@unpublished{WohlgemuthMitric2020,
  author    = {Wohlgemuth, Matthias and Mitric, Roland},
  title     = {Excitation energy transport in DNA modelled by multi-chromophoric field-induced surface hopping},
  series = {Physical Chemistry Chemical Physics},
  journal   = {Physical Chemistry Chemical Physics},
  edition   = {submitted version},
  doi       = {10.1039/D0CP02255A},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-209467},
  year      = {2020},
  abstract  = {Absorption of ultraviolet light is known as a major source of carcinogenic mutations of DNA. The underlying processes of excitation energy dissipation are yet not fully understood. In this work we provide a new and generally applicable route for studying the excitation energy transport in multi-chromophoric complexes at an atomistic level. The surface-hopping approach in the frame of the extended Frenkel exciton model combined with QM/MM techniques allowed us to simulate the photodynamics of the alternating (dAdT)10 : (dAdT)10 double-stranded DNA. In accordance with recent experiments, we find that the excited state decay is multiexponential, involving a long and a short component which are due to two distinct mechanisms: formation of long-lived delocalized excitonic and charge transfer states vs. ultrafast decaying localized states resembling those of the bare nucleobases. Our simulations explain all stages of the ultrafast photodynamics including initial photoexcitation, dynamical evolution out of the Franck-Condon region, excimer formation and nonradiative relaxation to the ground state.},
  language  = {en}
}
@article{DaryaeeChangSchiebeletal.2016,
  author    = {Daryaee, Fereidoon and Chang, Andrew and Schiebel, Johannes and Lu, Yang and Zhang, Zhuo and Kapilashrami, Kanishk and Walker, Stephen G. and Kisker, Caroline and Sotriffer, Christoph A. and Fisher, Stewart L. and Tonge, Peter J.},
  title     = {Correlating drug-target kinetics and in vivo pharmacodynamics: long residence time inhibitors of the FabI enoyl-ACP reductase},
  series = {Chemical Science},
  volume    = {7},
  journal   = {Chemical Science},
  number    = {9},
  doi       = {10.1039/c6sc01000h},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-191218},
  pages     = {5945-5954},
  year      = {2016},
  abstract  = {Drug-target kinetics enable time-dependent changes in target engagement to be quantified as a function of drug concentration. When coupled to drug pharmacokinetics (PK), drug-target kinetics can thus be used to predict in vivo pharmacodynamics (PD). Previously we described a mechanistic PK/PD model that successfully predicted the antibacterial activity of an LpxC inhibitor in a model of Pseudomonas aeruginosa infection. In the present work we demonstrate that the same approach can be used to predict the in vivo activity of an enoyl-ACP reductase (FabI) inhibitor in a model of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection. This is significant because the LpxC inhibitors are cidal, whereas the FabI inhibitors are static. In addition P. aeruginosa is a Gram-negative organism whereas MRSA is Gram-positive. Thus this study supports the general applicability of our modeling approach across antibacterial space.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{MeiningergebChrist2018,
  author    = {Meininger [geb. Christ], Susanne},
  title     = {Processing of calcium and magnesium phosphate cements for bone substitution},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169126},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {The main focus of this thesis was the processing of different calcium and magnesium phosphate cements together with an optimization of mechanical and biological properties. Therefore, different manufacturing techniques like 3D powder printing and centrifugally casting were employed for the fabrication of reinforced or biomedically improved implants. One of the main problems during 3D powder printing is the low green strength of many materials, especially when they are only physically bonded and do not undergo a setting reaction. Such materials need post-treatments like sintering to exhibit their full mechanical performance. However, the green bodies have to be removed from the printer requiring a certain stability. With the help of fiber reinforcement, the green strength of printed gypsum