegen{\"u}ber Aurora-B, obwohl die verwendete Erkennungseinheit (Alisertib) an beide Aurora-Proteine bindet. Dieser Umstand konnte durch energetische Analysen von molekulardynamischen Simulationen der tern{\"a}ren Komplexe erkl{\"a}rt werden. Optimierungsm{\"o}glichkeiten f{\"u}r eine effizientere Degradation von Aurora-A durch die PROTACs wurden basierend auf modifizierten Erkennungseinheiten und verbesserten Linkern untersucht.},
  subject      = {Arzneimitteldesign},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Waltenberger2012,
  author    = {Waltenberger, Constanze Ricarda Maria},
  title     = {Virtuelles Screening nach einer neuen Inhibitorklasse der Enoyl-ACP-Reduktase InhA aus Mycobacterium tuberculosis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73736},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Zahl der Tuberkuloseerkrankungen ist in den letzten Jahrzehnten weltweit gestiegen. Da es an innovativen Antituberkulotika mangelt, werden nach wie vor Medikamente der ersten Generation eingesetzt. Das wachsende Problem sind multi-resistente und extrem-resistente Bakterienst{\"a}mme, die kaum oder gar nicht auf die medikament{\"o}se Therapie ansprechen. Charakteristisch f{\"u}r M. tuberculosis ist eine dicke Zellwand. Der Aufbau der Zellwand erm{\"o}glicht es dem Bakterium in den Makrophagen zu persistieren und sich dort zu vermehren. Die Zellwand ist reich an Mykols{\"a}uren und so wenig durchl{\"a}ssig f{\"u}r Fremdstoffe. Das mykobakterielle Zellwandskelett kann man in zwei Teile unterteilen, den Zellwandkern und die {\"a}ußere Lipidh{\"u}lle. Die freien Lipide der {\"a}ußeren Lipidh{\"u}lle dienen als Signalmolek{\"u}le im Krankheitsverlauf und interkalieren mit den Mykols{\"a}uren des Zellwandkerns. M. tuberculosis besitzt f{\"u}r die Fetts{\"a}urebiosynthese zwei Enzymkomplexe: Die Typ-I-Fetts{\"a}uresynthase, die auch in S{\"a}ugetieren zu finden ist, produziert Fetts{\"a}uren von C16- bis C26-Kettenl{\"a}nge, die dann in der Typ-II-Fetts{\"a}uresynthase (FAS-II) zu Meromykols{\"a}uren verl{\"a}ngert werden. Im Synthesezyklus des FAS-II sind mehrere monofunktionale Enzyme hintereinander geschaltet. Wird eines dieser Enzyme in seiner Funktion gest{\"o}rt, kumulieren Zwischenprodukte und ben{\"o}tigte Zellwandlipide k{\"o}nnen nicht synthetisiert werden. In der Folge wird die Zellwand instabil und das Bakterium stirbt. Die mykobakterielle Lipidbiosynthese ist somit ein ideales Target f{\"u}r die Entwicklung neuer Antituberkulotika. Ziel dieser Arbeit war es, eine neue Inhibitorklasse des FAS-II Enzyms InhA des M. tuberculosis mittels virtuellem Screening zu finden. F{\"u}r das virtuelle Screening wurden drei aufeinander aufbauende Pharmakophorhypothesen entwickelt und mit diesen zwei unabh{\"a}ngige Datenbanken durchsucht. Als Grundlage f{\"u}r die Berechnungen des virtuellen Screenings diente die PDB R{\"o}ntgenkristallstruktur 2h7m mit dem Liganden 1-Cyclohexyl-N-(3,5-dichlorophenyl)-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid. F{\"u}r die Erstellung der Pharmakophorhypothesen wurden zuerst die Strukturen des Enzyms mit und ohne Ligand bez{\"u}glich ihrer Konformationsunterschiede vor allem im Bereich der Bindetasche analysiert. Als n{\"a}chstes wurden die Wechselwirkungen des Liganden mit den Aminos{\"a}uren der Bindetasche und dem Cofaktor n{\"a}her analysiert und die verschiedenen Wechselwirkungsarten hinsichtlich ihrer Relevanz f{\"u}r eine inhibitorische Aktivit{\"a}t beurteilt. Schließlich wurde eine Bindetaschenanalyse durchgef{\"u}hrt und Hotspots f{\"u}r unterschiedliche chemische Funktionalit{\"a}ten berechnet. F{\"u}r das Datenbankenscreening wurden das ZINC 'drug-like' Subset (2005) und CCGs MOE 2006 Vendor Compound 3D Collection verwendet, beides Datenbanken exklusiv kommerziell erh{\"a}ltlicher Verbindungen. Das ZINC 'drug-like' Subset wurde {\"u}ber einen f{\"u}r InhA individuell angepassten hierarchischen Filter numerisch reduziert. Von den verbleibenden Verbindungen wurde eine Konformerendatenbank berechnet. Die MOE 2006 Vendor Compound 3D Collection lag bereits als Konformerendatenbank vor und wurde f{\"u}r das Screening 'as-is' verwendet. Mit den Pharmakophorhypothesen I und II wurde das reduzierte ZINC 'drug-like' Subset gescreent. F{\"u}r die Treffer wurden Fingerprints berechnet, sie danach mithilfe des Tanimotokoeffizienten nach ihrer {\"A}hnlichkeit in Cluster eingeteilt und visuell analysiert; 149 Verbindungen wurden f{\"u}r die Dockingsimulationen ausgew{\"a}hlt. Die MOE Konformerendatenbank wurde ebenso {\"u}ber einen f{\"u}r InhA individuell angepassten hierarchischen Filter numerisch reduziert und mit der Pharmakophorhypothese III gescreent, 28 Verbindungen wurden f{\"u}r die Dockingsimulationen ausgew{\"a}hlt. Die Dockingsimulationen wurden mit den Programmen MOE Dock und Autodock durchgef{\"u}hrt. Die Ergebnisse wurden numerisch ausgewertet und innerhalb der Bindetasche relativ zur jeweiligen zugrunde liegenden Pharmakophorhypothese visuell analysiert; 27 Substanzen wurden schließlich f{\"u}r die Testungen ausgew{\"a}hlt. Die Testungen erfolgten mit einem enzymatischen Assay und einem Assay an attenuierten M. tuberculosis F{\"u}r die Etablierung des enzymatischen Assays wurde das Enzym InhA mittels Vektortransformation in E. coli {\"u}berexprimiert und s{\"a}ulenchromatographisch aufgereinigt. Das Substrat 2-trans-Octenoyl-Coenzym A wurde synthetisiert. Von den 27 ausgew{\"a}hlten Substanzen waren 9 im Handel erh{\"a}ltlich und wurden schließlich auf ihre inhibitorische Aktivit{\"a}t getestet. Es wurden ein Thiazolidin-2,4-dion, ein 2-Thioxoimidazolidin-4-on und ein Sulfonamid als aktive Substanzen gefunden.},
  subject      = {Screening},
  language  = {de}
}
@article{KochCappelNockeretal.2011,
  author    = {Koch, Oliver and Cappel, Daniel and Nocker, Monika and Jaeger, Timo and Floh{\´e}, Leopold and Sotriffer, Christoph and Selzer, Paul},
  title     = {Virtual screening using structure-based consensus pharmacophore models and ensemble docking based on MD-generated conformations : [From 6th German Conference on Chemoinformatics, GCC 2010, Goslar, Germany. 7-9 November 2010]},
  series = {Journal of Cheminformatics},
  volume    = {3},
  journal   = {Journal of Cheminformatics},
  number    = {Suppl. 1},
  doi       = {10.1186/1758-2946-3-S1-O23},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-142830},
  pages     = {O23},
  year      = {2011},
  abstract  = {No abstract available.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kurlbaum2011,
  author    = {Kurlbaum, Max},
  title     = {Verteilungsvorg{\"a}nge und Metabolismus ausgew{\"a}hlter Verbindungen eines standardisierten Kiefernrindenextraktes in menschlichem Blut},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64794},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Sekund{\"a}re Pflanzenstoffe zeichnen sich wegen ihrer heterogenen Zusammensetzung und großen Strukturvariabilit{\"a}t durch eine komplexe Pharmakokinetik aus. Wissen um die Pharmakokinetik ist wiederum f{\"u}r die Beurteilung von pharmakodynamischen Prozessen unabdingbar. Ziel dieser Arbeit war es durch die Bestimmung wichtiger pharmakokinetischer Parameter zur Erweiterung des Verst{\"a}ndnisses um die Verteilung von verschiedenen Bestandteilen und Metaboliten eines standardisierten Extraktes der franz{\"o}sischen Meereskieker (pinus pinaster) im menschlichen K{\"o}rper beizutragen. Es erfolgte zun{\"a}chst, unter Verwendung zweier verschiedener Methoden, die Bestimmung der Plasmaproteinbindung dieser Substanzen. Hierbei fand eine affinit{\"a}tschromatographische Methode mit immobilisiertem Albumin Anwendung. Die Flavonoide Taxifolin, (+)-Catechin sowie das Catechindimer Procyanidin B1 zeigten eine, aufgrund der vorliegenden Polyphenolstruktur der Substanzen gut erkl{\"a}rbare ausgepr{\"a}gte Bindung, w{\"a}hrend f{\"u}r Kaffes{\"a}ure, Ferulas{\"a}ure und ein δ-(3,4-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton (Metabolit M1), das in vivo als Metabolit aus(+)-Catechin gebildet wird, eine wesentlich geringere Affinit{\"a}t zu Albumin ermittelt werden konnte. Desweiteren kam eine Filtrationsmethode zur Anwendung, die durch Abtrennung der Proteine aus dem Plasma eine Bestimmung der Bindung erm{\"o}glichte. Um die in Vorversuchen gezeigte ausgepr{\"a}gte unspezifische Bindung der Flavonoide (+)-Catechin und Taxifolin an Membran- und Gef{\"a}ßoberfl{\"a}chen zu minimieren wurde eine Vorbehandlung der Membranen vorgenommen. Die Resultate beider Methoden zeigten eine gute {\"U}bereinstimmung, ausgenommen der bei der Ultrafiltration erhaltenen geringen Proteinbindung des Procyanidin B1. Auch die Ultrafiltrationsmethode ergab f{\"u}r Taxifolin und (+)-Catechin eine beinahe vollst{\"a}ndige Bindung. F{\"u}r die Phenolcarbons{\"a}uren Ferulas{\"a}ure und Kaffees{\"a}ure sowie den Metaboliten M1 hingegen ergaben sich geringere Affinit{\"a}ten so dass die Ergebnisse der affinit{\"a}tschromatographischen Methode best{\"a}tigt und durch die Verwendung von zwei verschiedenen unabh{\"a}ngigen Bestimmungsans{\"a}tzen eine gesteigerte Aussagekraft der Resultate erreicht werden konnte. Eine weitere Erg{\"a}nzung der Aufkl{\"a}rung des pharmakokinetischen Profils erfolgte durch die Ermittlung der Verteilung dieser Substanzen zwischen Plasma und verschiedenen Blutzellen. Insbesondere f{\"u}r den Metaboliten M1 zeigte sich bei einigen der Versuche eine ausgepr{\"a}gte Affinit{\"a}t zu Erythrozyten und mononukle{\"a}ren Zellen. Ob diesem Ph{\"a}nomen m{\"o}glicherweise aktive Transportmechanismen zu Grunde lagen sollte durch weiterf{\"u}hrende Betrachtungen gekl{\"a}rt werden. Die Untersuchungen ergaben, dass an dieser Verteilung weder ein Aminos{\"a}uretransporter noch das para-Glykoprotein beteiligt gewesen waren, jedoch ließen erg{\"a}nzende Versuche den Schluss zu, dass eine erleichterte Diffusion in das Zellinnere durch den Glucose-Transporter GLUT-1 erm{\"o}glicht werden k{\"o}nnte. Diese Vermutung wurde durch vergleichende Energiefeld-,Oberfl{\"a}chen-, und Volumenberechnungen zwischen dem nat{\"u}rlichen Substrat des Transporters Glucose und dem Metaboliten M1 gest{\"u}tzt. Aufbauend auf den Ergebnissen der Verteilungsversuche wurde ein m{\"o}glicher intrazellul{\"a}rer Metabolismus der Substanzen in Erythrozyten und mononukle{\"a}ren Zellen, insbesondere durch Reaktionen des Phase II Metabolismus, untersucht. Mittels massenspektrometrischer Untersuchungen konnten Hinweise auf die Bildung eines Addukts zwischen Glutathion und dem Metaboliten M1 in Erythrozyten gefunden werden. Abschließend wurde durch die Bestimmung der protektiven Eigenschaften des Metaboliten M1 gegen oxidative Sch{\"a}digungen der Erythrozytenmembran auch ein pharmakodynamischer Aspekt dieser Verbindung hinzugef{\"u}gt. Zwar zeigte sich bereits in einem Konzentrationsbereich von 1 μM eine ausgepr{\"a}gte antioxidative Aktivit{\"a}t des Metaboliten M1, jedoch konnte kein Hinweis auf Beeinflussung oxidativer Membransch{\"a}digungen durch m{\"o}glicherweise intrazellul{\"a}r gebildete Konjugate obiger Verbindung gefunden werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnten f{\"u}r verschiedene Bestandteile eines Kiefernrindenextraktes und ein δ-(3,4-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton Plasmaproteinbindungen und erstmals die Verteilung dieser Substanzen zwischen Plasma und Blutzellen ermittelt werden. Insbesondere die in einigen Versuchen gezeigte Aufnahme bzw. Adsorption k{\"o}nnte einen Beitrag zur Kl{\"a}rung der Beobachtung liefern, dass eine deutliche Diskrepanz gefunden wurde zwischen in vivo gemessenen Plasmakonzentrationen, welche in vitro nicht ausreichend sind um deutliche Effekte auszul{\"o}sen und Ergebnissen aus ex vivo Untersuchungen, die eine deutliche Beeinflussung insbesondere antiinflammatorischer Prozesse zeigten.},
  subject      = {Pharmakokinetik},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ries2009,
  author    = {Ries, Stefan},
  title     = {Versuche zur Totalsynthese von Pseudodistomin C und E - Ein neuer Syntheseweg},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-39931},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die Pseudodistomine geh{\"o}ren zu den ersten Piperidinalkaloiden marinen Ursprungs, die 1987 von Ishibashi et al. aus der Tunikate (Ascidie) Pseudodistoma kanoko isoliert wurden. Aus der gleichen Tunikate wurde 1995 das Pseudodistomin C isoliert. Die amphiphilen Piperidinalkaloide zeigen eine Antitumor-Aktivit{\"a}t gegen bestimmte M{\"a}useleuk{\"a}miezellen, wobei Pseudodistomin C auch eine Cytotoxizit{\"a}t gegen menschliche HeLa-abgeleitete Krebszellen KB aufweist. In der Einleitung wird ausf{\"u}hrlich auf Vorkommen, Struktur, Biogenese, pharmakologische Perspektiven und literaturbekannten Synthesen dieser amphiphilen Piperidin-Alkaloide eingegangen. Im Hauptteil wird zun{\"a}chst eine gescheiterte Synthese ausgehend von D-Ribose {\"u}ber das Konzept einer Tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition beschrieben. Daraufhin wird ein v{\"o}llig neuer Syntheseweg vorgestellt, welcher den formalen Aufbau des Pseudodistomin C {\"u}ber einen bekannten Piperidin-Grundk{\"o}rper erm{\"o}glich. Des weiteren konnte das vollst{\"a}ndig gesch{\"u}tzte Pseudodistomin E synthetisiert werden.},
  subject      = {Piperidin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ruppel2008,
  author    = {Ruppel, Joanna},
  title     = {Vergleich unterschiedlicher Messmethoden zur Beurteilung der Potenz nanostrukturierter Fließregulierungsmittel},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28066},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde der fließregulierende Effekt diverser hochdisperser F{\"a}llungskiesels{\"a}uren vom Typ SIPERNAT® (Evonik Degussa GmbH) auf die Fließeigenschaften koh{\"a}siver Sch{\"u}ttg{\"u}ter untersucht. Der Wirkmechanismus dieser nanostrukturierten Fließregulierungsmittel beruht bei trockenen und elektrostatisch nicht aufgeladenen Pulvern vorwiegend auf der Reduktion von van-der-Waals-Kr{\"a}ften durch Adsorption kleinerer Aggregate des Fließregulierungsmittels an die Oberfl{\"a}che der Sch{\"u}ttgutpartikel und somit Vergr{\"o}ßerung des Abstandes bzw. Verkleinerung der Kontaktfl{\"a}chen zwischen den Tr{\"a}gerpartikeln. Durch unterschiedlich langes Mischen von Fließregulierungsmitteln mit koh{\"a}siven Sch{\"u}ttg{\"u}tern ver{\"a}ndert sich sowohl die Anzahl adsorbierter Nanopartikel als auch die Gr{\"o}ße, Gr{\"o}ßenverteilung und Form der Adsorbate, was in unterschiedlichen Fließeigenschaften der Mischungen resultiert. Zur Untersuchung des Zusammenhanges zwischen Oberfl{\"a}chenbelegung durch Adsorbate und Fließeigenschaften einer Mischung wurde Maisst{\"a}rke, die als koh{\"a}sives Modellsch{\"u}ttgut fungierte, eine konstante Menge Fließregulierungsmittel zugesetzt und die Mischungen unterschiedlich langen Mischzeiten in einem Freifallmischer unterzogen. Die aus dem Mischprozeß resultierende Belegung der Maisst{\"a}rkeoberfl{\"a}che durch Adsorbate wurde mittels Rasterelektronenmikroskop mit anschließender bildanalytischer Auswertung (KL 300®, Carl Zeiss) charakterisiert. Die Fließeigenschaften der Mischungen wurden mit einem Zugspannungstester, einem modifizierten Auslauftrichter sowie Hausner-Faktor untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß sich die Fließeigenschaften mit steigender Mischzeit kontinuierlich bis zum Erreichen eines Optimums verbessern. Dies wird mit der Abnahme der Adsorbatgr{\"o}ßen und der Zunahme der Adsorbatanzahl auf der Maisst{\"a}rkeoberfl{\"a}che erkl{\"a}rt. Bei kurzen Mischzeiten bewirken adsorbierte Fließregulierungsmittelaggregate eine Verbesserung der Fließeigenschaften durch Verhinderung direkter Kontakte zwischen den Sch{\"u}ttgutpartikeln. Bei weiterer Zunahme der Oberfl{\"a}chenbelegung werden die Fließeigenschaften durch einen {\"U}bergang von Tr{\"a}ger-Adsorbat-Tr{\"a}ger-Kontakten zu Tr{\"a}ger-Adsorbat-Adsorbat-Tr{\"a}ger-Kontakten verbessert. Eine beobachtete Verschlechterung der Fließeigenschaften nach {\"U}berschreiten der optimalen Mischzeit beruht wahrscheinlich auf einer Ver{\"a}nderung der dreidimensionalen Form der Adsorbate, die zu einer Vergr{\"o}ßerung der Kontaktfl{\"a}chen f{\"u}hrt. Beim Vergleich der unterschiedlichen Messmethoden zur Ermittlung der Fließeigenschaften wurde ersichtlich, dass die Messparameter des modifizierten Auslauftrichters gut mit dem Hausner-Faktor korrelieren, w{\"a}hrend die Zugspannungsmessungen z.T. abweichende Ergebnisse lieferten. Eine genaue Analyse des Messvorgangs am Zugspannungstester zeigte, dass die Pulverproben bei der verwendeten Messmethode (Messung mit konstanter Vorlast) in Abh{\"a}ngigkeit von ihren Fließeigenschaften unterschiedlich stark durch den Messvorgang verdichtet werden, was Einfluss auf die gemessenen Zugspannungswerte hatte. Aus dieser Erkenntnis konnten Verbesserungsvorschl{\"a}ge f{\"u}r die Zugspannungsmessung an Sch{\"u}ttg{\"u}tern gemacht werden.},
  subject      = {Siliciumdioxid},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Will2009,
  author    = {Will, Heike},
  title     = {Vergleich der Indikationen des 'Kleinen Destillierbuches' des Chirurgen Hieronymus Brunschwig (Straßburg 1500) mit den nach derzeitigem wissenschaftlichem Erkenntnisstand belegten Indikationen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-40035},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Der ‚Liber de arte distillandi de simplicibus', genannt das ‚Kleine Destillierbuch' des Straßburger Chirurgen Hieronymus Brunschwig (ca. 1450 bis 1512/13) wurde im Jahr 1500 erstmals ver{\"o}ffentlicht. In der vorliegenden Untersuchung sollen die darin genannten humoralpathologischen medizinischen Indikationen der destillierten Pflanzenw{\"a}sser mit den nach derzeitigem wissenschaftlichem Erkenntnisstand belegten Indikationen verglichen werden und auf {\"U}bereinstimmungen und Abweichungen hin untersucht werden. Das ‚Kleine Destillierbuch' befasst sich mit der Destillation von Arzneimitteln vorwiegend pflanzlicher Herkunft und den medizinischen Anwendungsbereichen dieser Destillate. Das erfolgreiche Werk, das in schriftlicher Form die damalige g{\"a}ngige Praxis der Medizinkundigen in Straßburg fixiert, entwickelte sich zum heilkundlichen Volksbuch des 16. Jahrhunderts, galt aber auch bei Berufs-Destillierern als wichtiges Technik-Lehrbuch f{\"u}r Destillationsverfahren. Daneben waren Brunschwigs Pflanzenbeobachtungen im ‚Kleinen Destillierbuch' eine wertvolle Grundlage f{\"u}r die {\"a}ltere deutsche Botanik. F{\"u}r die Untersuchung wurden Druckausgaben aus den Jahren 1528 und 1610 verwendet. In einem ersten Schritt wurde durch Kl{\"a}rung heute ungebr{\"a}uchlicher Begriffe der fr{\"u}hneuzeitliche Text erschlossen. Im zweiten Schritt wurden die Zutaten identifiziert, die Brunschwig zur Destillation der 269 pflanzlichen und 36 nicht-pflanzlichen, meist tierischen gebrannten W{\"a}sser verwendet. Im dritten Schritt wurden alle Indikationen der Destillate, die Brunschwig in seinen Planzenmonographien nennt, gesammelt und verschiedenen K{\"o}rperregionen zugeordnet. Anschließend wurden den historischen Indikationsbezeichnungen heute gebr{\"a}uchliche Bezeichnungen gegen{\"u}bergestellt, um einen direkten Vergleich der Daten, die zwei grunds{\"a}tzlich verschiedenen Wissenschaftsystemen entspringen, zu erm{\"o}glichen. Im vierten Schritt wurden alle von Brunschwig genannten Anwendungsbereiche der einzelnen „W{\"a}sser"-Monographien jeweils in Tabellenform aufgenommen. Diesen historischen Anwendungsbereichen wurden heutige naturwissenschaftlich belegte Indikationen gegen{\"u}bergestellt. Hierf{\"u}r wurde v.a. auf W. Blaschek, S. Ebel, E. Hackenthal u. a., Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe, HagerROM 2004, Programmversion 5.1, Berlin, Heidelberg 2005 zur{\"u}ckgegriffen. Ein Vergleich der historischen mit den aktuellen Anwendungen erfolgte anhand abgestufter Kategorien (I, II, III, IV). F{\"u}r eine Interpretation der untersuchten Daten wurden diejenigen von Brunschwig verwendeten Pflanzen ausgew{\"a}hlt, die ein nach heutigem Wissensstand belegtes Anwendungsgebiet besitzen. Diese wurden zun{\"a}chst nach den f{\"u}r ihre Wirkung relevanten Inhaltsstoffen geordnet. Die {\"U}bereinstimmungen bzw. Abweichungen der Brunschwigschen Anwendungsgebiete von den heute definierten Anwendungsgebieten der untersuchten Pflanzen wurden diskutiert. Die relativen Trefferh{\"a}ufigkeiten wurden ermittelt. Sie liegen zwischen 33 \% und 100 \%, im Durchschnitt bei 65 \%. F{\"u}r eine weitere Diskussion wurden die gleichen Daten bez{\"u}glich der Destillat-Anwendung in den oben genannten K{\"o}rperregionen geordnet. Die relativen Trefferh{\"a}ufigkeiten liegen hier in einem Bereich zwischen 43 \% und 86 \%, im Durchschnitt bei 57 \%. Die vorliegende Untersuchung ist Teil eines gr{\"o}ßeren Forschungsvorhabens. In gleicher Weise sollen mehrere Kr{\"a}uterb{\"u}cher des Mittelalters bzw. der fr{\"u}hen Neuzeit untersucht und anschließend mittels eines statistischen Verfahrens einzeln und im Vergleich umfassend ausgewertet werden.},