samples could be increased by the addition of polymeric and glass fibers within the printing process. The results showed that fiber reinforcement during 3D powder printing is possible and opens up diverse opportunities to enhance the damage tolerance of green bodies as well as directly printed samples. The transfer to biomedically relevant materials like calcium and magnesium phosphate cements and biocompatible fibers would be the next step towards reinforced patient-specific implants. In a second approach, centrifugally casting derived from construction industries was established for the fabrication of hollow bioceramic cylinders. The aim was the replacement of the diaphysis of long bones, which exhibit a tubular structure with a high density of cortical bone on the fringe. By centrifugation, cement slurries with and without additives could be fabricated to tubes. As a first establishment, the processing parameters regarding the material (e.g. cement composition) as well as the set-up (e.g. rotation times) had to be optimized for each system. In respect of mechanics, such tubes can keep up with 3D powder printed tubes, although the mechanical performance of 3D printed tubes is strongly dependent on printing directions. Additionally, some material compositions like dual setting systems cannot be fabricated by 3D powder printing. Therefore, a transfer of such techniques to centrifugally casting enabled the fabrication of tubular structures with an extremely high damage tolerance due to high deformation ability. A similar effect was achieved by fiber (mesh) addition, as already shown for 3D powder printing. Another possibility of centrifugally casting is the combination of different materials resulting in graded structures to adjust implant degradation or bone formation. This became especially apparent for the incorporation of the antibiotic vancomycin, which is used for the treatment of bacterial implant infections. A long-term release could be achieved by the entrapment of the drug between magnesium phosphate cement layers. Therefore, the release of the drug could be regulated by the degradation of the outer shell, which supports the release into an acidic bacterial environment. The centrifugally casting technique exhibited to be a versatile tool for numerous materials and applications including the fabrication of non-centrosymmetric patient-specific implants for the reconstruction of human long bones. The third project aimed to manufacture strontium-substituted magnesium phosphate implants with improved biological behavior by 3D powder printing. As the promoting effect of strontium on bone formation and the inhibitory impact on bone resorption is already well investigated, the incorporation of strontium into a degradable magnesium phosphate cement promised a fast integration and replacement of the implant. Porous structures were obtained with a high pore interconnectivity that is favorable for cell invasion and bone ingrowth. Despite the porosity, the mechanical performance was comparable to pure magnesium phosphate cement with a high reliability of the printed samples as quantitatively determined by Weibull statistics. However, the biological testing was impeded by the high degradation rate and the relating ion release. The high release of phosphate ions into surrounding media and the detachment of cement particles from the surface inhibited osteoblast growth and activity. To distinguish those two effects, a direct and indirect cell seeding is always required for degradable materials. Furthermore, the high phosphate release compared to the strontium release has to be managed during degradation such that the adverse effect of phosphate ions does not overwhelm the bone promoting effect of the strontium ions. The manufacturing techniques presented in this thesis together with the material property improvement offer a diverse tool box for the fabrication of patient-specific implants. This includes not just the individual implant shape but also the application like bone growth promotion, damage tolerance and local drug delivery. Therefore, this can act as the basis for further research on specific medical indications.},
  subject      = {Calciumphosphate},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Belka2020,
  author    = {Belka, Janina},
  title     = {Biomaterialien auf der Basis von Terpyridin-koordinierten Metallionen},