  subject      = {Heilpflanzen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{MayerNicolai2008,
  author    = {Mayer-Nicolai, Christine},
  title     = {Vergleich der durch die historischen Autoren Hildegard von Bingen und Leonhart Fuchs pflanzlichen Arzneimitteln zugeschriebenen mit aktuell anerkannten Indikationen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-33967},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit hat sich zum Ziel gesetzt das medizinische Werk zweier ausgew{\"a}hlter historischer Autoren, n{\"a}mlich jenes Hildegards von Bingen (1098 - 1179) und von Leonhart Fuchs (1501 - 1566), m{\"o}glichst umfassend hinsichtlich der f{\"u}r Mittel pflanzlichen Ursprungs vergebenen Indikationen zu bearbeiten und mit modernem Wissen zu vergleichen. Mit Hilfe einer statistischen Auswertung sollte dabei festgestellt werden, ob die {\"u}berlieferten Indikationen lediglich einer zuf{\"a}lligen Zuordnung folgen oder ob diese zielgerichtet Erfahrungswerte spiegeln. Sollte sich die Zuweisung einzelner Pflanzen zu bestimmten Indikationen nicht als zuf{\"a}llig erweisen, so w{\"a}re dies ein Beleg daf{\"u}r, dass man bereits vor Jahrhunderten {\"u}ber ein Wissen verf{\"u}gte, welches unseren heutigen Erkenntnissen vergleichbar w{\"a}re. Die Wahrscheinlichkeit, dass entsprechende Pflanzen, die heute medizinisch nicht mehr gebr{\"a}uchlich sind, von historischen Autoren jedoch empfohlen werden, die gew{\"u}nschten Wirkungen zeigen, w{\"a}re demzufolge groß. Derartigen Erfolg versprechenden Pflanzen oder traditionellen Anwendungen k{\"o}nnte sich die weitere klinische Forschung zuwenden. Bisherige Vergleiche der historischen Verwendung von Heilpflanzen griffen in der Regel aus einer Vielzahl von Indikationen und Autoren, die zur heutigen Indikation einer bestimmten Pflanze passenden Indikationen heraus. Der Ansatz der vorliegenden Arbeit ist insofern neu, als ein m{\"o}glichst umfassender Vergleich eines einzelnen historischen Autors mit den aus heutiger Sicht als belegt geltenden Indikationen angestrebt wird. Um zu zeigen, ob die von einem untersuchten Autoren vergebenen Indikationen systematisch oder rein zuf{\"a}llig vergeben wurden, werden die per Zufall zu erwartenden „Treffer" mit den beobachteten „Treffern" verglichen. Die Indikationen des historischen Autors zu jeder Pflanze wurden anhand der folgenden Schritte bearbeitet: a) Identifikation der Pflanzen und Indikationen b) Z{\"a}hlen der Indikationen pro Pflanze c) Vergleich mit den aus heutiger Sicht als belegt geltenden Indikationen d) Z{\"a}hlen der {\"U}bereinstimmungen in vier abgestuften Bewertungskategorien (beobachtete „Treffer") e) Statistischer Vergleich Im Ergebnis wird gefolgert, dass beide historischen Autoren dem Zufall signifikant in der Zuordnung von Indikationen {\"u}berlegen sind. Tendenziell entspricht die Zuordnung durch Leonhart Fuchs eher den heute als anerkannt geltenden Indikationen, wobei dies nicht zwangsl{\"a}ufig mit einem geringeren Wissen Hildegards gleichzusetzen ist.},
  subject      = {Heilpflanzen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Leutner2010,
  author    = {Leutner, Dirk},
  title     = {Untersuchungen zur Wirkungsweise und {\"u}ber den Nutzen von Pr{\"a}mixen beim Einsatz von Fließregulierungsmitteln},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53133},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss hochdisperser, nanoskaliger Materialien auf die Fließregulierung eines speziell ausgesuchten Tr{\"a}germaterials mit einer unregelm{\"a}ßigen Partikelform und einer breiten Partikelgr{\"o}ßenverteilung untersucht. Als Modellsubstanz diente gemahlenes, kristallines Laktosemonohydrat im Vergleich zu Maisst{\"a}rke mit gleichm{\"a}ßiger Partikelform. Es wurde nachgewiesen, dass die Wirkung von Fließregulierungsmitteln auch bei kantigen Partikeln mit rauer Oberfl{\"a}che wie gemahlener Laktose auf der Adsorption kleiner Agglomerate des nanoskaligen Fließregulierungsmittels beruht. Zur Charakterisierung der Fließeigenschaften von Pulvern verschiedener Morphologie stellt der Zugspannungstester eine alternative Methode dar. Anhand von Vergleichsmessungen mit der Scherzelle nach Jenike wurde gezeigt, dass der Zugspannungstester eine geeignete Methode ist. Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit lag auf der Entwicklung eines geeigneten Pr{\"a}mixes f{\"u}r den Einsatz von Fließregulierungsmitteln. Als Basis eines Pr{\"a}mixes sind grunds{\"a}tzlich beide Tr{\"a}germaterialien geeignet, Maisst{\"a}rke ist der Laktose aber {\"u}berlegen. In Pr{\"a}mixen mit Anteilen von 10 \% Nanomaterial ist der Tr{\"a}ger in der Lage das Fließregulierungsmittel zu zerteilen und zu adsorbieren. Diese Adsorbate werden in einer Endmischung schnell an die neu hinzugekommenen Partikel {\"u}bertragen. Bei Einsatz eines Pr{\"a}mixes sinkt die Zugspannung mit steigender Mischzeit schneller als bei einer Direktmischung der Komponenten. Auch die Handhabung eines Pr{\"a}mixes hat sich als erheblich einfacher als die des reinen Nanomaterials herausgestellt. Die untersuchten Vormischungen sind sehr gut fließf{\"a}hig und stauben kaum. Pr{\"a}mixe sind eine gute Option, Fließregulierungsmittel vorteilhaft in Pulvermischungen einzubringen. Eine Zugabe von zwei oder auch f{\"u}nf Prozent eines Pr{\"a}mixes aus 10 \% (m/m) Fließregulierungsmittel und Maisst{\"a}rke statt der direkten Zugabe von 0,2 \% bis 0,5 \% Nanomaterial stellt eine verfahrenstechnische Verbesserung beim industriellen Einsatz von Fließregulierungsmitteln dar.},
  subject      = {Siliciumdioxid},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jaser2006,
  author    = {Jaser, Margit},
  title     = {Untersuchungen zur Wirkungsweise nanoskaliger Fließregulierungsmittel in der Tablettierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21509},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit untersucht den Einfluss verschiedener nanoskaliger Fließregulierungsmittel auf die Direkt-Tablettiereigenschaften von pharmazeutischen Pulvern am Beispiel von reiner Maisst{\"a}rke und deren Mischung mit einem schlecht kompaktierbaren Wirkstoff, Ibuprofen. Die wesentlichen Parameter f{\"u}r eine erfolgreiche Tablettierung sind die Fließf{\"a}higkeit und ein gutes Bindungsverm{\"o}gen der Pulverbestandteile. Das Fließverhalten der Pulvermischungen mit je 0.2\% Fließregulierungsmittelanteil wurde sowohl mit apparativ einfachen Arzneibuchmethoden als auch mit einer instrumentierten Exzenterpresse untersucht. Mittels der Instrumentierung konnten zudem die Tablettierbedingungen gezielt ausgew{\"a}hlt und konstant gehalten werden. Die Untersuchung der mechanischen Eigenschaften der Tabletten erfolgte mit einem Schleuniger Bruchfestigkeitstester, der zugleich die Bestimmung der Tablettenabmessungen erlaubt. Zus{\"a}tzlich wurde die Belegung der Maisst{\"a}rke- und Ibuprofenoberfl{\"a}chen mit den Fließregulierungsmitteln qualitativ am Rasterelektronenmikroskop untersucht.},
  subject      = {Pulver},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mueller2008,
  author    = {M{\"u}ller, Anne-Kathrin},
  title     = {Untersuchungen zur fließregulierenden Eigenschaft hochdisperser F{\"a}llungskiesels{\"a}uren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26884},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Es wurde untersucht, welchen Einfluss verschiedene hochdisperse Fließregulierungsmittel, wie sie bisher in der pharmazeutischen Technologie aber auch in der Lebensmittel- und Futtermittelindustrie eingesetzt werden, auf einige ausgew{\"a}hlte koh{\"a}sive Sch{\"u}ttg{\"u}ter aus{\"u}ben. Dazu wurden bin{\"a}re Mischungen mit variierender Konzentration an Fließregulierungsmittel und Sch{\"u}ttgut hergestellt und in einem Freifallmischer gemischt. Als Fließverbesserer kamen verschiedene hochdisperse Kiesels{\"a}uren, darunter eine pyrogene Kiesels{\"a}ure vom Typ AEROSIL® (Evonik Degussa GmbH) und mehrere F{\"a}llungskiesels{\"a}uren vom Typ SIPERNAT® (Evonik Degussa GmbH), zum Einsatz. Maisst{\"a}rke, Kartoffelst{\"a}rke und Hoechst Wachs C Micropulver® dienten als koh{\"a}sive Modellsubstanzen. F{\"u}r den fließregulierenden Effekt spielt die gew{\"a}hlte Mischdauer eine entscheidende Rolle. Denn w{\"a}hrend des Mischvorgangs werden die ehemals Mikrometer bis Millimeter großen Fließregulierungsmittelagglomerate sukzessive zerkleinert, bis sie nanoskalige Rauigkeiten auf der Sch{\"u}ttgutoberfl{\"a}che erzeugen. Je nach gew{\"a}hlter Mischdauer ergeben sich somit differierende Belegungsgrade der Tr{\"a}gerpartikeloberfl{\"a}che. Die adsorbierten Oberfl{\"a}chenrauigkeiten bewirken eine Vergr{\"o}ßerung des Haftabstands zwischen den Pulverpartikeln und eine Verkleinerung der Kontaktfl{\"a}che. Dadurch reduzieren sie die interpartikul{\"a}ren Anziehungskr{\"a}fte, die vor allem durch van-der-Waals-Kr{\"a}fte verursacht werden, und verbessern somit die Fließeigenschaften des Sch{\"u}ttgutes. Die interpartikul{\"a}ren Haftkr{\"a}fte der bin{\"a}ren Mischungen wurden mit Hilfe eines Zugspannungstesters gemessen. Die Gr{\"o}ße und Anzahl der Kiesels{\"a}ureadsorbate auf der Sch{\"u}ttgutoberfl{\"a}che wurden mittels Rasterelektronenmikroskopie und anschließender bildanalytischer Auswertung (KS 300©, Carl Zeiss) bestimmt. Es konnten Unterschiede im fließregulierenden Potential der einzelnen Kiesels{\"a}uren aufgezeigt werden, die sich durch deren individuelle Tendenz zur Fragmentierung erkl{\"a}ren lassen. Unabh{\"a}ngig davon, ob Mais- oder Kartoffelst{\"a}rke verwendet wurde, und welche Untersuchungsmethode den Messungen zugrunde lag, wiesen die getesteten Fließregulierungsmittel eine gleich bleibende Rangfolge ihres fließverbessernden Potentials auf. Es konnte somit gezeigt werden, dass F{\"a}llungskiesels{\"a}uren sich in gleicher Weise als Fließregulierungsmittel eignen wie die bereits breit eingesetzten pyrogenen Kiesels{\"a}uren. Jedoch m{\"u}ssen die Agglomerate der gew{\"a}hlten Silica leicht und schnell zerkleinerbar sein. Dies trifft in besonderer Weise f{\"u}r vermahlene Produkte zu, da deren Agglomeratgef{\"u}ge lockerer sind als bei unvermahlenen Substanzen. Solche Fließregulierungsmittel, die eine große spezifische Oberfl{\"a}che aufweisen, das bedeutet {\"u}ber eine kleine Prim{\"a}rpartikelgr{\"o}ße verf{\"u}gen, besitzen eine besonders feste Agglomeratstruktur, die sich beim Mischen nur schwer zerkleinern l{\"a}sst. Diese Kiesels{\"a}uren sind deshalb zur Fließregulierung nur wenig geeignet. Weiterhin sind hydrophobe Kiesels{\"a}uren den hydrophilen {\"u}berlegen, wenn es darum geht, die Fließeigenschaften der Pulver zu verbessern. Das Fehlen zus{\"a}tzlicher Wasserstoffbr{\"u}ckenbindungen wird hier f{\"u}r die hervorragende fließverbessernde Potenz der hydrophoben Materialien verantwortlich gemacht. Spielt jedoch das Wasseraufnahmeverm{\"o}gen der Silica eine Rolle, so ist es von Vorteil eine hydrophile Kiesels{\"a}ure einzusetzen. Hierbei {\"u}bertreffen die F{\"a}llungskiesels{\"a}uren die pyrogenen Kiesels{\"a}uren sogar in der Absorptionsf{\"a}higkeit. Die Erkenntnisse stellen einen Fortschritt f{\"u}r die Charakterisierung der verschiedenen Silica-Typen dar. Besonders, da der Kiesels{\"a}uretyp SIPERNAT® im Vergleich zum Typ AEROSIL® noch wenig erforscht und etabliert ist. Nachteilig f{\"u}r die Verwendung im Pharmabereich ist allerdings die im Vergleich zu den pyrogenen Kiesels{\"a}uren niedrigere chemische Reinheit. Die Auswahl beschr{\"a}nkt sich hier ausschließlich auf Produkte, die {\"u}ber einen hohen SiO2-Gehalt verf{\"u}gen und somit den Anforderungen der Ph. Eur. gen{\"u}gen. Die getesteten Substanzen bleiben daher vorerst interessanter f{\"u}r den lebensmittel- oder futtermitteltechnologischen Bereich.},
  subject      = {Siliciumdioxid},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Raab2004,
  author    = {Raab, Thomas},
  title     = {Untersuchungen zur Erdbeerfruchtreifung : Biosynthese von 4-Hydroxy-2,5-dimethyl-3(2H)-furanon und Enzymaktivit{\"a}ten w{\"a}hrend des Reifungsprozesses},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8640},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die Fruchtreifung stellt einen hochkomplexen Prozess dar, der durch eine Reihe von biochemischen und physiologischen Ver{\"a}nderungen gekennzeichnet ist. Dies umfasst bedeutende Ver{\"a}nderungen von Textur, Farbe sowie die Bildung von geschmacks- und geruchsaktiven Verbindungen. Die vorliegende Arbeit pr{\"a}sentiert neue Erkenntnisse zur Biosynthese von 4-Hydroxy-2,5-dimethyl-3(2H)-furanon (Furaneol®, HDMF), einer Schl{\"u}ssel-Aromakomponente der Erdbeere (Fragaria x ananassa). Daneben lieferten die durchgef{\"u}hrten Versuche den Nachweis einer Reihe enzymatischer Aktivit{\"a}ten in der Erdbeerfrucht und beleuchteten deren Entwicklung im Verlauf der Erdbeer-Fruchtreifung. Zum ersten Mal wurde ein Protein aus Erdbeerfr{\"u}chten isoliert, partiell sequenziert und seine Beteiligung an der enzymatischen Bildung von HDMF w{\"a}hrend der Fruchtreifung nachgewiesen.},
  subject      = {Erdbeere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Frank2009,
  author    = {Frank, Andreas},
  title     = {Untersuchungen zur Anwendbarkeit und Validit{\"a}t von In-vitro-Methoden bez{\"u}glich der Inhibition von Cytochrom-P450-Enzymen durch Arzneipflanzenextrakte},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-36236},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Um Arzneimittelwechselwirkungen von Arzneistoffen sowie neuen Arzneistoffkandidaten zu vermeiden, werden zur Absch{\"a}tzung des Interaktionsrisikos so genannte In-vitro-Interaktionsstudien durchgef{\"u}hrt. Hierf{\"u}r werden vor allem Mikrotiterplatten-basierte Fluoreszenz- und LC/MS-Methoden verwendet. Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Anwendbarkeit und Validit{\"a}t dieser In-vitro-Methoden bez{\"u}glich der Inhibition von CYP-Enzymen durch Arzneipflanzenextrakte. Die in dieser Arbeit erhaltenen Daten belegen, dass die verwendeten Fluoreszenz-Assays f{\"u}r Pflanzenextrakte keine validen Ergebnisse liefern und f{\"u}r die Bestimmung der inhibitorischen Aktivit{\"a}t von Pflanzenextrakten nur in wenigen F{\"a}llen geeignet sind. Bei einigen untersuchten Pflanzenextrakten wurden sehr starke inhibitorische Aktivit{\"a}ten gefunden, da durch Quenching des Fluoreszenzsignals falsch positive Ergebnisse vorget{\"a}uscht wurden. Ebenso war die Inhibition bei einigen Pflanzenextrakten aufgrund einer starken Eigenfluoreszenz sehr schwach oder konnte {\"u}berhaupt nicht bestimmt werden. Des Weiteren wurden als Referenzmethoden f{\"u}r die Bestimmung der Inhibition von CYP-Enzymen LC/MS-basierte Methoden mit Online-Festphasenextraktion verwendet, die speziell f{\"u}r Pflanzenextrakte entwickelt und validiert wurden. Die Ergebnisse der LC/MS-basierten CYP-Assays wurden durch die Pflanzenmatrix nicht beeinflusst, so dass diese Assays hervorragend als Referenzmethoden f{\"u}r die Bestimmung der inhibitorischen Aktivit{\"a}t von Pflanzenextrakten geeignet sind. Bei sehr hohen Extraktkonzentrationen zeigten einige Pflanzenextrakte sehr starke Abweichungen der mittels LC/MS und Fluorimetrie in Mikrotiterplatten erhaltenen inhibitorischen Aktivit{\"a}t. Die Verwendung von niedrigen Extraktkonzentrationen f{\"u}hrte zu einer besseren {\"U}bereinstimmung der erhaltenen Ergebnisse. D.h. vor allem bei hohen Extraktkonzentrationen sind starke Quenching- und Eigenfluoreszenz-Effekte zu erwarten. Dennoch sind auch bei niedrigen Extraktkonzentrationen diese Effekte nicht auszuschließen. In den meisten Ver{\"o}ffentlichungen wurden sehr hohe Testkonzentrationen f{\"u}r die Bestimmung der inhibitorischen Aktivit{\"a}t von Pflanzenextrakten verwendet, so dass mit hoher Wahrscheinlichkeit aufgrund von Quenching- und Eigenfluoreszenz-Effekten falsch positive bzw. negative Ergebnisse erhalten wurden. Untersuchungen zum Quenching haben gezeigt, dass die meisten Extrakte in den {\"u}blicherweise verwendeten Konzentrationen (ca. 10-1000 µg/ml) die Fluoreszenzintensit{\"a}t der Metabolite sehr stark reduzierten. Die Quenching-Effekte der Pflanzenextrakte beeinflussten das Fluoreszenzsignal aller enzymatisch gebildeten Metabolite (Cumarin-Derivate, Resorufin, Fluorescein), wobei die Quenching-Effekte bei Resorufin und Fluorescein in ihrer St{\"a}rke und H{\"a}ufigkeit geringer ausfielen. Bei CYP2B6, CYP2C9 und CYP2D6 wurden in Verbindung mit Fluoreszenzsubstraten, die eine Cumarinstruktur aufweisen, sehr oft falsch negative oder gar keine Ergebnisse erhalten, weil die Eigenfluoreszenz der Extrakte die Metabolitenfluoreszenz {\"u}berlagerte. Quenching-Effekte traten bei den untersuchten Pflanzenextrakten weitaus h{\"a}ufiger auf als eine Eigenfluoreszenz. Aufgrund dieser Tatsachen k{\"o}nnen die Mikrotiterplatten-basierten Fluoreszenz-Methoden nur eingesetzt werden, wenn vorher gezeigt wurde, dass die Pflanzenextrakte bei allen Testkonzentrationen sowie bei verschiedenen Metabolitenkonzentrationen weder Quenching- noch Eigenfluoreszenz-Effekte zeigen. Ebenso wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass die bisher in Ver{\"o}ffentlichungen durchgef{\"u}hrten Kontrollinkubationen nur bedingt zur Kompensation von Quenching- und Eigenfluoreszenz-Effekten geeignet sind. Das Auftreten und Ausmaß der Quenching- und Eigenfluoreszenz-Effekte sind abh{\"a}ngig vom Inhibitor (Pflanzenextrakt), der Inhibitorkonzentration, dem Metaboliten und dessen Anregungs- und Emissionswellenl{\"a}nge sowie der Metabolitenkonzentration, die durch die enzymatische Umsetzung des Substrats und der inhibitorischen Aktivit{\"a}t des Inhibitors bestimmt wird. W{\"a}hrend der Inhibitor, die zu testenden Inhibitorkonzentrationen, der Metabolit sowie dessen Anregungs- und Emissionswellenl{\"a}nge eine feste Gr{\"o}ße darstellen, ist die Metabolitenkonzentration je nach inhibitorischer Aktivit{\"a}t des Inhibitors sehr unterschiedlich. D. h. letztendlich h{\"a}ngt das genaue Ausmaß der Eigenfluoreszenz- und Quenching-Effekte von der inhibitorischen Aktivit{\"a}t der Pflanzenextrakte ab. Es konnte gezeigt werden, dass je geringer die Metabolitenkonzentration ist, desto st{\"a}rker wird das Fluoreszenzsignal reduziert (Quenching) bzw. erh{\"o}ht (Eigenfluoreszenz). Eine sinnvolle Kontrollinkubation zur Kompensation von Quenching- und Eigenfluoreszenz-Effekten kann also gar nicht durchgef{\"u}hrt werden. Bei In-vitro-Untersuchungen zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivit{\"a}t ist die Metabolitenkonzentration nicht bekannt und somit der Einfluss der Effekte nicht bestimmbar.},
  subject      = {In vitro},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Appel2008,
  author    = {Appel, Markus},
  title     = {Untersuchungen zur 2H/1H- und 13C/12C-Isotopenfraktionierung bei der Biogenese von Aromastoffen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28426},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {F{\"u}r die Authentizit{\"a}tsbewertung achiraler Aromastoffe ist die gaschromatographische Isotopenverh{\"a}ltnismessung mittels massenspektrometrischer Analyse ein etabliertes Verfahren. Diese Technik erm{\"o}glicht es, {\"u}ber geeignete Datenbanken authentischer Referenzproben gesicherte Aussagen hinsichtlich deren Herkunft aus nat{\"u}rlicher oder synthetischer Quelle zu treffen. Zunehmend ins Interesse r{\"u}ckt allerdings auch die Frage, ob es mittels Techniken der Stabilisotopenanalytik ebenso m{\"o}glich ist, das breite Feld der legislativ als „nat{\"u}rlich" deklarierten Aromastoffe analytisch weiter in deren Herkunft aus biotechnologischer oder nat{\"u}rlicher („ex plant") Quelle aufzutrennen. Zwar kann dieser Fragestellung prinzipiell {\"u}ber die Erweiterung bestehender Stabilisotopen-Datenbanken mit authentischen Proben nachgegangen werden, sie scheitert jedoch h{\"a}ufig an der limitierten Verf{\"u}gbarkeit authentischer biotechnologischer Referenzen oder der eingeschr{\"a}nkten Kenntnis {\"u}ber die der Produktion „nat{\"u}rlicher" Aromastoffe zugrundeliegenden Verfahrenstechniken. Eine m{\"o}gliche Vorgehensweise zur Umgehung dieses Sachverhalts stellt daher die in Anlehnung an beschriebene biotechnologische Verfahren im Labormaßstab durchgef{\"u}hrte Produktion ausgew{\"a}hlter und somit auch authentischer Referenz-Aromastoffe dar. Diese Methode hat zudem den Vorteil, dass gegebenenfalls zus{\"a}tzliche Informationen {\"u}ber m{\"o}gliche Isotopenfraktionierungen in solchen Systemen ermittelt werden k{\"o}nnen, welche sich nicht nur zur Authentizit{\"a}tspr{\"u}fung als n{\"u}tzlich erweisen k{\"o}nnen, sondern auch zur stetig wachsenden Grunderkenntnis {\"u}ber Isotopenfraktionierungen in biologischen Systemen beitragen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, der geschilderten Fragestellung bez{\"u}glich ausgew{\"a}hlter Aromastoffe aus den Gruppen der C6-Aldehyde und -Alkohole („Gr{\"u}nnoten") sowie der G{\"a}rungsalkohole nachzugehen. Zu diesem Zweck erfolgten zum einen im Labormaßstab die biogenetische Bildung von C6-Aldehyden und -Alkoholen ausgehend von den unges{\"a}ttigten Fetts{\"a}uren Linol- und Linolens{\"a}ure, ferner wurden parallel Edukte, Intermediate und Produkte isoliert und hinsichtlich ihrer Stabilisotopengehalte durch Bestimmung der Delta-2H(V-SMOW)- und Delta-13C(V-PDB)-Werte untersucht. Zum anderen sind auf fermentativem Wege ausgehend von unterschiedlichen Kohlenhydratquellen die G{\"a}rungsalkohole 2-Phenylethanol und 2-Methyl-1-propanol dargestellt worden. Des weiteren galt es, die bei den G{\"a}rungsalkoholen resultierende Datenlage dahingehend zu pr{\"u}fen, ob sich diese {\"u}ber eine Korrelation der Delta-2H(V-SMOW)- und Delta-13C(V-PDB)-Werte dazu eignet, eine Authentizit{\"a}tsbewertung dieser Aromastoffe hinsichtlich nat{\"u}rlicher oder synthetischer Herkunft zu erm{\"o}glichen.},
  subject      = {Aroma},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Marquardt2004,
  author    = {Marquardt, Karin},
  title     = {Untersuchungen zum Zerkleinerungsverhalten kristalliner Stoffe in einer Spriralstrahlm{\"u}hle},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8308},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die Feinheit von Mahlprodukten, die durch Beanspruchung in einer Luftstrahlm{\"u}hle erreicht wird, ist immer das Resultat von Zerkleinerungs- und Sichtungsprozessen in der Mahlkammer. Bei hohem Eintrag von Mahlenergie und unter dem Einfluss von großen Zentrifugalkr{\"a}ften in der Mahlkammer k{\"o}nnen feinste Mahlprodukte mit enger Korngr{\"o}ßenverteilung erzielt werden. Es ist jedoch nicht nur entscheidend, dass sehr feine, eng verteilte Mahlprodukte durch Luftstrahlmahlung geschaffen werden k{\"o}nnen. Mindestens genauso wichtig ist es, dass die Korngr{\"o}ßenverteilungen der Mahlprodukte reproduzierbar sind. Reproduzierbar sind die Mahlergebnisse allerdings nur dann, wenn die Abl{\"a}ufe in der Mahlkammer konstant gehalten werden k{\"o}nnen. Bevor Aussagen {\"u}ber den Mahlvorgang in der Luftstrahlm{\"u}hle getroffen werden, muss eine Prozessvalidierung vorgenommen werden. Ansonsten sind keine Modellberechnungen, die einen Zusammenhang zwischen Mahleinstellungen und Korngr{\"o}ßenverteilungen von Mahlprodukten herstellen, m{\"o}glich. Alle Untersuchungen zum Bruchverhalten von Mahlg{\"u}tern wurden durchgef{\"u}hrt an einer Luftstrahlm{\"u}hle vom Typ Fryma JMRS 80, die bereits von Rief [40] optimiert worden war. Es konnte gezeigt werden, dass hohe Mahl- und Injektordr{\"u}cke auch zu hohen Kammerdr{\"u}cken im station{\"a}ren Betriebszustand f{\"u}hren. Große Gutaufgaben pro Zeiteinheit und ein breiter Mahlspalt sind dagegen mit niedrigeren Kammerdr{\"u}cken verbunden. Diese Ergebnisse stimmen gut mit bereits von Muschelknautz [38, 39] und Bauer [34] gewonnenen Erkenntnissen {\"u}berein. Bei hohen Mahl- und Injektordr{\"u}cken sind die Str{\"o}mungsgeschwindigkeiten in der Mahlkammer und damit auch der Mahlkammerdruck relativ groß. Wird dabei jedoch viel Mahlgut pro Zeiteinheit zugef{\"u}hrt, kommt es zu einer starken Abbremsung der Str{\"o}mung, da das zirkulierende Gas durch {\"U}bertragung von Energie auf die Partikel in der Mahlkammer selbst an kinetischer Energie verliert; der Druck in der Mahlkammer sinkt. Die Gr{\"o}ße des Mahlspalts hat Einfluss auf den Kammerdruck, da sie bestimmt, wie groß der Unterdruck und damit der Sogeffekt {\"u}ber dem Tauchrohr ist. Ist der Mahlspalt breit, nimmt der Sog aus der Mahlkammer ab. In der Folge verweilt das Mahlgut l{\"a}nger in der Kammer; die Feststoffmenge in der Mahlkammer nimmt zu. Dadurch wird die Str{\"o}mung in der Mahlkammer stark abgebremst, der Druck in der Kammer sinkt. Harte Stoffe von hoher Dichte und mit elastischem Materialverhalten f{\"u}hren zu niedrigeren Kammerdr{\"u}cken im konstanten Betriebszustand als weiche Stoffe von niedriger Dichte und mit inelastischem Materialverhalten. Mit Hilfe von Korngr{\"o}ßenanalysen konnte gezeigt werden, welchen Einfluss einzelne operative Parameter auf die Feinheit der Mahlprodukte haben. Am Beispiel von Ascorbins{\"a}ure, Natriumascorbat, Lactose und Natriumchlorid wurde untersucht, wie sich die F{\"o}rderrate, der Mahl- und Injektordruck und die Gr{\"o}ße des Mahlspalts auf die Produktfeinheit auswirken. Ein Vergleich der verschieden Mahlg{\"u}ter erm{\"o}glichte es, abzusch{\"a}tzen, inwieweit sich mechanische Eigenschaften auf den Verlauf des Mahlprozesses auswirken. Mit zunehmender Gutaufgabe pro Zeiteinheit werden die Korngr{\"o}ßenverteilungen der Mahlprodukte breiter und hin zu gr{\"o}ßeren Korngr{\"o}ßen verschoben. Steigender Mahl- und Injektordruck und ein gr{\"o}ßer werdender Mahlspalt f{\"u}hren dagegen zu feineren und enger verteilten Mahlprodukten. W{\"a}hrend F{\"o}rderrate und Mahl- bzw. Injektordruck die absolut zur Zerkleinerung verf{\"u}gbare Energie bestimmen, nimmt die Gr{\"o}ße des Mahlspalts eher Einfluss auf die Beanspruchungsdauer der Mahlgutpartikel. Da bei breitem Mahlspalt der Unterdruck {\"u}ber dem Tauchrohr und damit der Sog aus der Mahlkammer reduziert wird, nimmt mit wachsendem Mahlspalt die Verweildauer der Mahlgutpartikel in der Mahlkammer zu; das gewonnene Mahlprodukt wird feiner und enger verteilt. Experimente ergaben, dass sich Ascorbins{\"a}ure am leichtesten zerkleinern l{\"a}sst, gefolgt von Natriumascorbat, Natriumchlorid und zuletzt Lactose. Je kleiner das Elastizit{\"a}tsmodul und je gr{\"o}ßer die H{\"a}rte und die Dichte eines Mahlguts, desto energieaufw{\"a}ndiger ist die Zerkleinerung. Mit Erfolg konnten die operativen Parameter F{\"o}rderrate, Mahldruck und Mahlspalt mit den charakteristischen Gr{\"o}ßen der Mahlproduktverteilungen korreliert werden. Ebenso gelang es, die Materialeigenschaften H{\"a}rte, Elatizit{\"a}tsmodul und Dichte in die Korrelation mit einzubeziehen. F{\"u}r alle mathematischen Rechenans{\"a}tze wurden Modelle zweiter Ordnung gew{\"a}hlt, da diese nicht zu kompliziert sind und dennoch den Prozess sehr gut beschreiben.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hagendorf2006,
  author    = {Hagendorf, Annika},
  title     = {Untersuchungen zum Str{\"o}mungsverhalten in einer Spiralstrahlm{\"u}hle mittels Druckmessungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19804},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Untersuchung des Str{\"o}mungsverhaltens in einer Spiralstrahlm{\"u}hle kommt auf Grund ihrer Komplexit{\"a}t besondere Bedeutung zu. Seit der Entwicklung der Strahlm{\"u}hlen wird versucht, die Abl{\"a}ufe w{\"a}hrend des Zerkleinerungsprozesses genau zu beobachten und zu analysieren. Als Kontrollinstrument der Betriebszust{\"a}nde in der M{\"u}hle hat sich die Aufzeichnung des statischen Drucks etabliert. Der statische Druck ist auf gleichem Radius unabh{\"a}ngig von der Position des Druckaufnehmers und damit auch unabh{\"a}ngig vom Einfluss der Treibstrahlen {\"u}ber der Wandschicht fast konstant. Weitere Untersuchungen {\"u}ber dem Radius der Mahlkammer bringen den Beweis, dass die aufgenommene radiale Druckkennlinie vom {\"a}ußeren Mahlkammerrand in Richtung des Kammermittelpunktes abf{\"a}llt. Die Aufnahme des zur Geschwindigkeitsberechnung ben{\"o}tigten Gesamtdrucks erfolgt {\"u}ber ein Pitot-Rohr. Dazu muss zun{\"a}chst ein f{\"u}r die M{\"u}hle geeignetes Pitot-Rohr angefertigt werden. Das Pitot-Rohr mit einer Kopfl{\"a}nge von 13 mm und einem Verh{\"a}ltnis von Innendurchmesser zu Außendurchmesser von 0,73 liefert in Vergleichsmessungen die h{\"o}chsten Gesamtdruckwerte und wird daher f{\"u}r die weiteren Versuche eingesetzt. Um den Innenraum der M{\"u}hle so vollst{\"a}ndig wie m{\"o}glich zu erfassen, werden wesentliche Einflussgr{\"o}ßen, wie Messposition und Eintauchtiefe des Pitot-Rohres sowie definierte radiale Positionen in der Mahlkammer schrittweise variiert. Dabei erfolgt jeweils die Ermittlung des optimalen Anstr{\"o}mwinkels des Pitot-Rohres. Versuche mit unterschiedlichen Eintauchtiefen des Pitot-Rohres in die Mahlkammer zeigen ebenfalls einen Druckanstieg, sobald das Messrohr in N{\"a}he der Treibstrahld{\"u}sen ausgerichtet wird. Je weiter sich das Rohr von der Treibstrahld{\"u}se entfernt, desto niedriger sind aufgenommener Gesamtdruck und die daraus resultierende Geschwindigkeit. Die berechneten Geschwindigkeitswerte lassen sich mit Hilfe des Programms MATLAB® graphisch in Str{\"o}mungsprofilen darstellen. So k{\"o}nnen besonders {\"u}bersichtlich Richtung und Geschwindigkeit der lokalen Str{\"o}mung in Abh{\"a}ngigkeit vom Radius der Mahlkammer und Position des Pitot-Rohres veranschaulicht werden. Von großer Bedeutung sind die Treibstrahlebenen sowie angrenzende Bereiche ober- bzw. unterhalb der Treibstrahlebenen, da hier ein symmetrisches Str{\"o}mungsverhalten beobachtet werden kann. Diese Symmetrie wird jedoch in den nachfolgenden Ebenen, bedingt durch das Tauchrohr, durchbrochen. Der charakteristische Verlauf einer Spiralstr{\"o}mung kann mit Hilfe der durchgef{\"u}hrten Druckmessungen best{\"a}tigt werden. Das gel{\"a}ufige "Drei-Ebenen-Modell" von K{\"u}rten und Rumpf zur Darstellung der Str{\"o}mungsverl{\"a}ufe in der Strahlm{\"u}hle kann an Hand der gewonnenen Erkenntnisse nicht best{\"a}tigt werden. Die vermuteten R{\"u}ckstr{\"o}mungen lassen sich trotz Ausrichtung des Pitot-Rohres in verschiedenen Eintauchtiefen sowie an ver{\"a}nderten Positionen der Mahlkammer nicht beobachten. F{\"u}r die Versuche mit Pulverbeladung der M{\"u}hle ist es notwendig, zun{\"a}chst einen konstanten Feststoffdurchsatz zu bestimmen, bei dem stabile Betriebsbedingungen der Strahlm{\"u}hle gew{\"a}hrleistet sind. Dazu werden Mahlvorg{\"a}nge mit ver{\"a}nderter F{\"o}rderrate des Gutes durchgef{\"u}hrt. Es zeigt sich, dass bei einer F{\"o}rderrate von 3,49 g/min die statischen Druck- und damit Str{\"o}mungsverh{\"a}ltnisse {\"u}ber eine Messdauer von 10 Minuten stabil sind. Mit dieser Einstellung werden anschließend statische Druckverl{\"a}ufe in Abh{\"a}ngigkeit von der Position des Druckaufnehmers aufgezeichnet. Ein Einfluss der Treibstrahlen auf die statischen Druckwerte ist auch hier nicht erkennbar, wie bereits in den Untersuchungen ohne Feststoffbeladung bewiesen. Die Bestimmung der Partikelgr{\"o}ßenverteilung und Auswertung mittels RRSB-Netz dient dabei zur {\"U}berpr{\"u}fung eines erfolgreichen Zerkleinerungsprozesses. Je h{\"o}her der angelegte Mahldruck, desto feink{\"o}rniger und enger verteilt ist das erhaltene Mahlprodukt. Die Aufzeichnung des Gesamtdrucks bei Feststoffbeladung verl{\"a}uft hingegen nicht erfolgreich. Durch die Ausrichtung in Str{\"o}mungsrichtung setzt sich das Pitot-Rohr schnell mit Pulverpartikeln zu, die sich trotz regelm{\"a}ßiger Freiblasst{\"o}ße nicht entfernen lassen. Es treten starke Druckschwankungen und zahlreiche Str{\"o}mungsinstabilit{\"a}ten auf, die eine reproduzierbare Gesamtdruckerfassung selbst {\"u}ber eine kurze Messdauer und damit eine genaue Berechnung der Geschwindigkeit nicht erlauben. Zusammenfassend l{\"a}sst sich festhalten, dass die Messungen mittels Pitot-Rohr eine geeignete Methode zur Ermittlung des Gesamtdrucks in reinen Gasstr{\"o}mungen darstellen. Aus diesen Messergebnissen kann der Str{\"o}mungsverlauf in der Luftstrahlm{\"u}hle wiedergegeben werden, der dem einer Spiralstr{\"o}mung exakt entspricht.},
  subject      = {Spiralstrahlm{\"u}hle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kellert2008,
  author    = {Kellert, Marco},
  title     = {Untersuchungen zum Metabolismus von Furan in Ratte und Maus, sowie zur Reaktivit{\"a}t und Gentoxizit{\"a}t von cis-2-Buten-1,4-dial in vitro und in Zellkultur},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28716},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Furan wird in einer Vielzahl von Speisen durch Hitzebehandlung gebildet und ist kanzerogen in der Leber von Ratte und Maus. Durch die hohe Fl{\"u}chtigkeit von Furan ist eine Expositionsabsch{\"a}tzung auf Basis der Kontamination von Lebensmitteln nur bedingt m{\"o}glich. Ein alternativer Ansatz dazu ist die Identifizierung von Furanmetaboliten als Expositions­biomarker. Nach der Aufnahme wird Furan zun{\"a}chst zum Dialdehyd cis-2-Buten-1,4-dial oxidiert. cis-2-Buten-1,4-dial besitzt mehrere elektrophile Strukturelemente, welche eine Reaktion mit Protein und DNS wahrscheinlich machen und damit zur bekannten Toxizit{\"a}t von Furan beitragen k{\"o}nnen. Es stellt sich in diesem Zusammenhang die Frage, ob eine Reaktion mit Protein die Reaktion mit der DNS verhindern kann und somit keine direkt gentoxischen Effekte auftreten. F{\"u}r ein kanzerogenes Agens ohne direkte gentoxische Wirkung kann eine Schwellendosis unterhalb derer kein DNS-Schaden auftritt diskutiert werden. F{\"u}r eine fundierte Risikobewertung bez{\"u}glich der Aufnahme von Furan {\"u}ber die Nahrung ist dies unabdingbar. In der vorliegenden Arbeit wurde nach der oralen Gabe von Furan im Urin von Fischer 344 Ratten nach Metaboliten gesucht. Eine Kontrollgruppe erhielt nur die Tr{\"a}gersubstanz {\"O}l. Das vor und nach Exposition {\"u}ber jeweils zwei 24 Stunden Perioden gesammelte Urin wurde mittels einer Tandemmassenspektrometrie-Methode analysiert. Die Methode bestand aus einem Full-Scan und einer dar{\"u}ber gesteuerten Aufzeichnung eines Fragmentionenspektrums. Die Full-Scan-Daten wurden mit Hilfe der Hauptkomponentenanalyse untersucht. In der ersten Sammelperiode nach der Behandlung konnten durch die erste Hauptkomponente die behandelten von den unbehandelten Tieren getrennt werden. Aus den f{\"u}r die Trennung relevanten Verbindungen konnten f{\"u}nf Biomarker strukturell aufgekl{\"a}rt werden. In einer weiteren Tierstudie an Ratten und M{\"a}usen wurde die Kinetik und die Dosis-Wirkungs-Beziehung der identifizierten Biomarker untersucht. Die gezielte LC-MS/MS-Analyse der Urine auf die identifizierten Biomarker hin zeigte, dass in der Ratte alle und in der Maus alle bis auf einen dosisabh{\"a}ngig anstiegen. Die Kinetik der Ausscheidung lieferte wertvolle Hinweise auf die Entstehung der Biomarker. Die Ausscheidung der Biomarker mit Lysinstruktur erfolgte {\"u}ber mehr als 72 Stunden. Dies war ein Hinweis auf eine Freisetzung aus Protein. Die Ausscheidung der restlichen Verbindungen erfolgte ausschließlich in den ersten 24 Stunden. Die in der Literatur vorhandenen Daten zur Gentoxizit{\"a}t von Furan und cis-Buten-1,4-dial sind unschl{\"u}ssig und unvollst{\"a}ndig. In der vorliegenden Arbeit wurde cis-2-Buten-1,4-dial im Ames Stamm TA104 und in L5178Y Mauslymphomzellen auf Mutagenit{\"a}t und Gentoxizit{\"a}t untersucht. Durch starke Zytotoxizit{\"a}t war der Konzentrationsbereich auf 4.5 µmol/Platte limitiert. Innerhalb dieses Bereich konnte mit der Vorinkubationsvariante des Ames-Tests keine Mutagenit{\"a}t beobachtet werden. Die L5178Y Mauslymphomzellen wurden mit Standardprotokollen f{\"u}r den Mikrokern-Test, Kometen-Test und den Thymidinkinase-Test untersucht. Der Konzentrationsbereich von cis-2-Buten-1,4-dial erstreckte sich bis 100 µM, konnte aber auf Grund der starken Zytotoxizit{\"a}t nur bis 25 µM ausgewertet werden. Dennoch konnte bereits in diesem Bereich ein 1.7- bzw. 2.2-facher Anstieg im Kometen- bzw. Thymidinkinase-Test beobachtet werden. Verglichen mit der Positivkontrolle Methylmethansulfonat hatte cis-2-Buten-1,4-dial bei einer deutlich h{\"o}heren Zytotoxizit{\"a}t eine {\"a}hnliche Potenz bez{\"u}glich der Mutagenit{\"a}t und Gentoxizit{\"a}t. Um das DNS-vernetzende Potential von cis-2-Buten-1,4-dial zu bestimmen wurde eine Variante des Kometen-Tests verwendet. Es wurde dabei untersucht, ob die Vorbehandlung von Zellen mit cis-2-Buten-1,4-dial die durch \&\#947;-Strahlung induzierbaren Kometen reduzieren kann. W{\"a}hrend die Positivkontrolle Glutaraldehyd die Kometen tats{\"a}chlich verringerte, blieb dieser Effekt bei cis-2-Buten-1,4-dial aus. Im Gegenteil, bei einer Konzentration von \&\#8805;100 mM konnte durch die Zunahme von Zellen mit beginnender Apoptose ein Anstieg der Kometen beobachtet werden. Obwohl cis-2-Buten-1,4-dial sehr deutliche gentoxische und mutagene Effekte zeigte, beschr{\"a}nkte die hohe Zytotoxizit{\"a}t den auswertbaren Bereich. M{\"o}glicherweise kann diese Problematik einen Teil der unschl{\"u}ssigen Ergebnisse erkl{\"a}ren, sicher ist jedoch, dass f{\"u}r die Untersuchung der Mechanismen der Toxizit{\"a}t und Kanzerogenit{\"a}t ein Beitrag von nicht gentoxischen Effekten diskutiert werden muss.},
  subject      = {Metabolismus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pfenning2014,
  author    = {Pfenning, Carolin},
  title     = {Untersuchungen zum genotoxischen Wirkmechanismus des Mykotoxins Patulin: Reaktivit{\"a}t gegen{\"u}ber DNA-Basen unter dem Einfluss von Glutathion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-109599},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Als Sekund{\"a}rmetabolit verschiedener Schimmelpilze geh{\"o}rt das Mykotoxin Patulin zu den als Kanzerogene diskutierten Lebensmittelinhaltsstoffen nat{\"u}rlichen Ursprungs und kommt vor allem in braunfaulen {\"A}pfeln und daraus verarbeiteten Lebensmitteln vor. Trotz zahlreicher in vitro- und in vivo-Studien zur Genotoxizit{\"a}t von Patulin, ist der Wirkmechanismus f{\"u}r das genotoxische Potential von Patulin weitgehend unbekannt. Um die direkte DNA-Reaktivit{\"a}t von Patulin als m{\"o}gliche genotoxische Wirkung zu betrachten, wurde im ersten Teil der Arbeit zun{\"a}chst die direkte Reaktion von Patulin mit DNA-Basen untersucht. Nach Inkubation von Patulin mit der DNA-Base Adenin wurden mittels (U)HPLC-Massenspektrometrie im Vollscan-Modus insgesamt f{\"u}nf Addukte von Patulin mit Adenin identifiziert. Anhand der Fragmentierungsmuster ohne und nach Methylierung freier Carboxyl- und Ketogruppen wurde f{\"u}r drei Patulin-Adenin-Addukte eine Ketohexans{\"a}ure-Derivat-Struktur des Patulin-R{\"u}ckgrates und die Bindung des Adenin-Molek{\"u}ls an C6 (C5) abgeleitet. Zus{\"a}tzlich wurden zwei Addukte identifiziert, welche die gleiche Patulin-Struktur aufwiesen, jedoch je ein Molek{\"u}l Adenin an C5 und C6 gebunden haben. Patulin reagierte folglich mit Adenin unter Bildung von Mono- und Diaddukten. In Gegenwart von einer zu Adenin {\"a}quimolarer Konzentrationen an Glutathion im Inkubationsansatz wurden mittels (U)HPLC-Massenspektrometrie im Vollscan-Modus die gleichen Patulin-Adenin-Addukte wie in Abwesenheit von Glutathion beschrieben beobachtet. Weiterhin wurden drei bisher unbekannte Glutathion-Patulin-Addukte identifiziert. Es handelte sich, abgeleitet von deren Fragmentierungsverhalten ohne und nach Methylierung, um C6-monosubstituierte Addukte mit Ketohexans{\"a}ure-Derivat-Struktur. In einem dieser Addukte lag das Glutathion-Molek{\"u}l linear gebunden vor, wohingegen in den beiden anderen Addukten die α-Aminogruppe des Glutamins{\"a}urerestes zudem an C1 oder C7 von Patulin verkn{\"u}pft war und es sich somit um 6,1- bzw. 6,7-cyclische Glutathion-Patulin-Addukte handelte. Interessanterweise, wurden sieben weitere Produktpeaks nur bei gleichzeitiger Anwesenheit beider Nukleophilkomponenten im Inkubationsansatz gebildet, was folglich auf gemischte Addukte aus Patulin, Glutathion und Adenin hinwies. Das Fragmentierunsmuster best{\"a}tigte die Anwesenheit von Adenin und Glutathion in der Adduktstruktur und zeigte zudem, dass die neuartigen Addukte Regioisomere mit Ketohexans{\"a}ure-Derivat-Struktur waren, die ein 6,7-cyclisch gebundenes Glutathion-Molek{\"u}l aufwiesen. Durch Methylierung der freien Carboxylgruppen innerhalb der Adduktstruktur und Analyse der Molek{\"u}l- und Fragmentionen wurde die Bindung des Adenin-Molek{\"u}ls lokalisiert. In zwei diastereomeren Adduktpaaren war das Adenin-Molek{\"u}l an C1 {\"u}ber eine Amidbindung gebunden. In geringerer Intensit{\"a}t wurden auch zwei diastereomere gemischte Glutathion-Patulin-Adenin-Addukte mit linearem Glutathion-Molek{\"u}l und C1-gebundenem Adenin-Molek{\"u}l identifiziert. Die Summenformeln aller postulierten Strukturen wurden mittels hochaufl{\"o}sender Massenspektrometrie best{\"a}tigt. Zudem wurde ein Reaktionsmechanismus f{\"u}r die Bildung der neuen (Glutathion-)Patulin(-Adenin)-Addukte hergeleitet. Die Bildung gemischter Glutathion-DNA-Basen-Addukte wurde bisher weder f{\"u}r Patulin noch f{\"u}r andere α,β-unges{\"a}ttigte Carbonyle beschrieben. Die Reaktion der Mischadduktbildung unterscheidet sich zudem mechanistisch von den Reaktionen, welche zur Bildung bereits bekannter Glutathion-DNA-Basen-Addukte von 1,2-Dihaloalkanen, sowie 1,2,3,4-Diepoxybutan f{\"u}hren. ...},
  subject      = {Patulin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zuegner2002,
  author    = {Z{\"u}gner, Sascha},
  title     = {Untersuchungen zum elastisch-plastischen Verhalten von Kristalloberfl{\"a}chen mittels Kraft-Eindringtiefen-Verfahren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3447},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Untersuchungen zum elastisch-plastischen Verhalten von Kristalloberfl{\"a}chen mittels Kraft-Eindringtiefen-Verfahren Die 'registrierende H{\"a}rtepr{\"u}fung' nach dem Kraft-Eindringtiefen-Verfahren hat in den letzten Jahren mehr und mehr an Bedeutung gewonnen, um mechanische Materialparameter vor allem d{\"u}nner Filme und beschichteter Oberfl{\"a}chen im Nanometermaßstab zu messen. Das kontrollierte Eindringen einer Meßspitze in eine Oberfl{\"a}che mit definierter Kraft bei gleichzeitiger Registrierung der zur{\"u}ckgelegten Wegstrecke erm{\"o}glicht die Aufzeichnung sogenannter Kraft-Weg-Kurven. Deren Auswertung liefert quantitative Daten der mechanischen Materialeigenschaften wie H{\"a}rte (H), Elastizit{\"a}tsmodul (E), Bruchfestigkeit oder Kriechanteil. Im Laufe eines pharmazeutischen Herstellungsprozesses m{\"u}ssen fast alle eingesetzten Wirk- und Hilfsstoffe zerkleinert werden. Die dabei geforderten Feinheitsgrade lassen sich oft nur durch den Einsatz effizienter Maschinen, wie zum Beispiel der Luftstrahlm{\"u}hlen erreichen. Dieser energie- und kostenaufwendige Zerkleinerungsprozeß ist bis heute noch nicht vollst{\"a}ndig kontrollierbar. Das makroskopische Verhalten von partikul{\"a}ren Sch{\"u}ttg{\"u}tern, wie etwa deren Bruchfestigkeit, ben{\"o}tigte Bruchkraft oder -energie, wird weitgehend von den elastisch-plastischen Materialeigenschaften mitbestimmt. Demnach sollten H{\"a}rte und Elastizit{\"a}t einen entscheidenden Einfluß darauf haben, ob und in welchem Ausmaß ein Partikelkollektiv zerkleinert wird. Die Eindruckexperimente wurden an vier verschiedenen, handels{\"u}blichen, kristallinen Sch{\"u}ttg{\"u}tern durchgef{\"u}hrt (CaCO3, Natriumascorbat, NaCl, Saccharose). Dabei konnte gezeigt werden, daß sich die einzelnen Proben z.T. erheblich in ihren mechanischen Eigenschaften unterscheiden. Alle untersuchten Materialien sind durch ausgepr{\"a}gtes elastoplastisches Verhalten charakterisiert. W{\"a}hrend der elastische Anteil an der Gesamtverformung f{\"u}r Calcit, Natriumascorbat und Saccharose etwa 30\% betr{\"a}gt, zeigt Natriumchlorid nahezu vollst{\"a}ndig plastische Deformation. Die elastische R{\"u}ckfederung in der Entlastungsphase liegt f{\"u}r Kochsalz jeweils unter 10\%. Ebenso schwanken die gemessenen H{\"a}rtewerte der pharmazeutischen Sch{\"u}ttg{\"u}ter in einem Bereich von 0,4GPa und 3,0GPa. Dabei erweist sich das Calciumcarbonat als h{\"a}rtestes und sehr spr{\"o}des Material (H»3,0GPa und E»85GPa). Im Gegensatz dazu ist das Natriumchlorid sehr weich und leicht plastisch verformbar (H»0,5GPa und E»42GPa). Weiterhin kann der bei einer Vielzahl von kristallinen Materialien nachgewiesene 'indentation size effect', also die Abh{\"a}ngigkeit der H{\"a}rte von der Eindruckgr{\"o}ße, best{\"a}tigt werden. Bei geringen Eindringtiefen ist die H{\"a}rte signifikant erh{\"o}ht, wogegen sie mit zunehmender Indenttiefe auf konstante Werte absinkt. Die Energiezufuhr in Form einer {\"a}ußeren mechanischen Beanspruchung beeinflußt ebenfalls die H{\"a}rte. Art und Ausmaß der Beanspruchung spielen dabei die entscheidende Rolle. Partikel, welche in einer Luftstrahlm{\"u}hle zerkleinert wurden, zeigen im Vergleich zu unbeanspruchten Teilchen signifikant h{\"o}here Werte. Der Grund f{\"u}r diesen H{\"a}rtezuwachs liegt in der Kaltverfestigung des Materials. Die hohe Prallenergie und in deren Folge die Ver{\"a}nderung der partikul{\"a}ren Mikrostruktur f{\"u}hren vor allem bei kleinen, stark beanspruchten Partikeln zu einer gesteigerten H{\"a}rte. Die elastisch-plastischen Parameter sind eng mit der Kristallstruktur und der Orientierung der Atome im Kristallgitter verkn{\"u}pft. Jedoch kann eine Anisotropie bez{\"u}glich der mechanischen Kennwerte f{\"u}r die kristallinen Materialien nicht best{\"a}tigt werden. Eindruckexperimente unter wechselnden Rotationswinkeln ergaben keine statistisch unterscheidbaren Meßwerte.},
  subject      = {Nanostrukturiertes Material},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weber2009,
  author    = {Weber, Stefanie},
  title     = {Untersuchungen zum Einfluss der Mischintensit{\"a}t auf die Potenz nanostrukturierter Fließregulierungsmittel},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-38302},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Der Einfluss der Mischintensit{\"a}t sowie der H{\"a}rte des Tr{\"a}germaterials auf die Fließregulierung trockener Pulver wurde untersucht. Bin{\"a}re Mischungen aus Maisst{\"a}rke bzw. DATEM und diversen nanostrukturierten Fließregulierungsmitteln vom Typ AEROSIL, SIPERNAT und PRINTEX wurden in einem Turbula-Freifallmischer bzw. in einem Somakon-Labormischer hergestellt und mithilfe eines Zugspannungstesters hinsichtlich ihrer Fließeigenschaften charakterisiert. Es zeigte sich, dass der Energieeintrag w{\"a}hrend des Mischens einen großen Einfluss auf die Potenz der Fließregulierungsmittel hat, da das Zugspannungsminimum durch intensiveres Mischen wesentlich schneller erreicht werden kann. Es ist allerdings nicht m{\"o}glich, den charakteristischen Wert der minimal erreichbaren Zugspannung durch Anwendung h{\"o}herer Scherkr{\"a}fte weiter abzusenken. Die optimale Mischzeit sollte nicht {\"u}berschritten werden, da ansonsten ein Verlust der Fließf{\"a}higkeit eintritt. Es konnte gezeigt werden, dass der Verlust der fließregulierenden Wirkung auf eine Abflachung der Gastpartikeladsorbate zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist, welche nun zu klein sind, um als Oberfl{\"a}chenrauigkeiten zu fungieren. Eine Fließregulierung der weichen Modellsubstanz DATEM war mit allen nanostrukturierten Materialien m{\"o}glich. Die weichen Sch{\"u}ttgutteilchen sind somit in der Lage, ausreichend Energie aufzubringen, um gr{\"o}ßere Agglomerate der Gastpartikel zu zerst{\"o}ren und diese anschließend zu adsorbieren. Die Reihenfolge der Einstufung des fließregulierenden Potenzials unterscheidet sich jedoch stark von den bei Maisst{\"a}rke erhaltenen Ergebnissen. Es zeigte sich, dass die Gastpartikel-Schicht nach l{\"a}ngerem Mischen kompaktiert, jedoch nicht in die Tr{\"a}geroberfl{\"a}che eingedr{\"u}ckt wird.},
  subject      = {Sch{\"u}ttgut},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schauer2011,
  author    = {Schauer, Stefanie},
  title     = {Untersuchungen zu Cyclodextrinkomplexen von typischen nichtsteroidalen Antiphlogistika},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69701},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Wechselwirkungen zwischen nat{\"u}rlichen Cyclodextrinen und den Substanzen Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Felbinac und Fenbufen aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika charakterisiert. Ausgehend davon sollte beurteilt werden, ob anhand der Grundstruktur oder der funktionellen Gruppen eines Gastes vorhergesagt werden kann, in welchem Ausmaß solche Wechselwirkungen auftreten und welche Struktur die sich bildenden Komplexe aufweisen. Alle Substanzen weisen die st{\"a}rksten Wechselwirkungen in w{\"a}ssriger L{\"o}sung mit β-Cyclodextrin auf. Lediglich Flurbiprofen bildet auch mit γ-Cyclodextrin in gr{\"o}ßerem Umfang Komplexe. F{\"u}r die Mehrzahl der Gastmolek{\"u}le werden Isothermen vom Bs-Typ, f{\"u}r Fenbufen und Naproxen hingegen A-Typ-Isothermen erhalten. Durch die gute L{\"o}slichkeit der Komplexe kann eine deutliche L{\"o}slichkeitssteigerung f{\"u}r diese beiden Gastmolek{\"u}le in Wasser erreicht werden. Der Vorgang der Komplexbildung ist f{\"u}r alle Gastsubstanzen ein spontan ablaufender Prozess. Die Assoziationskonstanten K1:1 bei 25°C bewegen sich zwischen 1000 M-1 und 5000 M-1, f{\"u}r Flurbiprofen betr{\"a}gt sie etwa 14000 M-1 und f{\"u}r Ibuprofen sogar {\"u}ber 40000 M-1. Eine Betrachtung des Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten legt nahe, dass die Lipophilie der Gastmolek{\"u}le eine entscheidende Gr{\"o}ße f{\"u}r das Ausmaß der Komplexbildung darstellen k{\"o}nnte. Eine Untersuchung bei variierenden pH-Werten zeigte, dass steigende pH-Werte und ein damit erh{\"o}hter Dissoziationsgrad der Gastmolek{\"u}le durchgehend zu abnehmenden Assoziationskonstanten f{\"u}hrten. L{\"o}slichkeitsstudien bei verschiedenen Temperaturen zeigten entgegen des erwarteten Absinkens der Assoziationskonstanten mit steigender Temperatur keine eindeutige Tendenz. F{\"u}r Naproxen und Ketoprofen konnten lineare Van't Hoff Plots erstellt werden. Kalorimetrische Versuche lieferten f{\"u}r Ibuprofen erg{\"a}nzende Werte f{\"u}r die Assoziationskonstante und die Gibbs'sche Freie Enthalpie, die mit den Ergebnissen der L{\"o}slichkeitsstudien vergleichbar waren. Danach ist die Komplexbildung f{\"u}r diese Stoffe enthalpie- und entropiegetrieben. Job's Plots deuten auf eine St{\"o}chiometrie von 1:1 f{\"u}r Ibuprofen, Flurbiprofen und Felbinac hin. Obwohl es in der Literatur Hinweise darauf gibt, dass f{\"u}r die anderen Molek{\"u}le dieselbe St{\"o}chiometrie vorliegt, sind nach den Ergebnissen auch Komplexe h{\"o}herer Ordnung m{\"o}glich. Mit Hilfe von Docking-Studien konnten plausible Komplexstrukturen erhalten werden. Sie deuten auf das Auftreten eines Induced-Fit's des Cyclodextrins und die Ausbildung von intermolekularen Wasserstoffbr{\"u}ckenbindungen hin. Verschiedene Techniken wurden angewendet, um feste Komplexzubereitungen herzustellen, um weitere Informationen {\"u}ber die gebildeten Komplexe im festen Zustand zu erhalten. Mittels thermoanalytischer Verfahren wurde versucht, den im Cyclodextrin eingeschlossenen Gastmolek{\"u}lanteil zu bestimmen. In lyophilisierten L{\"o}sungen lag der noch als ungebunden detektierbare Wirkstoffanteil meistens am niedrigsten. FT-IR-Spektren der Komplexzubereitungen und ihrer physikalischen Mischungen zeigten, dass auch im festen Zustand meist Einschlusskomplexe gebildet werden, bei denen der aromatische Teil des Gastes und die Carbonylgruppe in der Cyclodextrinkavit{\"a}t lokalisiert sind. Lediglich Felbinac weist ein davon abweichendes Verhalten auf. Diese Erkenntnisse werden meist durch die Ergebnisse der zweidimensionalen 1H-NMR-Studien best{\"a}tigt, die Einblick in die Komplexstruktur im w{\"a}ssrigen Medium gew{\"a}hrten. Hier nehmen die Modellsubstanzen verschiedene Orientierungen in der Cyclodextrinkavit{\"a}t ein. M{\"o}glicherweise liefern diese einen Erkl{\"a}rungsansatz f{\"u}r das besondere Verhalten der Gastmolek{\"u}le Naproxen und Fenbufen in den L{\"o}slichkeitsstudien. Die Carboxylgruppe nimmt eine Position ein, in der eine St{\"o}rung der intramolekularen Wasserstoffbr{\"u}ckenbindungen des Cyclodextrins m{\"o}glich wird, was f{\"u}r die erh{\"o}hte L{\"o}slichkeit des Wirtes verantwortlich sein k{\"o}nnte. Insgesamt hat sich gezeigt, dass die Grundstruktur und die funktionellen Gruppen des Gastmolek{\"u}ls erheblichen Einfluss auf die Struktur und die Eigenschaften ihrer Cyclodextrinkomplexe und auf die St{\"a}rke der Wechselwirkung zwischen Wirt und Gast haben. Die Lipophilie der Gastmolek{\"u}le scheint zudem eine tragende Rolle zu spielen. Da die Auspr{\"a}gung der Komplexbildung somit eine Summe aus vielen Einzelfaktoren ist, k{\"o}nnen Vorhersagen f{\"u}r ein vorliegendes System nur unter erheblichen Einschr{\"a}nkungen getroffen werden und es gilt, immer den Einzelfall zu betrachten.},
  subject      = {Cyclodextrine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schlee2011,
  author    = {Schlee, Christoph},
  title     = {Untersuchungen zu Cyclodextrinkomplexen von Sulfonamidarzneistoffen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64772},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Als Hilfsstoffe in der Arzneimittelentwicklung k{\"o}nnen Cyclodextrine und ihre Derivate aufgrund der F{\"a}higkeit zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen mit organischen Molek{\"u}len zu unterschiedlichsten Zwecken verwendet werden. Ein Verst{\"a}ndnis aller Einflussfaktoren auf die Komplexbildung w{\"a}re von großem Wert, weil man so gegebenenfalls vorab entscheiden k{\"o}nnte, ob ein Einsatz von Cyclodextrinen {\"u}berhaupt in Betracht k{\"a}me, und wenn ja, welches Cyclodextrin den beabsichtigten Effekt br{\"a}chte. In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe verschiedener Methoden Informationen zu den Einschlusskomplexen gesammelt, die nat{\"u}rliche Cyclodextrine mit einer Reihe typischer Arzneistoffmolek{\"u}le bilden. Als Modellsubstanzen wurden die Sulfonamide Sulfadiazin, Sulfadimidin, Sulfafurazol, Sulfaguanidin, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethoxazol, Sulfanilamid und Sulfathiazol gew{\"a}hlt. Aufgrund ihrer Molek{\"u}lgr{\"o}ße bilden die gew{\"a}hlten G{\"a}ste in w{\"a}ssriger L{\"o}sung bevorzugt mit dem siebengliedrigen β-Cyclodextrin Komplexe, die Wechselwirkungen sind im Vergleich mit anderen Gastmolek{\"u}len jedoch relativ schwach. Im Rahmen von L{\"o}slichkeitsstudien wurden verschiedene Einfl{\"u}sse (pH, Temperatur) auf die Komplexbildung in L{\"o}sung untersucht. Mit Hilfe von Van't Hoff Plots wurden die thermodynamischen Gr{\"o}ßen der Komplexbildung bestimmt, wo das Ph{\"a}nomen der Enthalpie-Entropie-Kompensation beobachtet werden konnte. Die St{\"o}chiometrie der Komplexe wurde unter anderem in Job's Plots mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt. Die Komplexbildung geht im Fall der Sulfonamide meist nicht nur mit einer L{\"o}slichkeitssteigerung des Gastes, sondern auch des nur eingeschr{\"a}nkt wasserl{\"o}slichen β-Cyclodextrins einher. Dieser Effekt wurde bei verschiedenen pH-Werten quantifiziert und tritt bei allen Gastmolek{\"u}len, mit Ausnahme von Sulfathiazol, in vergleichbarem Umfang auf. Unter Ausnutzung dieses Ph{\"a}nomens kann je nach Gast eine Konzentration des Wirtes in L{\"o}sung erreicht werden, die ein Vielfaches seiner intrinsischen L{\"o}slichkeit betr{\"a}gt. Sowohl in L{\"o}sung als auch im Feststoff wurde die Struktur der Einschlusskomplexe mit spektroskopischen Verfahren untersucht. ROESY-Spektren zeigten, dass die chemisch sehr {\"a}hnlichen Gastmolek{\"u}le teilweise erheblich von einander abweichende Positionen und Orientierungen in der Kavit{\"a}t des Cyclodextrins einnehmen. FTIR-Spektren fester Komplexzubereitungen unterst{\"u}tzen die detaillierteren NMR-Ergebnisse f{\"u}r die meisten G{\"a}ste. Erg{\"a}nzend wurden mit Hilfe von molekularmechanischen Methoden theoretisch plausible Komplexstrukturen erstellt. Dabei wurde die Flexibilit{\"a}t der Cyclodextrinmolek{\"u}le und das m{\"o}gliche Auftreten eines induced-fit durch die Generierung verschiedenartiger Konformere des β-Cyclodextrins in einer Molekulardynamikstudie ber{\"u}cksichtigt. In Dockingstudien (Autodock 3.0) wurde nach dem Bindungsmodus gesucht. Unter den Versuchsbedingungen dominieren Orientierungen, bei denen die aromatische Aminogruppe und die schwefelgebundenen Sauerstoffatome mit den Hydroxylgruppen des Wirtes Wasserstoffbr{\"u}ckenbindungen aufbauen k{\"o}nnen. Die resultierende St{\"o}rung der intra- und intermolekularen Wechselwirkungen des Cyclodextrins stellt eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung der synergistischen L{\"o}slichkeitseffekte zwischen Wirt und Gast dar. Die gewonnenen Daten stellen eine Grundlage zur Charakterisierung der Komplexbildung von Sulfonamiden mit nat{\"u}rlichen Cyclodextrinen dar. Alle Modellsubstanzen wurden mit denselben Methoden untersucht, was eine vergleichende Betrachtung erm{\"o}glicht. Insgesamt wurde durch die Betrachtung einer so großen Gruppe an Modellsubstanzen {\"a}hnlicher chemischer Eigenschaften und Molek{\"u}lstruktur ein Eindruck gewonnen, wie stark die Vorg{\"a}nge bei der Komplexbildung mit Cyclodextrinen schon innerhalb einer relativ homogenen Gruppe variieren k{\"o}nnen. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit ist zu folgern, dass Vorhersagen zur Komplexbildung mit Cyclodextrinen anhand von Untersuchungen mit vergleichbaren Modellsubstanzen nicht endg{\"u}ltig zu treffen sind, sondern immer von einem vom Gastmolek{\"u}l abh{\"a}ngigen Einzelfall auszugehen ist.},
  subject      = {Cyclodextrine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Vogel2015,
  author    = {Vogel, Simon},
  title     = {Untersuchungen von Thiazolidindionen und verwandten F{\"u}nfringheterozyklen als Leitstruktur potenzieller Inhibitoren der Enoyl-ACP-Reduktase InhA des Mycobacterium tuberculosis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-113792},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Weltweit z{\"a}hlt die Tuberkulose zu den t{\"o}dlichsten und am weitesten verbreiteten Infektionskrankheiten. Missst{\"a}nde in der ohnehin komplexen Therapie einerseits und fehlende Entwicklung neuartiger ad{\"a}quater Wirkstoffe andererseits, f{\"u}hrten zur Entstehung von multi- und sogar total-resistenten Keimen. Der Haupterreger ist das Mycobacterium tuberculosis. Charakteristisch f{\"u}r Mykobakterien ist eine dicke und undurchl{\"a}ssige wachsartige Zellwand mit einem großen Anteil an bestimmten Fetts{\"a}uren. Die mykobakterielle Biosynthese dieser Fetts{\"a}uren unterscheidet sich stark von eukaryotischen Zellen. Die selektive Beeinflussung dieses Systems f{\"u}hrt zu nicht {\"u}berlebensf{\"a}higen Mykobakterien und stellt somit ein idealer Angriffspunkt f{\"u}r Arzneistoffe dar. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung neuartiger direkter Hemmstoffe von InhA, einem f{\"u}r den Zellwandaufbau des Mycobacterium tuberculosis essenziellem Enzym. Es wurden zwei photometrische gekoppelt-enzymatische Assay-Systeme im 96-Well-Format entwickelt, die sich das Absorptions- bzw. Fluoreszenzverhalten des Coenzyms NADH zu Nutze machen. Das hierzu ben{\"o}tigte Enzym InhA wurde {\"u}berexprimiert und aufgereinigt. Mehrere Synthesemethoden f{\"u}r das im Testverfahren verwendete Substrat 2-trans-Octenoyl-CoA (2toCoA) wurden etabliert. Die etablierten Assay-Systeme wurden mit Hilfe von Positivkontrollen validiert. Grundlegende Experimente zur Errichtung einer substratunabh{\"a}ngigen orthogonalen Methode mittels MST wurden get{\"a}tigt. Basierend auf den Ergebnissen eines in Vorarbeiten durchgef{\"u}hrten virtuellen Screenings wurden erste potenzielle Inhibitoren kommerziell erworben und getestet. Nachfolgend wurde mit der Synthese von Derivaten begonnen, welche auf iterativem Wege optimiert wurden (Testung - Docking - Synthese neuer Derivate). Hierdurch wurde eine umfassende Substanzbibliothek bestehend aus insgesamt 254 Verbindungen aufgebaut. Diese setzte sich aus unterschiedlich substituierten Thiazolidin-2,4-dionen- und Thiazolin-2-on-Derivaten, Derivaten der {\"a}hnlich strukturierten F{\"u}nfring-Heterozyklen Rhodanine, Thiohydantoine und Hydantoine und weiteren Strukturklassen bestehend aus Biphenylether-, Pyrrolidoncarboxamid-, Pyridon- und Sulfonamid-Derivaten zusammen. Die Verbindungen wurden entweder selbst synthetisiert, kommerziell erworben oder von Kooperationspartnern bezogen. Neben der Etablierung zuverl{\"a}ssiger und effizienter Syntheserouten stand hierbei ebenso die strukturelle Aufkl{\"a}rung der stereochemischen Verh{\"a}ltnisse der Produkte im Mittelpunkt. Die Verbindungen der aufgebauten Substanzbibliothek wurden mit dem etablierten InhA-Testsystem auf ihre inhibitorischen Eigenschaften gegen{\"u}ber InhA untersucht. Soweit m{\"o}glich wurden Struktur-Aktivit{\"a}tsbeziehungen abgeleitet. Insbesondere einige disubstituierte Thiazolidindione zeigten eine schwache Hemmung von bis zu 25 \%. Die zur Aufkl{\"a}rung des Inhibitionsmechanismus durchgef{\"u}hrten Experimente deuten auf eine unkompetitive Hemmung hin. Bei den direkten Testungen an Mykobakterien konnten die inhibitorischen Eigenschaften hingegen nicht best{\"a}tigt werden. Weiterhin wurden Testungen an Cystein- und Serin-Proteasen von Erregern anderer Infektionskrankheiten durchgef{\"u}hrt. Das Thiazolinon SV102 wurde hierbei als nicht-kompetitiver Hemmstoff von Cathepsin B mit einem Ki-Wert von 1.3 µM identifiziert. Die Synthese und Testung weiterer Thiazolin-2-on-Derivate sowie Cokristallisationsversuche mit Cathepsin B sind somit in Betracht zu ziehen. Die getesteten Thiazolidindion-Derivate der Substanzbibliothek zeigten hierbei mittelstarke bis gute Hemmeigenschaften, die ebenfalls an den Erregern beobachtbar waren. Relativiert werden diese vielversprechenden Ergebnisse allerdings durch eine ebenfalls zu beobachtende Zytotoxizit{\"a}t. Weiterhin konnte eine antibakterielle Wirkung der untersuchten Verbindungen in zellul{\"a}ren Assay-Systemen nicht gezeigt werden. Abschließend wurde die Eignung der Thiazolidindione und verwandter F{\"u}nfringheterozyklen als Leitstruktur f{\"u}r potenzielle InhA-Inhibitoren, aber auch die Eignung dieser Verbindungsklasse als potenzielle Leitstruktur per se diskutiert.},
  subject      = {Thiazolidindione},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Meier2005,
  author    = {Meier, Claudia},
  title     = {Untersuchungen von Einschlusskomplexen aus Cyclodextrinen mit Aminos{\"a}uren und Dipeptiden},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14149},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die Cyclodextrin-modifizierte Kapillarelektrophorese (CE) ist eine wichtige chirale analytische Technik geworden, die zur HPLC und zur Gaschromatographie komplement{\"a}r ist und sich deshalb f{\"u}r die Analyse der Abbauprodukte von Aspartam gut eignet. Ausgehend von diesen Abbauprodukten wurden im Arbeitskreis Scriba an der Universit{\"a}t Jena systematische Studien {\"u}ber die Trennung von Enantiomeren verschiedener Dipeptide mit einer Vielzahl von nativen und derivatisierten Cyclodextrinen bei verschiedenen pH-Werten durchgef{\"u}hrt. Bei der Trennung der Enantiomere von z. B. Ala-Phe oder Ala-Tyr mit beta-Cyclodextrin wurde eine Umkehr der Migrationsreihenfolge bei Erh{\"o}hung des Puffer-pH-Werts von 2,5 auf 3,5 festgestellt. Mit Heptakis-(6-sulfato)-beta-cyclodextrin (HS-beta-CD), Heptakis-(2,3-O-diacetyl)-beta-cyclodextrin (Diac-beta-CD) und Heptakis-(2,3-diacetyl-6-sulfato)-beta-cyclodextrin (HDAS-beta-CD) wurde diese Umkehr der Migrationsreihenfolge nicht beobachtet. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, den Mechanismus der Wechselwirkungen zwischen Cyclodextrinen und Aminos{\"a}uren bzw. Dipeptiden gr{\"u}ndlich und umfassend zu untersuchen. Dabei ging es v. a. um die Untersuchung der Mechanismen der chiralen Erkennung durch Cyclodextrine, die mit Hilfe von verschiedensten Analysenmethoden, vor allem potentiometrische Titrationen und spektroskopische Methoden, wie der NMR-, UV- und CD-Spektroskopie durchgef{\"u}hrt werden sollten. Damit sollte auch die beobachtete Umkehr der Migrationsreihenfolge bei Erh{\"o}hung des pH-Wertes des Laufpuffers in der CE erkl{\"a}rt werden. Die potentiometrische Titrationsmethode lieferte sinnvolle Bindungskonstanten f{\"u}r Cyclodextrin-Einschlusskomplexe mit Aminos{\"a}uren. Eine Analyse der Struktur-Aktivit{\"a}tsbeziehungen f{\"u}r Aminos{\"a}uren und Cyclodextrine ergab, dass ein gewisses Volumen der Aminos{\"a}ure-Seitenkette und damit ein gutes Ausf{\"u}llen der Cyclodextrin-Kavit{\"a}t n{\"o}tig ist, um den vollen Nutzen aus den hydrophoben Wechselwirkungen zwischen der Aminos{\"a}ure-Seitenkette und der Cyclodextrin-Kavit{\"a}t zu ziehen. Eine Verl{\"a}ngerung des hydrophilen Restes, der aus der Kavit{\"a}t herausragt, wie bei den untersuchten Dipeptiden Ala-Phe und Ala-Tyr der Fall, f{\"u}hrt zu der M{\"o}glichkeit der Ausbildung von Wasserstoff-Br{\"u}cken mit den Hydroxylgruppen am breiteren Rand der Cyclodextrin-Kavit{\"a}t und damit zu einer st{\"a}rkeren Bindung an das Cyclodextrin. Um den chiralen Erkennungsprozess von beta-CD und einigen seiner Derivate, n{\"a}mlich HS-beta-CD, Diac-beta-CD und HDAS-beta-CD, zu verstehen, wurden NMR-Experimente durchgef{\"u}hrt, und zwar wurden „durch Komplexbildung induzierte Verschiebungen der chemischen Verschiebungen" (complexation induced chemical shifts, CICS) gemessen und mittels ROESY-Experimenten die Komplexgeometrie untersucht. Betrachtet man die CICS, die f{\"u}r die Paare Diac-beta-CD/Ala-Phe, HDAS-beta-CD/Ala-Phe, Diac-beta-CD/Ala-Tyr und HDAS-beta-CD/Ala-Tyr auftreten, dann zeigt sich, dass sie relativ klein sind und demnach auf eine eher schwache Wechselwirkung des jeweiligen Gastmolek{\"u}ls mit dem Wirt hindeuten. Die CICS f{\"u}r beta-CD- und HS-beta-CD-Dipeptid-Komplexe best{\"a}tigten einen Einschluss des aromatischen Restes in die Cyclodextrin-Kavit{\"a}t. Es konnte gezeigt werden, dass bei pH 2.5 das DD-Enantiomer von Ala-Tyr tiefer in die Kavit{\"a}t von beta-CD eintaucht als das LL-Enantiomer. Außerdem ist bei pH 3.5 die Eintauchtiefe in die Kavit{\"a}t geringer als bei pH 2.5, was durch die Ergebnisse der ROESY-Experimente best{\"a}tigt werden konnte. Um einen besseren Einblick in die Bindungsmodi der Enantiomere von Ala-Phe und Ala-Tyr mit beta-CD bei unterschiedlichen pH-Werten zu erhalten, wurden Molek{\"u}ldynamik-(MD-)-Simulationen durchgef{\"u}hrt. Die Simulationen wurden mit jedem Enantiomer von Ala-Phe und Ala-Tyr in jedem m{\"o}glichen Protonierungszustand durchgef{\"u}hrt, d. h. Kation, Zwitterion und Anion. Zum ersten Mal wurden MD-Simulationen f{\"u}r eine gr{\"o}ßere Serie von unterschiedlichen Komplexen von Enantiomeren in verschiedenen Protonierungszust{\"a}nden systematisch {\"u}ber den langen Zeitraum von 1 ns (=1000 ps) ausgef{\"u}hrt. Die Eintauchtiefe der untersuchten Dipeptide wurde mit Hilfe einer in die Cyclodextrin-Kavit{\"a}t eingepassten Ebene berechnet. Auf diese Weise konnten Informationen {\"u}ber das unterschiedliche Einschlussverhalten der untersuchten Dipeptide erhalten werden. Die angewendete Methode l{\"a}sst sich leicht auf andere Wirt-Gast-Komplexe {\"u}bertragen und erleichtert die Datenerfassung auch in anderen F{\"a}llen. Es konnte gezeigt werden, dass bei pH 2.5 das DD-Enantiomer von Ala-Phe tiefer in die Kavit{\"a}t von beta-Cyclodextrin eintaucht als das LL-Enantiomer, wohingegen bei pH 3.5 der umgekehrte Fall vorliegt. Betrachtet man das Dipeptid Ala-Tyr, dann dringt bei pH 2.5 das DD-Enantiomer tiefer ein, wohingegen keine klare Aussage {\"u}ber das Eindringverhalten der Enantiomere bei pH 3.5 gemacht werden kann. Die CICS und die Ergebnisse der Kapillarelektrophorese weisen jedoch auf ein tieferes Eindringen des LL-Enantiomers hin.},
  subject      = {Cyclodextrine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lies2013,
  author    = {Lies, Barbara Christiane},
  title     = {Untersuchung zur NO/cGMP-Signaltransduktion in der glatten Muskulatur von NO-GC-defizienten M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-85499},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die Stickstoffmonoxid (NO)/cGMP-Signaltransduktion besitzt eine entscheidende Rolle bei der Tonusregulation der glatten Muskulatur. Dabei ist NO neben seiner herausragenden Bedeutung f{\"u}r das vaskul{\"a}re System einer der wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Gastrointestinaltrakt. Die Wirkung von NO beruht haupts{\"a}chlich auf der Aktivierung der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase (NO-GC), die aus zwei Untereinheiten aufgebaut ist (α und ß). Die Deletion der ß1-Untereinheit in M{\"a}usen resultiert in einem vollst{\"a}ndigen NO-GC-Knockout (GCKO). Im Gastrointestinaltrakt ist die Expression von NO-GC in glatten Muskelzellen (SMC), interstitiellen Zellen von Cajal (ICC) und Fibroblasten-{\"a}hnlichen Zellen (FLC) nachgewiesen. In dieser Arbeit wurde die Bedeutung des NO/cGMP-Signalweges f{\"u}r die Regulation von Kontraktion und Relaxation innerhalb dieser drei Zelltypen anhand von zellspezifischen GCKO-Tieren untersucht. SMC- und ICC-spezifische GCKO-Tiere waren bereits vorhanden. FLC-spezifische GCKO-Tiere wurden generiert und mit den vorhandenen ICC- und SMC-GCKO-Linien gekreuzt, um Doppel- und Tripel-Knockout-Tiere zu erhalten. FLC-GCKO-Tiere zeigen eine NO-induzierte Relaxation glattmuskul{\"a}ren Gewebes, die der von WT-Tieren gleicht. Auch Gewebe von FLC/ICC- und FLC/SM-GCKO-Tieren kann durch NO relaxiert werden. Erst die Deletion der NO-GC in allen drei Zelltypen (Tripel-GCKO) f{\"u}hrt zu einer Unterbrechung der NO-Relaxation, wie sie aus GCKO-Tieren bekannt ist. {\"U}berraschenderweise zeigt sich bei FLC-GCKO-Tieren eine beschleunigte Darmpassagezeit. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen darauf schließen, dass die NO-GC in allen drei Zelltypen des Gastrointestinaltrakts an der nitrergen Signaltransduktion beteiligt ist, wenn auch auf unterschiedliche Weise. Es besteht demnach eine Interaktion zwischen den verschiedenen Zelltypen, die durch weiterf{\"u}hrende Versuche mit den vorhandenen Doppel-Knockout-Tieren sowie der Tripel-GCKO-Linie n{\"a}hergehend untersucht werden muss. Der zweite Teil der Arbeit besch{\"a}ftigte sich mit der Rolle der NO-GC im unteren Harntrakt. Dort liegt die NO-GC in verschieden Zelltypen vor. In Urethra-Gewebe wird die NO-GC ausschließlich in SMC exprimiert, w{\"a}hrend sie in der Harnblase einzig in interstitiellen Zellen, nicht aber in SMC, befindet. Funktionell hat dies zur Folge, dass die NO-induzierte Urethra-Relaxation ausschließlich von glatten Muskelzellen vermittelt wird. Die Harnblasenmuskulatur hingegen zeigt keine Relaxation auf NO-Gabe hin. Die Identifizierung der NO-GC-exprimierenden interstitiellen Zellen sowie ihre Funktion sind bislang ungekl{\"a}rt. In einem dritten Projekt wurden Untersuchungen zur Effektivit{\"a}t der NO-GC-Inhibitoren ODQ und NS2028 durchgef{\"u}hrt. Die Ergebnisse zeigen, dass bei einem Einsatz der Inhibitoren nicht von einer vollst{\"a}ndigen Hemmung der NO-GC ausgegangen werden sollte. Drei Faktoren beeinflussen nachhaltig die Inhibitor-Effektivit{\"a}t: (1) die Klasse des NO-Donors, (2) die Inkubationszeit mit dem Inhibitor und dem NO-Donor sowie (3) die St{\"a}rke der Vorkontraktion bei Versuchen mit Glattmuskelgewebe. Die Wahl dieser Parameter bestimmt, in welchem Ausmaß ODQ und NS2028 die NO-stimulierte NO GC inhibieren k{\"o}nnen. Aus diesem Projektteil resultiert, dass man den Einsatz dieser Inhibitoren nicht, wie vielfach in der Literatur vorzufinden, als Beweis f{\"u}r cGMP unabh{\"a}ngige Effekte nutzen sollte.},
  subject      = {Glatte Muskulatur},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Plank2019,
  author    = {Plank, Christina},
  title     = {Untersuchung von Dihydroisochinolinonderivaten als m{\"o}gliche Inhibitoren von Hsc70},
  doi       = {10.25972/OPUS-16265},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-162655},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Einhergehend mit einer steigenden Lebenserwartung nimmt auch die Zahl der am Multiplen Myelom Erkrankten zu. Bis dato gibt es nur wenige Therapieans{\"a}tze dieser selten vorkommenden Blutkrebserkrankung. Im Zusammenhang mit der Entstehung des Multiplen Myeloms stehen vor allem zwei bedeutende Hitzeschockproteine: Hsp90 und Hsp70. Beide haben die Aufgabe, Zellen vor Apoptose zu sch{\"u}tzen. In proliferierenden Plasmazellen ist eine {\"U}berexpression an Hsp90 zu beobachten. Entwickelte Inhibitoren f{\"u}hrten zwar zu einer verminderten Hsp90-Aktivit{\"a}t, allerdings wurde diese durch eine vermehrte Expression von Hsp70 kompensiert, weshalb Myelomzellen weiterhin proliferierten. Aus diesem Grund bietet sich Hsp70 als weiterer Angriffspunkt in der Therapierung des Multiplen Myeloms an. Die bislang entwickelten Inhibitoren binden entweder an die Nukleotid- oder Substratbindedom{\"a}ne. Da beide Stellen unspezifisch sind, wurden durch virtuelles Screening potenzielle Inhibitoren f{\"u}r Hsp70 identifiziert, welche in vitro und in vivo tats{\"a}chlich Effekte hinsichtlich der Herunterregulierung von Hsp70 zeigten. Ob die entwickelten Substanzen jedoch direkt an Hsp70 binden, war die Fragestellung der vorliegenden Arbeit. In dieser Arbeit wurde untersucht, inwiefern die entwickelten Inhibitoren an Hsp70 binden und dieses inhibieren. Die humane Hsp70-Familie besitzt sechzehn Mitglieder, die alle {\"a}hnliche Aufgaben und Strukturmerkmale aufweisen. F{\"u}r die durchgef{\"u}hrten Versuche wurde die Hsp70-Isoform Hsc70 verwendet. In einem Protein-Ligand-Assay konnte gezeigt werden, dass die meisten Verbindungen durch Aggregatbildung zu einer Inhibition von Hsc70 f{\"u}hrten. Durch Zugabe von Detergenz konnten die gebildeten Aggregate aufgebrochen und so der Inhibitionseffekt aufgehoben bzw. deutlich reduziert werden. Damit konnte gezeigt werden, dass die in Zell- und Mausversuchen beobachteten Effekte vermutlich nicht auf eine direkte Inhibition von Hsc70 zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sind. Ob diese Effekte nun ebenfalls auf Aggregatbildung beruhen oder aber ein anderes Protein als das vermutete Hsc70 inhibiert wird, was {\"u}ber eine Signalkaskade zur Inhibition von Hsc70 f{\"u}hrt, w{\"a}re eine interessante Fragestellung f{\"u}r weitere Untersuchungen. Da sowohl in NMR-Versuchen als auch dem durchgef{\"u}hrten Protein-Ligand-Assay gezeigt werden konnte, dass die vormals als potenzielle Inhibitoren entwickelten Verbindungen nur schwach aktiv sind, wurde durch Fragment-basierte Ans{\"a}tze eine andere Bindestelle f{\"u}r m{\"o}gliche Inhibitoren identifiziert. Hierbei konnte N-Acetyl-D-Glucosamin in der Nukleotidbindedom{\"a}ne von Hsc70 detektiert werden. Hieraus k{\"o}nnten sich neue Ans{\"a}tze zur Entwicklung neuartiger in silico entwickelter Hsc70-Inhibitoren ergeben. Ausgangspunkt f{\"u}r die Docking-Studien zur Entwicklung neuer Hsp70-Inhibitoren war die Kristallstruktur von bHsc70 ED 1-554, einer trunkierten Doppelmutante des nativen Hsc70. Bis dato ist diese 554 Aminos{\"a}uren umfassende Mutante die einzige Hsc70-Variante von der die Zweidom{\"a}nenstruktur kristallisiert werden konnte. F{\"u}r dieses Konstrukt wurde zun{\"a}chst ein optimiertes Aufreinigungsprotokoll entwickelt, um dann Kristallisationsversuche mit ausgew{\"a}hlten AH-Verbindungen, die in den Docking-Studien entwickelt wurden, durchzuf{\"u}hren. Hierbei konnte jedoch keine Bindung festgestellt werden. Die Kristallisation mit Ver-155008, einem bekannten Hsc70-Inhibitor, f{\"u}hrte jedoch zur ersten Zweidom{\"a}nenstruktur von Hsc70 mit gebundenem Ver-155008. Neben der obigen Fragestellung wurde außerdem untersucht, wie funktional aktiv das trunkierte Hsc70-Konstrukts ist. Hier zeigte sich, dass aufgrund des fehlenden C-Terminus zwar eine geringe Aktivit{\"a}t von 30 \% im Vergleich zur Volll{\"a}nge zu beobachten war. F{\"u}r eine nahezu vollst{\"a}ndige R{\"u}ckfaltungsaktivit{\"a}t ist aber der C-Terminus essentiell. Weiterhin konnte in ITC-Versuchen der Kd-Wert von Ver-155008 an die verwendete Mutante ermittelt werden, der dem bereits bekannten Kd von Ver-155008 an das native Hsc70 {\"a}hnlich ist.},
  subject      = {Hitzeschockproteine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Novatchev2002,
  author    = {Novatchev, Nikolai},
  title     = {Untersuchung des Verunreinigungsprofils von Aminos{\"a}uren aus fermentativer Herstellung mittels Kapillarelektrophorese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4106},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Untersuchungen von Verunreinigungsprofilen von Aminos{\"a}uren aus biotechnologischer Herstellung. Dazu sollten die Aminos{\"a}uren Arg, His, Ile, Lys, Phe, Pro, Ser und Trp von verschiedenen Herstellern und aus unterschiedlichen Batches genauer unter die Lupe genommen werden. Mit der im Europ{\"a}ischen Arzneibuch beschriebenen d{\"u}nnschichtchromatographischen Methode (DC-Methode) f{\"u}r „mit Ninhydrin nachweisbare Substanzen" k{\"o}nnen ausschließlich Fremdaminos{\"a}uren nachgewiesen werden und dies nur, wenn der jeweilige Gehalt relativ hoch ist. Andere Stoffgruppen, die aus der biotechnologischen Herstellung stammen, werden aufgrund der Trennbedingungen sowie der Detektionsart der DC-Methode nicht erfasst. Deshalb mussten neue Methoden entwickelt werden. Laut Vorschriften der International Conference of Harmonisation (ICH) m{\"u}ssen unbekannte Verunreinigungen in Wirkstoffen f{\"u}r orale Therapeutika auf 0,1 \% w/w begrenzt werden k{\"o}nnen. In die Untersuchungen wurden neben den Fremdaminos{\"a}uren auch Peptide, Aminozucker und Nucleins{\"a}uren als potentielle Verunreinigungen, die aus der Herstellung bzw. aus dem Reinigungsprozess kommen, einbezogen. Diese zus{\"a}tzlichen Stoffgruppen k{\"o}nnen aus den „Nebenaktivit{\"a}ten" der Mikroorganismen entstehen. Aminos{\"a}uren, Peptide und Aminozucker wurden versucht, kapillarelektrophoretisch zu quantifizieren. F{\"u}r die Bestimmung von Nucleins{\"a}uren wurde zus{\"a}tzlich die UV-Spektroskopie eingesetzt.},
  subject      = {Aminos{\"a}uren},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Duenisch2006,
  author    = {D{\"u}nisch, Sabine},
  title     = {Untersuchung der Wirkungsweise von Nanomaterialien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17063},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden die Faktoren, die die Wirksamkeit und Leistungsf{\"a}higkeit nanoskaliger Fließregulierungsmittel beeinflussen anhand repr{\"a}sentativer Vertreter aus vier verschiedenen Hauptgruppen von Nanomaterialien untersucht. Durch Variation der Energieeintr{\"a}ge, mittels unterschiedlicher effektiver Fallstrecken des Mischzylinders, konnte eine ansteigende Potenz f{\"u}r alle Nanomaterialien beobachtet werden. Das hydrophobe Aerosil R 972, welches eine geringe Agglomeratstabilit{\"a}t aufweist, zeichnet sich durch das h{\"o}chste fließregulierende Potential aus. Zuswammenfassend konnte gezeigt werden , dass die in den Nanomaterial-Agglomeraten auftertenden Wechselwirkungen, die Gr{\"o}ße der Agglomerate und deren Adsorptionsrate die bestimmenden Faktoren der Fließeigenschaft von Pulvern sind.},
  subject      = {Nanostrukturiertes Material},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lieberherr2019,
  author    = {Lieberherr, Christina},
  title     = {Untersuchung der Wirkung potentieller Inhibitoren der Masernvirus-Infektion},
  doi       = {10.25972/OPUS-17675},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176752},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Infektion mit dem Masernvirus (MV) stellt weltweit immer noch ein großes Problem dar. Trotz des vorhandenen Lebendimpfstoffs, der eine Erkrankung sicher zu verhindern vermag, haben nicht nur die Entwicklungsl{\"a}nder, in denen ein fl{\"a}chendeckender Impfschutz schwieriger zu erreichen ist, mit der Erkrankung und ihren Komplikationen zu k{\"a}mpfen. Hat sich die Erkrankung klinisch manifestiert gibt es keine kausalen Therapiem{\"o}glichkeiten und es kann nur noch symptomatisch behandelt werden. Dies ist v.a. auch in Hinblick auf die schweren Komplikationen der Maserninfektion von Bedeutung. Bei Erstkontakt mit dem Masernvirus ist die Suszeptibilit{\"a}t nicht geimpfter Menschen sehr hoch. Das bedeutet, dass es in 95-98 \% der F{\"a}lle nach einer Infektion mit dem Masernvirus auch zum klinischen Bild der Masern kommt, unabh{\"a}ngig von Alter und Geschlecht. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, potentielle Hemmstoffe der Maserninfektion auf ihre Wirkung zu testen und zu verstehen, wo im Infektions- und Replikationszyklus des MV sie eingreifen. Es wurden eine Reihe Substanzen mit potentiell-inhibitorischen Eigenschaften in Infektions-Hemmtests und im Zytotoxizit{\"a}tstest untersucht, von denen im Anschluss die drei besten Inhibitoren (JK80, QD6-8 und Droseron) weiter untersucht wurden. JK80 und QD6-8 waren beide mit IC50-Werten um 30 µM und SI-Werten von {\"u}ber 2 nur m{\"a}ßig spezifisch antiviral wirksam. W{\"a}hrend JK80 vermutlich den Eintritt des MV in die Zellen verhindert, hemmt QD6-8 die intrazellul{\"a}re Virusreplikation und w{\"a}re im Hinblick auf die Entwicklung neuartiger, spezifischer Medikamente gegen die Maserninfektion von grossem Interesse. Eine Zielmolek{\"u}lanalyse der Substanz und die Testung anderer Derivate k{\"o}nnten Aufschluss dar{\"u}ber geben, wie Substanzen aussehen m{\"u}ssten, die eine spezifische Hemmung der intrazellul{\"a}ren Replikation bewirken k{\"o}nnen. Der Naturstoff Droseron k{\"o}nnte mit einer spezifischen Hemmung (IC50 ca. 10 µM; SIWert 6 im Fluoreszenzreader, bzw. IC50 ca. 2 µM; SI-Wert 30 in der Titration) eine m{\"o}gliche Leitsubstanz f{\"u}r einen neuen MV-Inhibitor darstellen. Allerdings waren alle bisher getesteten Droseron-Derivate entweder weniger inhibitorisch wirksam oder deutlich zytotoxischer als Droseron selbst. Die Ergebnisse der Infektionshemmversuche mit Zugabe von Droseron vor, w{\"a}hrend oder nach der Infektion mit MV sprechen daf{\"u}r, dass Droseron den Eintritt des Virus in die Zelle st{\"o}rt.},
  subject      = {Masernvirus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wohkittel2024,
  author    = {Wohkittel, Christopher Philipp},
  title     = {Untersuchung der Amphetamin- und Guanfacinkonzentrationen im Speichel als m{\"o}gliche alternative Matrix f{\"u}r Therapeutisches Drug Monitoring},
  doi       = {10.25972/OPUS-34963},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-349635},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {F{\"u}r Kinder und Jugendliche stellt die Blutentnahme im Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) aufgrund der Invasivit{\"a}t h{\"a}ufig eine große physische sowie psychische Belastung dar. Diese Stresssituation kann durch Speichelsammlung aufgrund des nicht invasiven Prozederes vermieden und zus{\"a}tzlich der Material-, Personal- und Zeitaufwand im Vergleich zu einer Blutentnahme minimiert werden. Da die therapeutischen Referenzbereiche in der AGNP Konsensus-Leitlinie zum TDM von Psychopharmaka nur f{\"u}r Serum und Plasma validiert sind, sind vergleichende Untersuchungen von alternativen Matrizes mit Serum oder Plasma sowie eine klinische Validierung essenziell f{\"u}r die Implementierung in die klinische Praxis. Die Zielsetzung dieser Arbeit war es daher, den Zusammenhang zwischen Speichel- und Serumkonzentrationen von Amphetamin und Guanfacin zu untersuchen, um zuk{\"u}nftig das Prozedere der Probenahme f{\"u}r TDM bei Kinder und Jugendliche unter ADHS-Pharmakotherapie durch ein nicht invasives Verfahren zu erleichtern. Zur quantitativen Bestimmung wurden zwei unterschiedliche Methoden aus der Literatur weiterentwickelt. So war es m{\"o}glich, aus Speichel- und Serumproben Amphetamin mittels HPLC-FL Analytik sowie Guanfacin mittels LC-MS/MS Analytik zu quantifizieren. Die chromatographischen Methoden wurden in Anlehnung an die Richtlinien der Gesellschaft f{\"u}r toxikologische und forensische Chemie (GTFCh) erfolgreich validiert. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Speichel- und Serumkonzentrationen von Amphetamin und Guanfacin bei Kinder und Jugendlichen wurde eine klinische Studie in der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburgs initiiert. Von 34 Probanden, die mit Lisdexamphetamin und/oder Guanfacin behandelt wurden, konnte jeweils eine korrespondierende Speichel- und Serumprobe gewonnen und quantifiziert werden. F{\"u}r Amphetamin wurde belegt, dass der Speichel-pH-Wert einen erheblichen Einfluss auf die Wirkstoffverteilung, den Quotienten aus Speichel- und Serumkonzentration, hat (ρ = -0,712; P < 0,001). Dadurch konnte erstmalig unter Ber{\"u}cksichtigung des Speichel-pH-Wertes eine Berechnung der theoretischen Serumkonzentration aus der Speichelkonzentration durchgef{\"u}hrt werden. Es wurde zwar gezeigt, dass sich sowohl der Mittelwert der Differenzen durch die Berechnung theoretischen Serumkonzentration von -343 auf 12 ng/mL als auch die Anzahl der Messwert innerhalb des Akzeptanzintervalls von 20 \% verbessern, jedoch war auch nach der Umrechnung die Differenz der Messwerte zu groß, sodass eine klinische Validierung f{\"u}r Amphetamin nicht m{\"o}glich war. In dieser Studie wurde auch erstmals Guanfacin im Speichel nachgewiesen und quantifiziert, die Konzentrationen lagen zwischen 0,45 und 5,55 ng/mL und waren im Mittel dreifach niedriger als im Serum (2,36 ng/mL vs. 7,47 ng/mL; t (8) = 5,94; P < 0,001).   Die Speichelguanfacinkonzentration wies einen starken Zusammenhang mit der korrespondierenden Serumkonzentration auf (r = 0,758; P = 0,018). Obwohl ein nicht signifikanter Trend f{\"u}r den Einfluss des Speichel-pH-Wertes auf den Quotienten aus Speichel- und Serumkonzentration zu erkennen war, scheint dieser weniger stark ausgepr{\"a}gt zu sein als bei Amphetamin und anderen basischen Arzneistoffen (r = -0,574; P = 0,106). Mit der vorliegenden Arbeit konnte zum einen gezeigt werden, dass sich die Speichelbestimmung von Amphetamin nur zum qualitativen Nachweis f{\"u}r TDM eignet. Zum anderen konnte gezeigt werden, dass der Speichel-pH-Wert einen geringeren Einfluss auf die Speichelkonzentration von Guanfacin zu haben scheint, als es bei Amphetamin der Fall ist, und sich Guanfacin somit potenziell f{\"u}r TDM in Speichel eignet. Zuk{\"u}nftig k{\"o}nnten Speichelproben zur Kontrolle der Adh{\"a}renz sowohl von Amphetamin als auch von Guanfacin verwendet werden und die Probenahme f{\"u}r die Patienten vereinfachen.},
  subject      = {Pharmakotherapie},
  language  = {de}
}
@article{HuangSchrammHeilmannetal.2016,
  author    = {Huang, Guozheng and Schramm, Simon and Heilmann, J{\"o}rg and Biedermann, David and Kren, Vladim{\´i}r and Decker, Michael},
  title     = {Unconventional application of the Mitsunobu reaction: Selective flavonolignan dehydration yielding hydnocarpins},
  series = {Beilstein Journal of Organic Chemistry},
  volume    = {12},
  journal   = {Beilstein Journal of Organic Chemistry},
  doi       = {10.3762/bjoc.12.66},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-160986},
  pages     = {662-669},
  year      = {2016},
  abstract  = {Various Mitsunobu conditions were investigated for a series of flavonolignans (silybin A, silybin B, isosilybin A, and silychristin A) to achieve either selective esterification in position C-23 or dehydration in a one-pot reaction yielding the biologically important enantiomers of hydnocarpin D, hydnocarpin and isohydnocarpin, respectively. This represents the only one-pot semi-synthetic method to access these flavonolignans in high yields.},
  language  = {en}
}
@article{HuenigWehner1989,
  author    = {H{\"u}nig, Siegfried and Wehner, Ingeborg},
  title     = {Two Step Redox Systems LII: 2,2'-Bipyridylboronium Salts},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-44853},
  year      = {1989},
  abstract  = {Dications 1 derived from 2,2-bipyridine are found to exist as fully reversible two step redox systems with persistent radical ions (SEM) of high thermodynamic stability, if the bridge X forces the two pyridine rings into co planar positions. The well known derivative 1a (Diquat R) is now complemented by the boronium ions 1c and 1e -1g., as shown by voltammetry and the uv spectra of the corresponding radicals.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kopec2008,
  author    = {Kopec, Susanne},
  title     = {Trimebutin, Adenosin, Glutathion und Aminos{\"a}uren - Beispiele f{\"u}r Reinheitsanalytik f{\"u}r das Europ{\"a}ische Arzneibuch},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26410},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Qualit{\"a}tskontrolle von pharmazeutisch verwendeten Substanzen ist eine Voraussetzung f{\"u}r die sichere Anwendung von Arzneimitteln. Sie ist eng mit der Bestimmung der Verunreinigungen einer Substanz im Rahmen der Reinheitsanalytik verkn{\"u}pft. Dabei spielt das Europ{\"a}ische Arzneibuch (Ph. Eur.) eine wichtige Rolle. Die in der vorliegenden Arbeit durchgef{\"u}hrten Untersuchungen zur Bestimmung des Verunreinigungsprofils waren auf die Neuerarbeitung oder {\"U}berarbeitung der im Ph. Eur. beschriebenen Pr{\"u}fungen auf „Verwandte Substanzen" ausgerichtet. Im Rahmen der Neuerarbeitung einer Monographie f{\"u}r Trimebutin und Trimebutin-Maleat wurde eine RP-HPLC-Methode entwickelt. Neben den bekannten Verunreinigungen war ein weiterer Peak nachweisbar, der N-Desmethyltrimebutin zugeordnet wurde. Die Trennung zwischen N-Desmethyltrimebutin und dem Hauptpeak sowie zwischen zwei bekannten Verunreinigungen ist kritisch. F{\"u}r beide Peakpaare wurden Systemeignungskriterien festgelegt. Zur Definition von Akzeptanzkriterien in den erarbeiteten Monographieentw{\"u}rfen wurden Chargen untersucht. Die Quantifizierung erfolgte {\"u}ber die „Externer-Standard"-Methode mit einer Verd{\"u}nnung der Untersuchungsl{\"o}sung als Referenz. Falls erforderlich, wurden die Korrekturfaktoren in die Berechnung des Gehaltes einbezogen. Die DC-Methode zur Pr{\"u}fung auf „Verwandte Substanzen" von Adenosin sollte gegen eine HPLC-Methode ausgetauscht werden. In {\"U}bereinstimmung mit Ergebnissen des EDQM-Labors haben die Untersuchungen best{\"a}tigt, dass mit einer Ionenpaar-HPLC-Methode die Anwesenheit von Inosin, Guanosin, Uridin und Adenin in Adenosin kontrolliert werden kann. Durch die Festlegung einer Aufl{\"o}sung > 1.5 zwischen Adenin und Inosin als Systemeignungskriterium werden nicht geeignete HPLC-S{\"a}ulen erkannt. Durch die DC-Pr{\"u}fung des Ph. Eur. k{\"o}nnen verschiedene Nucleotide nachgewiesen werden. Die vorgeschlagene HPLC-Methode wurde durch Einf{\"u}hrung eines Gradienten so ge{\"a}ndert, dass Nucleotide, Nucleoside und Adenin gleichzeitig nachgewiesen werden konnten. Die Analyse der Proben best{\"a}tigte die Ergebnisse der DC, dass kleine Mengen Adenosin-5'-monophosphat in den Chargen vorhanden waren. Eine CE-Methode zur Reinheitspr{\"u}fung von Glutathion wurde entsprechend der Kommentare zum in Pharmeuropa ver{\"o}ffentlichten Monographievorschlag {\"u}berarbeitet. Die kritischen Trennungen zwischen dem internen Standard und Cystein sowie zwischen L-\&\#947;-Glutamyl-L-cystein und dem Hauptpeak, die durch den Systemeignungstest {\"u}berpr{\"u}ft werden, waren durch den pH-Wert des Trennpuffers kontrollierbar. Glutathion zeigt beispielhaft, dass das Verunreinigungsprofil fermentativ gewonnener Produkte komplex ist und von den Herstellungs- und Aufreinigungsprozessen abh{\"a}ngt. Gleiches gilt f{\"u}r Aminos{\"a}uren, die vermehrt biotechnologisch gewonnen werden. In den Aminos{\"a}ure-Monographien ist zur Reinheitspr{\"u}fung eine DC auf „Ninhydrin-positive Substanzen" vorgeschrieben. Diese Methode ist auf den Nachweis anderer Aminos{\"a}uren, die durch unvollst{\"a}ndige Abtrennung bei der Extraktion aus Proteinhydrolysaten stammen k{\"o}nnen, ausgelegt. Die Analyse von Aminos{\"a}uren mittels CE nach Derivatisierung mit FMOC-Cl erm{\"o}glicht einen sensitiven und selektiven Nachweis anderer Aminos{\"a}uren. Durch den Einsatz von CBQCA als Derivatisierungsreagenz k{\"o}nnen auch Aminozucker und kleine Peptide erfasst werden. Mit beiden Methoden wurde das Verunreinigungsprofil von Histidin, Isoleucin, Phenylalanin und Serin bestimmt. W{\"a}hrend in den Phe- und Ser-Proben keine Verunreinigungen erfasst wurden, wurden in den Ile-Proben nach Derivatisierung mit FMOC-Cl andere Aminos{\"a}uren gefunden. Alle untersuchten Aminos{\"a}uren zeigten nach Derivatisierung mit CBQCA viele Verunreinigungen. Wegen Peak{\"u}berlagerungen konnten Aminos{\"a}uren mit dem verwendeten Trennpuffer (25 mM Boratpuffer pH 9.20; 25 mM SDS) nicht bestimmt werden. Durch eine Variation des Puffers (20 mM Tetraboratpuffer pH 9.3; 100 mM SDS) war es m{\"o}glich, die CBQCA-derivatisierten Aminos{\"a}uren zu trennen und zuzuordnen. Im Hinblick auf die Anwesenheit anderer Aminos{\"a}uren waren die Ergebnisse der beiden Verfahren vergleichbar. Insbesondere wurden in den Ile-, Phe- und Ser-Proben keine basischen Aminos{\"a}uren sowie Cystein gefunden. Deren FMOC-Derivate comigrierten mit einem Peak, der nach Strukturaufkl{\"a}rung mittels NMR-Spektroskopie als Nebenprodukt der Derivatisierungsreaktion mit FMOC-Cl identifiziert wurde. Als Verunreinigungen von biotechnologisch hergestellten Aminos{\"a}uren kommen organische S{\"a}uren in Frage. Durch eine RP-HPLC unter Zusatz von Heptafluorbutters{\"a}ure als Ionenpaarreagenz wurden Aminos{\"a}uren und organische S{\"a}uren getrennt. Die Detektion erfolgte mittels ELSD. Nach dem Hauptpeak wurden St{\"o}rsignale detektiert, weshalb sich die Anwendung der Methode zur Reinheitspr{\"u}fung als schwierig herausstellte. Die durchgef{\"u}hrten Experimente deuten darauf hin, dass der ELSD mit der großen Substanzmenge {\"u}berlastet ist und es zur Verschleppung von Substanz kommt.},
  subject      = {Europ{\"a}isches Arzneibuch},
  language  = {de}
}
@article{BechtSchollmayerMonakhovaetal.2021,
  author    = {Becht, Alexander and Schollmayer, Curd and Monakhova, Yulia and Holzgrabe, Ulrike},
  title     = {Tracing the origin of paracetamol tablets by near-infrared, mid-infrared, and nuclear magnetic resonance spectroscopy using principal component analysis and linear discriminant analysis},
  series = {Analytical and Bioanalytical Chemistry},
  volume    = {413},
  journal   = {Analytical and Bioanalytical Chemistry},
  number    = {11},
  doi       = {10.1007/s00216-021-03249-z},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-265400},
  pages     = {3107-3118},
  year      = {2021},
  abstract  = {Most drugs are no longer produced in their own countries by the pharmaceutical companies, but by contract manufacturers or at manufacturing sites in countries that can produce more cheaply. This not only makes it difficult to trace them back but also leaves room for criminal organizations to fake them unnoticed. For these reasons, it is becoming increasingly difficult to determine the exact origin of drugs. The goal of this work was to investigate how exactly this is possible by using different spectroscopic methods like nuclear magnetic resonance and near- and mid-infrared spectroscopy in combination with multivariate data analysis. As an example, 56 out of 64 different paracetamol preparations, collected from 19 countries around the world, were chosen to investigate whether it is possible to determine the pharmaceutical company, manufacturing site, or country of origin. By means of suitable pre-processing of the spectra and the different information contained in each method, principal component analysis was able to evaluate manufacturing relationships between individual companies and to differentiate between production sites or formulations. Linear discriminant analysis showed different results depending on the spectral method and purpose. For all spectroscopic methods, it was found that the classification of the preparations to their manufacturer achieves better results than the classification to their pharmaceutical company. The best results were obtained with nuclear magnetic resonance and near-infrared data, with 94.6\%/99.6\% and 98.7/100\% of the spectra of the preparations correctly assigned to their pharmaceutical company or manufacturer.},
  language  = {en}
}
@article{SchreierBinnsWu2014,
  author    = {Schreier, Peter and Binns, Colin and Wu, Dayong},
  title     = {To surrender or to persevere?},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-101096},
  year      = {2014},
  abstract  = {Second Editorial of Open Access Journal "Nutrition and Medicine (NUME)" published by W{\"u}rzburg University Press: http://nume.de},
  subject      = {Wissenschaftliches Arbeiten},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Machon2003,
  author    = {Machon, Christian},
  title     = {Thermodynamische Untersuchungen und semiempirische Berechnungen an Dihydroxynaphthalinen und einfachen Naphthalinderivaten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7526},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Die Wirksamkeit eines Arzneistoffs h{\"a}ngt in entscheidendem Maße von seiner Wasserl{\"o}slichkeit ab. Schlechte L{\"o}slichkeit bedeutet eine große positive {\"A}nderung der Freien Energie w{\"a}hrend des L{\"o}sevorgangs. Hinweise zu finden, die zum besseren Verst{\"a}ndnis des L{\"o}sungsprozesses f{\"u}hren, ist das Ziel dieser Arbeit. Auf der Grundlage des Hess'schen Satzes wird der L{\"o}sungsprozess in Ersatzprozesse zerlegt. Die Teilschritte der Ersatzprozesse werden thermodynamisch, kalorimetrisch und quantenchemisch beschrieben. Freie Energien, Standardenthalpien und Standardentropien der Teilschritte werden erfasst und beurteilt. Weitere physikochemische Gr{\"o}ßen werden gemessen oder berechnet, die mit den einzelnen Teilschritten in Zusammenhang stehen k{\"o}nnen. Einfache Naphthalinderivate dienen als Modellsubstanzen. Dies sind zwei einfach und sieben zweifach hydroxylierte Naphthaline, 1-Naphthylamin, 4-Chlor-1-naphthol und 2-Naphthalinthiol. Zum einen wird der L{\"o}sungsvorgang als Summe aus Sublimation und anschließender Solvatation betrachtet. Die Freien Sublimationsenergien werden aus dem experimentell ermittelten Sublimationsdampfdruck berechnet. Dies geschieht mittels einer Hochvakuumapparatur oder einer gaschromatographischen Methode. Je mehr polare Gruppen am Grundger{\"u}st sind, desto h{\"o}her ist der energetische Aufwand, das Molek{\"u}l zu sublimieren. Die Freie Energie betr{\"a}gt f{\"u}r Naphthalin 30,5 [kJ·mol-1], f{\"u}r einfach substituierte Naphthaline 40,1 und 45,3 [kJ·mol-1] und f{\"u}r zweifach hydroxylierte Naphthaline 51,8 bis 67,5 [kJ·mol-1]. In {\"a}hnlichem Verh{\"a}ltnis stehen auch die Freien Solvatationsenergien. Diese werden mittels AMSOL, eines quantenchemischen semiempirischen Rechenprogramm, f{\"u}r zwei Parametrisierungen AM1 und PM3 berechnet. Die L{\"o}slichkeit der Substanzen in Wasser wird ermittelt, und daraus die Freie L{\"o}sungsenergie berechnet. Der Unterschied in den Freien L{\"o}sungsenergien ist trotz des gr{\"o}ßeren Energieaufwandes der substituierten Derivate bei der Sublimation um ca. 10 [kJ·mol-1] je polarer Gruppe nicht deutlich. Die Ursache ist die Energiefreisetzung w{\"a}hrend der Solvatation, die mit zunehmenden polaren Gruppen mehr Energie freisetzt. Gr{\"u}nde daf{\"u}r sind vermehrte Wasserstoffbr{\"u}ckenbindungen und st{\"a}rkere Dipol-Dipol-Wechelswirkungen der h{\"o}her substituierten Naphthaline. Ein den Freien Energien {\"a}hnliches Bild ergibt sich bei der Betrachtung der Standardenthalpien. Die Standardsublimationsenthalpie wird aus Sublimationsdr{\"u}cken bei unterschiedlichen Temperaturen berechnet, die Standardl{\"o}sungsenthalpie mittels Kalorimetrie und die Standardsolvatationsenthalpie aus der Differenz der beiden vorangegangenen. Adsorptionsmessungen werden durchgef{\"u}hrt, um kalorimetrische Falschmessungen durch Adsorption von Wasser an die Substanzen auszuschließen. Die Ursachen f{\"u}r ein den Freien Energien {\"a}hnliches Verhalten sind die gleichen. Eine Ausnahme bildet 1,3-Dihydroxynaphthalin, bei dem die Standardl{\"o}sungsenthalpie um den Faktor 4 gr{\"o}ßer ist als bei den restlichen Dihydroxynaphthalinderivaten. Die Standardentropien werden aus den vorher gewonnenen Gr{\"o}ßen berechnet. Die Standardsublimationsentropien der untersuchten Substanzen liegen zwischen 162 und 350 [J·mol-1·K-1]. Ebenso steigen sie beim L{\"o}sevorgang mit Ausnahme von 2-Naphthalinthiol. Dort liegt die Ursache in der mangelnden Hydrophilie, so dass sowohl beim L{\"o}sen als auch beim Mischen der Ordnungszustand zunimmt. Bei der Solvatation sinkt die Entropiealler Substanzen mit Ausnahme von 1,3- Dihydroxynaphthalin. Eine Beurteilung aufgrund der Entropien zwischen den Naphthalinen zu machen, ist anhand der Messergebnisse nicht m{\"o}glich. Die zweite Betrachtungsweise legt dem L{\"o}sungsprozess das Schmelzen und anschließende Mischen der Substanz mit dem L{\"o}sungsmittel zugrunde. Die Standardschmelzenthalpie wird kalorimetrisch aus Schmelzpunkt, Differenz der W{\"a}rmekapazit{\"a}ten und der Schmelzw{\"a}rme am Schmelzpunkt ermittelt. Die Standardmischungsenthalpien werden aus der Differenz von kalorimetrisch gemessener Standardl{\"o}sungsenthalpie und Standardschmelzenthalpie berechnet. Die Standardschmelzenthalpien der Dihydroxynaphthaline sind geringer. Dies hat allerdings in den h{\"o}heren Schmelzpunkten seine Ursache. Das chlorierte 1-Naphthol liegt mit seinem Schmelzverhalten im Bereich des einfachen 1-Naphthols, so dass das Chloratom scheinbar keine große Rolle im Schmelzprozess spielt. Die {\"A}nderungen der Entropien w{\"a}hrend des Schmelzprozesses werden aus den gleichen Gr{\"o}ßen wie die Standardschmelzenthalpie gewonnen. Die Mischungsentropie wird aus der Differenz von Schmelz- und L{\"o}sungsentropie berechnet. Die Ordnung w{\"a}hrend des Mischungsvorganges nimmt bei allen untersuchten Substanzen zu außer bei 2-Naphthalinthiol und Naphthalin. Beide hydrophoben Molek{\"u}le haben in w{\"a}ssriger L{\"o}sung weniger M{\"o}glichkeiten sich anzuordnen als in der Schmelze. In die Berechnung der Schmelzentropien gehen die Schmelztemperaturen mit ein. Je h{\"o}her der Schmelzpunkt ist, desto niedriger ist die Standardschmelzentropie. Die Solvatationsenergien werden mittels AM1- und PM3-Parametrisierung in AMSOL berechnet und mit dem experimentell ermitteltem Wert verglichen. Die Berechnungsmethoden zeigen eine statistisch nicht unterscheidbare gleiche Korrelation von r2 = 0,97 f{\"u}r AM1 und r2 = 0,98 f{\"u}r PM3. Die Berechnung der Freien Solvatationsenergie setzt sich aus einzelnen Teilbetr{\"a}gen zusammen. Ein Teil ist die freiwerdende Polarisationsenergie, die mit zunehmender Zahl polarer Substituenten ansteigt, da Partialladungen h{\"a}ufiger auftreten und polarisiert werden k{\"o}nnen. Auch die Oberfl{\"a}chenenergie tr{\"a}gt zur st{\"a}rkeren Solvatation polar substituierter Naphthaline bei. Van der Waals-Oberfl{\"a}chen und -Volumina der untersuchten Molek{\"u}le werden mittels AMSOL berechnet. Die Oberfl{\"a}chen der Dihydroxynaphthaline liegen bei ca. 375 [\&\#506;2], die einfach substituierten darunter. Die Volumina der Dihydroxynaphthaline werden zu ca. 146 [\&\#506;3] berechnet. Berechnete logarithmierte Oktanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten werden mit den experimentell ermittelten verglichen. Zur Berechnung wird eine AM1- und PM3-Parametrisierung verwendet. Beide Parameters{\"a}tze k{\"o}nnen nur unzureichend Oktanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten berechnen. Die Bestimmtheitsmaße r2 liegen unter 0,79. Modellrechnungen weisen als abschließende Beurteilung auf einzelne Gr{\"o}ßen hin, die mit Freier Sublimationsenergie, Freier Solvatationsenergie und Freier L{\"o}sungsenergie in engerem Zusammenhang stehen. Die Einflussgr{\"o}ßen werden auf maximal drei festgelegt, um eine Zufallskorrelation auszuschließen. Es l{\"a}sst sich ein Modell f{\"u}r die Freie Sublimationsenergie berechnen, das f{\"u}r AM1-Berechnungen ein Bestimmtheitsmaß von r2 = 0,984 zeigt und die Molek{\"u}loberfl{\"a}che, die Wechselwirkung von Polarisationsenergie und Molek{\"u}lvolumen und das quadrierte Molek{\"u}lvolumen mit einbezieht. F{\"u}r PM3-Berechnungen werden das Molek{\"u}lvolumen, das Dipolmoment in der Gasphase und die Wechselwirkung von Polarisationsenergie und Molek{\"u}lvolumen herangezogen, wobei das Bestimmtheitsmaß r2 = 0,986 ist. Die experimentell ermittelte Freie Sublimationsenergie der untersuchten Substanzen kann durch drei berechnete Parameter beschrieben werden. Beim Modell zur Freien Solvatationsenergie werden Polarisationsenergie, Oberfl{\"a}chenenergie und Schmelztemperatur als die entscheidenden Einflussparameter herangezogen. Das Bestimmtheitsmaß r2 erreicht 0,979 f{\"u}r AM1-Berechnungen und 0,983 f{\"u}r PM3-Berechnungen. Das Modell zur Berechnung der Freien L{\"o}sungsenergie beruht auf der Polarisationsenergie, der Schmelztemperatur und dem Molek{\"u}lvolumen bei AM1-Berechnungen. Statt des Molek{\"u}lvolumens wird bei PM3-Berechnungen als dritte Gr{\"o}ße die Schmelzw{\"a}rme herangezogen. Die Korrelation ist mit r2 = 0,847 bei AM1-Berechnungen und r2 = 0,879 bei PM3-Berechnungen nicht zuf{\"a}llig, aber nicht so deutlich wie bei den beiden anderen Modellierungen. Ausblickend l{\"a}sst sich festhalten, dass auch 13 Substanzen f{\"u}r eine umfassende theoretische Erfassung der Ersatzprozesse zum L{\"o}sungsvorgang nicht ausreichen. Ein wichtiger Schritt wird die Beschreibung der Kristallstruktur und der Gitterenergie sein, um befriedigende L{\"o}slichkeitsvorhersagen machen zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Dihydroxynaphthaline},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Raffauf2011,
  author    = {Raffauf, Claudia},
  title     = {Thermodynamische Untersuchungen und quantenchemische Berechnungen zum L{\"o}sungsverhalten von Phenylethylaminen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-56239},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Wasserl{\"o}slichkeit von Wirkstoffen ist von elementarer Bedeutung f{\"u}r deren pharmazeutische Verwendung. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Ansatz der thermodynamischen Betrachtung des L{\"o}sungsprozesses von einfachen Modellsubstanzen auf pharmazeutisch relevante Substanzen aus der Gruppe der Phenylethylamine {\"u}bertragen und entsprechend erweitert. Der L{\"o}sungsprozess wurde auf Grundlage des Satzes von Hess in Ersatzschritte aufgeteilt, die dann mittels kalorimetrischer Bestimmung, quantenchemischen Rechnungen und MD-Simulation bestimmt wurden, um die limitierenden Faktoren der L{\"o}slichkeit zu beschreiben und so gezielte Ans{\"a}tze f{\"u}r die L{\"o}slichkeitsverbesserung finden zu k{\"o}nnen. Der L{\"o}sungsprozess wurde zum einen durch die Schritte Sublimation und Solvatation und zum anderen durch Schmelzen und Mischen beschrieben. F{\"u}r die einzelnen Schritte sind die thermodynamischen Gr{\"o}ßen Enthalpie, Entropie und Freie Enthalpie bestimmt worden. Dies war zum Teil experimentell mithilfe von kalorimetrischen Messungen m{\"o}glich, andere Gr{\"o}ßen sind mit dem semiempirischen Solvatationsprogramm AMSOL oder mit COSMOtherm berechnet worden. Die so gewonnenen thermodynamischen Gr{\"o}ßen geben Aufschluss {\"u}ber das L{\"o}sungsverhalten der untersuchten Substanzen, die zum Teil trotz augenscheinlich hydrophilen Merkmalen schlecht l{\"o}slich in Wasser sind. Zus{\"a}tzlich wurden mit Hilfe von MD-Simulationen mit dem Programm AMBER die inter- und intramolekularen Wechselwirkungsm{\"o}glichkeiten untersucht. Die Ausbildung intermolekularer Wasserstoffbr{\"u}ckenbindungen mit Wasser wurde mit Radialen-Dichteverteilungs-Funktionen (RDF) analysiert. Die M{\"o}glichkeit der Ausbildung von intramolekularen Wasserstoffbr{\"u}ckenbindungen und deren Einfluss auf das L{\"o}sungsverhalten wurde {\"u}ber die Bindungsabst{\"a}nde und der Darstellung der polaren Oberfl{\"a}chen bestimmt.},
  subject      = {Thermodynamik},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Freiwald2006,
  author    = {Freiwald, Matthias},
  title     = {Therapeutisches Zielorgan Lunge : Pharmakokinetische Untersuchungen am humanen Lungenperfusionsmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21551},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die humane Lunge kann bei der Pharmakotherapie einer Erkrankung entweder als betroffenes Organ Ziel eines verabreichten Arzneistoffes sein oder aber auch als Portal f{\"u}r diesen in die systemische Zirkulation fungieren. Wird ein Arzneistoff inhaliert, ist f{\"u}r dessen Nutzen-Risiko-Profil von zentraler Bedeutung, in welchem Ausmaß und mit welcher Geschwindigkeit dieser resorbiert und anschließend in die systemische Zirkulation umverteilt wird. Wenn bei der Behandlung einer Lungenerkrankung dagegen ein Arzneistoff z.B. nach peroraler Gabe erst in der systemischen Zirkulation anflutet, m{\"u}ssen ausreichend hohe Wirkstoffkonzentrationen in den betroffenen Gewebearealen sichergestellt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, M{\"o}glichkeiten zu finden, diese beiden Vorg{\"a}nge in vitro m{\"o}glichst realit{\"a}tsnah messen zu k{\"o}nnen. F{\"u}r die Simulation der pulmonalen Absorption nach inhalativer Applikation eines Arzneistoffs diente Beclomethasondipropionat (BDP), freigesetzt aus den handels{\"u}blichen FCKW-freien Dosieraerosolen Sanasthmax® und Ventolair®, als Modellsubstanz. Es wurde zun{\"a}chst ein einfaches Dialysemodell als Screeningverfahren entwickelt. Hier wurden BDP-Partikel unter Verwendung der beiden Dosieraerosole auf humanem Lungenhomogenat deponiert und nachfolgend die kombinierten Prozesse aus Aufl{\"o}sung und Umverteilung der Substanz in eine Dialysefl{\"u}ssigkeit, die sich entweder aus salinem Puffer oder humanem Blutplasma zusammensetzte, untersucht. Anschließend wurde erstmals ein etabliertes humanes Lungenperfusionsmodell dahingehend modifiziert, dass eine Inhalation von BDP nach Applikation eines handels{\"u}blichen Dosieraerosols nachgestellt werden konnte. Auf diese Weise konnte an diesem realit{\"a}tsnahen Modell die initiale Phase der pulmonalen Absorption von BDP in der Perfusionsfl{\"u}ssigkeit verfolgt werden. Beide Modelle zeigten Unterschiede in der Aufl{\"o}sungs- bzw. Umverteilungskinetik von BDP in Abh{\"a}ngigkeit von der verwendeten Applikationsform auf. So schienen sich von Ventolair® erzeugte BDP-Partikel schneller und in gr{\"o}ßerer Menge aufzul{\"o}sen als diejenige bei den Versuchen mit Sanasthmax®, was eine vermehrte Umverteilung der Substanz sowohl in die Dialysefl{\"u}ssigkeit als auch Perfusionsl{\"o}sung zur Folge hatte. Die am Lungenperfusionsmodell beobachteten Verl{\"a}ufe der initialen pulmonalen Absorption von BDP nach Freisetzung aus den Dosieraerosolen Sanasthmax® oder Ventolair® korrelierten dabei sehr gut mit Daten aus einer entsprechenden Humanstudie mit gesunden Probanden. Auch standen die ermittelten Unterschiede in sinnvoller {\"U}bereinstimmung mit Untersuchungen der in den von Sanasthmax® oder Ventolair® verspr{\"u}hten Aerosolen enthaltenen Partikel hinsichtlich Gr{\"o}ßenverteilung, Morphologie und L{\"o}sungsverhalten in Bronchialsekret. Um die Umverteilung eines Wirkstoffs von der systemischen Zirkulation in lungenspezifisches Gewebe am humanen Lungenperfusionsmodell zu simulieren, wurden die Gewebekonzentrationen von Thalidomid (THAL) in peripherem Lungengewebe im Vergleich zu den korrespondierenden Spiegeln in einem Bronchialkarzinom erstmals mittels Mikrodialyse verfolgt. Hierzu wurde im Vorfeld f{\"u}r diese Substanz unter Einsatz des Komplexbildners (2 Hydroxypropyl)-beta-cyclodextrin (HPCD) ein bez{\"u}glich der Sensitivit{\"a}t und der zeitlichen Aufl{\"o}sung optimiertes Mikrodialysesystem etabliert und dessen Eigenschaften systematisch untersucht. Am Lungenperfusionsmodell wurde dann eine an klinisch relevante Plasmaspiegel angelehnte THAL-Konzentration in der Perfusionsl{\"o}sung vorgelegt und anschließend das Anfluten in den oben genannten Geweben mit Hilfe des entwickelten Mikrodialysesystems beobachtet. Durch Zugabe von HPCD in das Mikrodialyseperfusat konnte eine signifikante Erh{\"o}hung der Wiederfindungsrate im Dialysat (Relative Recovery) erreicht und damit ein Mikrodialysesystem etabliert werden, das neben hoher zeitlicher Aufl{\"o}sung eine ausreichende analytische Sensitivit{\"a}t f{\"u}r THAL aufwies. Allerdings wurden aufgrund dieses Perfusatzusatzes die Diffusionsvorg{\"a}nge w{\"a}hrend der Mikrodialyse derart beeinflusst, dass {\"u}bliche Methoden zur Sondenkalibrierung wie z.B. die Retrodialyse nicht mehr angewendet werden konnten, und daher in Hinblick auf die Messungen am Lungenperfusionsmodell bestehende Kalibrierverfahren modifiziert werden mussten. Bei der Untersuchung der Gewebepenetration am Lungenperfusionsmodell flutete THAL in Tumorgewebe langsamer an als in peripherem Lungengewebe, wo schnell {\"a}hnliche Konzentrationen wie in der Perfusionsl{\"o}sung gefunden wurden. Auch lagen die Gewebespiegel im Tumorgewebe stets unter dem ermittelten Niveau im Lungengewebe. Die erhaltenen Konzentrationsverh{\"a}ltnisse zwischen Perfusionsl{\"o}sung, peripherem Lungengewebe und Tumorgewebe deckten sich dabei mit Kenntnissen aus Humanstudien, in denen analog Plasmakonzentrationen von antineoplastischen Substanzen ebenfalls mittels Mikrodialyse in Relation zu deren Spiegeln in gesundem Gewebe und Tumorgewebe verschiedenster {\"A}tiologie bestimmt wurden.},
  subject      = {Lunge},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schultz2015,
  author    = {Schultz, Isabel},
  title     = {Therapeutic systems for Insulin-like growth factor-1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-119114},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {SUMMARY Insulin-like growth factor I (IGF-I) is a polypeptide with a molecular weight of 7.649 kDa and an anabolic potential. Thereby, IGF-I has a promising therapeutic value e.g. in muscle wasting diseases such as sarcopenia. IGF-I is mainly secreted by the liver in response to growth hormone (GH) stimulation and is rather ubiquitously found within all tissues. The effects of IGF-I are mediated by its respective IGF-I transmembrane tyrosine kinase receptor triggering the stimulation of protein synthesis, glucose uptake and the regulation of cell growth. The actions of IGF-I are modulated by six IGF binding proteins binding and transporting IGF-I in a binary or ternary complex to tissues and receptors and modulating the binding of IGF-I to its receptor. The nature of the formed complexes impacts IGF-I`s half-life, modulating the half-life between 10 minutes (free IGF-I) to 12 - 15 hours when presented in a ternary complex with IGF binding protein 3 and an acid labile subunit (ALS). Therefore, sustained drug delivery systems of free IGF-I are superficially seen as interesting for the development of controlled release profiles, as the rate of absorption is apparently and easily set slower by simple formulation as compared to the rapid rate of elimination. Thereby, one would conclude, the formulation scientist can rapidly develop systems for which the pharmacokinetics of IGF-I are dominated by the formulation release kinetics. However, the in vivo situation is more complex and as mentioned (vide supra), the half-life may easily be prolonged up to hours providing proper IGF-I complexation takes place upon systemic uptake. These and other aspects are reviewed in Chapter I, within which we introduce IGF-I as a promising therapeutic agent detailing its structure and involved receptors along with the resulting signaling pathways. We summarize the control of IGF-I pharmacokinetics in nature within the context of its complex system of 6 binding proteins to control half-life and tissue distribution. Furthermore, we describe IGF-I variants with modulated properties in vivo and originated from alternative splicing. These insights were translated into sophisticated IGF-I delivery systems for therapeutic use. Aside from safety aspects, the challenges and requirements of an effective IGF-I therapy are discussed. Localized and systemic IGF-I delivery strategies, different routes of administration as well as liquid and solid IGF-I formulations are reviewed. Effective targeting of IGF-I by protein decoration is outlined and consequently this chapter provides an interesting guidance for successful IGF-I-delivery. In Chapter II, we firstly outline the stability of IGF-I in liquid formulations with the intention to deliver the biologic through the lung and the impact of buffer type, sodium chloride concentration and pH value on IGF-I stability is presented. IGF-I integrity was preserved in histidine buffer over 4 months at room temperature, but methionine 59 oxidation (Met(o)) along with reducible dimer and trimer formation was observed in an acidic environment (pH 4.5) and using acetate buffer. Strong aggregation resulted in a complete loss of IGF-I bioactivity, whereas the potency was partly maintained in samples showing a slight aggregation and complete IGF-I oxidation. Atomization by air-jet or vibrating-mesh nebulizers yielded in limited Met(o) formation and no aggregation. The results of IGF-I nebulization experiments regarding aerosol output rate, mass median aerodynamic diameter and fine particle fraction were comparable with 0.9\% sodium chloride reference, approving the applicability of liquid IGF-I formulations for pulmonary delivery. In Chapter III we escalated the development to solid delivery systems designed for alveolar landing upon inhalation and by deploying trehalose and the newly introduced for pulmonary application silk-fibroin as carriers. Microparticles were produced using nano spray drying following analyses including IGF-I integrity, IGF-I release profiles and aerodynamic properties. In vitro transport kinetics of IGF-I across pulmonary Calu-3 epithelia were suggesting similar permeability as compared to IGF-I's cognate protein, insulin that has already been successfully administered pulmonary in clinical settings. These in vivo results were translated to an ex vivo human lung lobe model. This work showed the feasibility of pulmonary IGF-I delivery and the advantageous diversification of excipients for pulmonary formulations using silk-fibroin. Chapter IV focuses on an innovative strategy for safe and controllable IGF-I delivery. In that chapter we escalated the development to novel IGF-I analogues. The intention was to provide a versatile biologic into which galenical properties can be engineered through chemical synthesis, e.g. by site directed coupling of polymers to IGF-I. For this purpose we genetically engineered two IGF-I variants containing an unnatural amino acid at two positions, respectively, thereby integrating alkyne functions into the primary sequence of the protein. These allowed linking IGF-I with other molecules in a site specific manner, i.e. via a copper catalyzed azide-alkyne Huisgen cycloaddition (click reaction). In this chapter we mainly introduce the two IGF-I variants, detail the delivery concept and describe the optimization of the expression conditions of the IGF-I variants. In conclusion, we span from simple liquid formulations for aerolization through solid systems for tailored for maximal alveolar landing to novel engineered IGF-I analogues. Thereby, three strategies for advanced IGF-I delivery were addressed and opportunities and limitations of each were outlined. Evidence was provided that sufficiently stable and easy to manufacture formulations can be developed as typically required for first in man studies. Interestingly, solid systems - typically introduced in later stages of pharmaceutical development - were quite promising. By use of silk-fibroin as a new IGF-I carrier for pulmonary administration, a new application was established for this excipient. The demonstrated success using the ex vivo human lung lobe model provided substantial confidence that pulmonary IGF-I delivery is possible in man. Finally, this work describes the expression of two IGF-I variants containing two unnatural amino acids to implement an innovative strategy for IGF-I delivery. This genetic engineering approach was providing the fundament for novel IGF-I analogues. Ideally, the biologic is structurally modified by covalently linked moieties for the control of pharmacokinetics or for targeted delivery, e.g. into sarcopenic muscles. One future scenario is dicussed in the 'conclusion and outlook' section for which IGF-I is tagged to a protease sensitive linker peptide and this linker peptide in return is coupled to a polyethylenglykole (PEG) polymer (required to prolong the half-life). Some proteases may serve as proxy for sarcopenia such that protease upregulation in compromised muscle tissues drives cleavage of IGF-I from the PEG. Thereby, IGF-I is released at the seat of the disease while systemic side effects are minimized.},
  subject      = {Insulin-like Growth Factor I},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Welker2013,
  author    = {Welker, Armin},
  title     = {Theoretische und experimentelle Wirkstoffsuche an den Zielproteinen SARS-Coronavirus-Papain-like-Protease und Elongin-C},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72500},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Um Wirkstoffe gegen das SARS-Coronavirus zu erhalten, wurden in dieser Arbeit Proteaseinhibitoren gegen die SARS-CoV-PLpro entwickelt. Ein Ansatz um neue Wirkstoffe gegen HIV zu finden, wurde {\"u}ber eine versuchte Blockade von Elongin-C beschritten. Bei der computergest{\"u}tzten Suche nach neuen SARS-CoV-PLpro-Inihibitoren wurde zun{\"a}chst die strukturell bekannte Ligand-Bindetasche analysiert, und nach Evaluation des Dockingprozesses wurden mehrere Screeningprojekte an den R{\"o}ntgenkristallstrukturen 3E9S und 3MJ5 durchgef{\"u}hrt. Von 24 kommerziell erworbenen Screening-Verbindungen riefen 7 eine St{\"o}rung des beim Enzymassay gemessenen Fluoreszenzsignals hervor (Quenching bzw. Eigenfluoreszenz). Letztlich konnte den beiden inhibitorisch aktiven Imidazolderivaten B6 und B9 je ein IC50-Wert von etwa 50 µM zugewiesen werden. Das Imidazolscaffold er{\"o}ffnet damit eine neue Substanzklasse zur Inhibition der SARS-CoV-PLpro. Im pr{\"a}parativ-chemischen Teil des SARS-Projekts wurden weitere Substanzklassen dargestellt, von denen die Inhibitoren vom Benzamid-Typ und Isoindolin-Typ eine Hemmung im einstelligen Mikromolaren Bereich (IC50) zeigten. Die Isoindolin-Derivate sind damit eine weitere, in dieser Arbeit entwickelte Leitstruktur zur Hemmung der SARS-CoV-PLpro. Bei der Suche nach einem Wirkstoff gegen HIV-1 wurde die neue Zielstruktur Elongin-C zur Inhibition durch niedermolekulare Liganden ausgew{\"a}hlt. Vier virtuelle Screeningprojekte f{\"u}hrten zur Bestellung von 27 Verbindungen. Die durchgef{\"u}hrten Untersuchungen lassen noch keine abschließende Beurteilung der Ergebnisse zu, und der bisherige Zellassay wird noch durch spezifischere Methoden zur Bestimmung einer Ligandbindung an Elongin-C erg{\"a}nzt werden. Falls es gelingt, einer der Verbindungen Elongin-C-blockierende Aktivit{\"a}t nachzuweisen, sind aufgrund des Eingriffs in einen zellul{\"a}ren Mechanismus neben der anti-HIV-Wirkung noch weitere pharmakologische Effekte denkbar, und das therapeutische Potenzial eines solchen Stoffs k{\"o}nnte in zuk{\"u}nftigen Experimenten erforscht werden.},
  subject      = {Proteaseinhibitor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wahl2019,
  author    = {Wahl, Joachim},
  title     = {The Use of Ionic Liquids in Capillary Electrophoresis Enantioseparation},
  doi       = {10.25972/OPUS-17639},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176397},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Two chiral chemical molecules being mirror images of each other, also referred to as enantiomers, may have different pharmacokinetic, pharmacodynamic, and toxicological effects. Thus, pharmaceutical manufacturers and authorities are increasingly interested in the approval of enantiopure drugs. However, the isomeric purity and the limits for isomeric impurities have to be specified applying enantioselective analytical methods, such as capillary electrophoresis. The separation of enantiomers in capillary electrophoresis may be improved by the addition of ionic liquids to the background electrolyte. The aim of this work was to investigate the influence of different separation conditions on the enantioseparation of phenethylamines in background electrolytes containing ionic liquids based on tetrabutylammonium cations. Best chiral separations were achieved at acidic pH values using phosphate buffers containing 125 mmol/L tetrabutylammonium based salts. Different reasons explaining enhanced enantioseparations in buffers containing ionic liquids were found. First, due to an improvement of the cyclodextrin solubility, the addition of ionic liquids to the background electrolyte enables the use of higher concentrations of these chiral selector. Furthermore, the adsorption of tetrabutylammonium cations to the negatively charged capillary surface results in a reduction of the electroosmotic flow. Hence, the resulting prolongation of migration times leads to a longer period of time for the separation of temporarily formed diastereomeric analyte cyclodextrin complexes, which yields improved enantioseparation. Additionally, due to a decrease of the adsorption of positively charged phenethylamine analyte molecules to capillary surface silanol groups, the adsorption of ionic liquid cations inhibits peak broadening. A further reason explaining an enhanced enantioseparation by the addition of ionic liquids to the background electrolyte is a competition between tetrabutylammonium cations and analyte enantiomers for the inclusion into cyclodextrin cavities. Furthermore, the influence of different chiral counterions, combined with tetrabutylammonium cations, on the enantioseparation of phenethylamines was investigated. Solely anions based on the basic proteinogenic amino acids L lysine and L arginine yielded chiral separation results superior to those achieved using achiral tetrabutylammonium chloride as background electrolyte additive. Especially the application of tetrabutylammonium L argininate gave very good enantioseparations of all investigated ephedrine derivatives, which might be explained by the ability of L arginine to affect the formation of complexes between analytes and cyclodextrins. Besides the investigation of the influence of ionic liquids on the enantioseparation, complexes between phenethylamine enantiomers and β cyclodextrin derivatives were characterized by affinity capillary electrophoresis. The binding constants between analyte enantiomers and cyclodextrins and the electrophoretic mobilities of the temporarily formed complexes were determined and compared to the observed chiral resolution values. While neither the calculated binding constants nor their differences correlated with the quality of the enantioseparation, a strong correlation between the differences of the electrophoretic mobilities of the complexes and the chiral resolution values was found.},
  subject      = {Kapillarelektrophorese},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Ilko2015,
  author    = {Ilko, David},
  title     = {The use of charged aerosol detection for the analysis of excipients and active pharmaceutical ingredients},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118377},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {The Corona® charged aerosol detector (CAD) is an aerosol-based detector first de-scribed by Dixon and Peterson in 2002. It is capable of detecting compounds inde-pendent from their physico-chemical properties presumed the analyte is sufficiently non-volatile. Consequently, the CAD is often applied to the analysis of substances that do not possess a suitable UV chromophore. Major drawbacks are however, the detector signal is non-linear and depending on the content of organic solvent in the mobile phase. This thesis tried to explore possible applications of the CAD for pharmaceutical analysis. Therefore, several substances from different compound classes were in-vestigated. Newly developed or existing methods were validated. Thus the perfor-mance of the CAD could be examined. Both assay and impurity determination were evaluated for their compliance with ICH Q2(R1) "Validation of Analytical Proce-dures" and the "Technical Guide for the Elaboration of Monographs". In the course of the establishment of reference substances at the EDQM, a generic screening method for the identification of organic and inorganic pharmaceutical counterions was needed. An HPLC-CAD method developed by Zhang et al. was therefore investigated for its suitability for pharmacopoeial purpose. Method valida-tion was performed. It was found that 23 ions could be separated and detected. Iden-tification was achieved via retention time of an authentic standard of the corre-sponding ions. Alternatively, peak assignment was performed by determination of the exact mass using TOF-MS. Ions could be quantified as impurities or for stoichi-ometric purpose. For the impurity control in topiramate, the performance characterstics of the CAD were compared to that of an ELSD. CAD was superior to ELSD in terms of repeata-bility, sensitivity and linearity. However, impurities could be quantified with satisfac-tory accuracy with both detectors. The application of the ELSD was not feasible due to non-reproducible spike peaks eluting after the principle peak in the chromatogram of the test solution. One of the impurities, topiramate impurity A (diacetonide), gave no or a vastly diminished signal in the ELSD and the CAD, respectively. It is evapo-rated during the detection process due to its relatively high vapor pressure. The re-sponse could be enhanced by a factor of nine via post-column addition of acetoni-trile and a lower nebulizer temperature. As the response of topiramate impurity A was still about thousand-fold lower than the response of all other impurities, its quantification was not feasible. Additionally, the HPLC-CAD was successfully vali-dated as an assay procedure for topiramate. There seems to be a great potential in the application of the CAD to the analysis of excipients as most compounds do not possess a suitable UV chromophore. Here, a simple and rapid HPLC-CAD method for the determination of polidocanol (PD) was developed. The method was successfully validated as a potential assay procedure for the Ph. Eur. as none is described in either of the two PD monographs. The same method was applied to the determination of the PD release from a pharmaceutical polymer matrix. A method for the determination of the fatty acid (FA) composition of polysorbate 80 (PS80) was developed and validated. Using the CAD and mass spectrometry, we were able to identify two new FAs in 16 batches from four manufacturers. All batch-es complied with pharmacopoeial specification. Furthermore, the overall composi-tion of the different PS80 species ("fingerprinting") and the peroxide content were determined. In addition to the chemical characterization, functionality related charac-teristics (FRCs) were determined. Correlations between chemical composition and FRCs were found. The validation data of the above mentioned methods suggests that the CAD repre-sents a viable detection technique for pharmaceutical analysis. The CAD was suffi-ciently sensitive for non-volatile analytes. Impurity control down to concentrations of 0.05 or 0.03\%, as demanded by ICH Q3A (R2), is achievable. However, the response of semi-volatile compounds may be drastically diminished. It could be confirmed that the response of the CAD is linear when the range does not exceed two orders of magnitude. Exceptions may be observed depending on the actual method setup. When the measuring range is sufficiently narrow, quantification can be done using single-point calibration which is common practice in pharmaceutical anlysis. Impuri-ties may also be quantified against a single calibration solution. However, correction factors may be needed and the accuracy is considerably lower compared to an as-say method. If a compound is to be quantified over a large concentration range, log-log transformation of the calibration curve is needed and a decreased accuracy has to be accepted.},
  subject      = {Analyse},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Almeling2011,
  author    = {Almeling, Stefan},
  title     = {The use of aerosol-based detection systems in the quality control of drug substances},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64722},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {The work presented in this thesis was mainly targeted at exploring the capabilities of evaporation based LC detectors as well as further alternatives for the control of impurities in substances not exhibiting a suitable chromophore for UV-detection. In the course of the work carried out, several new methods for the identification, impurities control and composition testing of APIs were elaborated. An evaporation based detector that entered into the field of pharmaceutical analysis in the recent years was the Evaporative Light Scattering Detector (ELSD). However, non-reproducible spikes were reported when injecting concentrated test solutions as they are usually required for the control of impurities. The reasons, for the appearance of these spikes as well as possibilities for their avoidance were explored in a systematic study. Moreover, the dependence of the detector sensitivity on different eluent composition, eluent flow-rate and ELSD settings was investigated. In the course of the revision of the Ph.Eur. monographs for aspartic acid and alanine, a C18 reversed phase ion-pair LC method using 1 mmol/L of perfluoroheptanoic acid as an ion-pair reagent and a charged aerosol detector (CAD) was developed and fully validated for the purity control of Asp. The method was capable of separating the organic acids and major amino acids known to occur as process related impurities. With a slight modification, the method was also applicable for the purity control of Ala. Based on the developed LC-CAD method for the impurity control of alanine, a comparative study of the performance characteristics of different evaporation based LC detectors, i.e. ELSD, CAD and the recently developed Nano Quantity Analyte Detector (NQAD) was carried out. Additionally, an MS detector and qNMR were included in this study. It was found that the control of impurities in Alanine at an ICH conform level could be ensured using LC coupled to CAD, MSD and NQAD detection as well as by the use of qNMR. In terms of performance, prize and ease of use CAD and NQAD were found to be the most suitable alternatives. In terms of repeatability and sensitivity, the CAD appeared slightly superior to the NQAD. The quality of streptomycin sulfate is not sufficiently controlled by the current Ph.Eur. monograph in that an appropriate test for the control of the related substances is missing. A study was carried out to develop a C18 reversed phase ion-pair LC method using pentafluoropropionic acid as an ion-pair reagent and a CAD for the identification and control of the related substances. The developed method allowed the separation of 21 impurities from streptomycin. Moreover, coupling of the method to MS allowed the identification of the separated impurities. The method was shown to be sufficiently sensitive to control the related substances with a disregard limit of 0.1\% as it is normally applied in the Ph.Eur. for products derived from fermentation. Currently, the aescin content of horse-chestnut standardized dry extract is determined using a complex and laborious photometric determination. A more selective LC-UV assay determination for beta-aescin has been proposed for the Ph.Eur. draft monograph of horse-chestnut standardized dry extract. Possibilities were explored to further improve the LC-method using detection by CAD. It was demonstrated that by the use of a modified LC-CAD method several problems related to the differences in the UV-response of the various components contained in the active aescin fraction could be eliminated. Moreover the proposed reference standard strategy was reviewed. Eventually, it was demonstrated on the example of two different clusters of pharmacologically active peptides how low energy collision induced dissociation mass spectrometry (low energy CID-MS) can successfully be used for identification testing in pharmacopoeial monographs. In this respect, the combination of a direct confirmation of the molecular mass via the m/z-ratio of the molecule ions with structural sequence information obtained by low energy CID-MS experiments was found to deliver a higher degree of certainty of the identity of a given substance than the set of tests currently described in the monographs. A significant gain in efficiency and throughput and important reduction of the amount of sample consumed during testing were identified as being additional advantages of this approach. Taken together, it could be demonstrated on various examples how recent technological advancements in the field of analytical chemistry can contribute to improve the quality control of APIs.},
  subject      = {Elektronensprayionisations-Massenspektrometrie},
  language  = {en}
}