  doi       = {10.25972/OPUS-21065},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-210659},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss von Metallkomplexverbindungen auf der Basis von monotopen und ditopen Terpyridin-Liganden auf Zellen behandelt. Es k{\"o}nnen mehrere M{\"o}glichkeiten aufgezeigt werden, wie MEPE als kontrollierte Freisetzungssysteme f{\"u}r Zel-lanwendungen eingesetzt werden k{\"o}nnen. Es werden 2D-Beschichtungen, 3D-Knochenzemente und Terpyridin funktionalisierte Alginate hergestellt. Es ist m{\"o}glich, definier-te, homogene Fe-MEPE Schichten auf Borosilikatglas mithilfe der Layer by Layer Technik und mittels Tauschbeschichtung abzuscheiden. Um die Oberfl{\"a}che und somit die Freisetzung von Metallionen zu erh{\"o}hen, werden zus{\"a}tzlich por{\"o}se SiO2-Schichten hergestellt, welche mit Fe-MEPE infiltriert werden. Um die Anwendbarkeit von Metallkomplexverbindungen auf der Basis von monotopen und ditopen Terpyridin-Liganden als Knochenersatzmaterial zu testen werden Hydroxylapatit Knochenzemente synthetisiert. Ziel ist eine retardierende Freisetzung der Metallionen ohne Burst Effekt und ohne den Verlust der Druckstabilit{\"a}ten der HA Zemen-te. Die Funktionalisierung von Alginat mit 1-Amino-5-(2,2ʹ:6ʹ,2ʹʹ-terpyrid-4ʹ-yl-oxy)pentan resultiert in Hydrogelen, welche ein anderes Gelierverhalten als das unfunktionalisierte Alginat zeigen. Zudem ist es m{\"o}glich mit Fe(II)- /Ca(II)-Salzmischungen Hydrogele auszubilden. Die funktionalisierten Alginate sind zudem bioaktiv. Zum grundlegenden Verst{\"a}ndnis der MEPE Zell Wechselwirkung werden zun{\"a}chst Zytotoxo-zit{\"a}tsuntersuchungen mittels WST-1 Test von L929 und C2C12-Zellen mit w{\"a}ssrigen M(II)MEPE L{\"o}sungen (Metallionen M= Fe(II), Co(II), Ni(II), Zn(II)) in einem Konzentrationsbe-reich von 1,56x10-11 bis 1,6x10-5 mol L-1 durchgef{\"u}hrt. Fe-MEPE zeigt im betrachteten Kon-zentrationsbereich keine zytotoxischen Eigenschaften auf die eingesetzte Fibroblastenzelllinie. Bei Konzentrationen {\"u}ber 1x10-6 mol L-1 Fe-MEPE sinkt die Mitochondrienaktivit{\"a}t der C2C12-Zellen auf 40\%. Dagegen wirken Co- und Zn-MEPE ab einer Konzentration von 1x10-7 mol L-1 stark zytotoxisch auf L929 und C2C12-Zellen. Um selektiv die Differenzierung von C2C12, MG63, humanen mesenchymalen Stammzellen (hMSCs) und humanen Endothelzellen anzuregen, werden die Zellen auf den hergestellten 2D Beschichtungen ausges{\"a}t. Es kann gezeigt werden, dass Fe-MEPE die Proliferation zu-gunsten der Stoffwechselaktivit{\"a}t von C2C12, MG63-Zellen und hMSCs hemmt. Bei weiterer Betrachtung der spezifischen myogenen Differenzierungsmarker der C2C12-Zellen bzw. der spezifischen Gene der osteogenen Differenzierung (Osteocalcin und ALP) mithilfe qRT-PCR k{\"o}nnen erhebliche Stimulierungen auf der mRNA Basis detektiert werden. Auch auf enzymatischer Ebene zeigen Fe-MEPE modifizierte Oberfl{\"a}chen einen stimulierenden Effekt auf die Aktivit{\"a}t der alkalischen Phosphatase der MG63 Zelllinie und humaner mesenchyma-ler Stammzellen. Somit kann eine Stimulierung der myogenen Differenzierung von C2C12-Zellen, sowie oste-ogenen Differenzierung von MG63-Zellen und hMSCs mittels Fe-MEPE beschichteten Ober-fl{\"a}chen innerhalb von drei Tagen nachgewiesen werden. Die Ergebnisse zeigen, dass Fe-MEPE funktionalisierte Oberfl{\"a}chen als innovative Scaffolds f{\"u}r die Behandlung von Kno-chendefekten eingesetzt werden k{\"o}nnen.},
  subject      = {Biologisches Material},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bittner2017,
  author    = {Bittner, Andreas},
  title     = {Innovative Materialkonzepte f{\"u}r elektrochemische Energiespeicher},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-152300},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein neuer Beschichtungstyp f{\"u}r die Elektrodenmaterialien von Lithium-Ionen-Akkumulatoren entwickelt und charakterisiert. Dieser besteht aus einem speziellen anorganisch-organischen Hybridpolymer, das sich bez{\"u}glich seiner Zusammensetzung und Funktion gegen{\"u}ber bestehenden Beschichtungsmaterialien abhebt. Das anorganisch-organische Netzwerk des Hybridpolymers konnte mittels Feststoff-NMR-Messungen vollst{\"a}ndig aufgekl{\"a}rt werden. Dabei zeigte sich ein stabiles anorganisches Ger{\"u}st aus hoch vernetzten Polysiloxan-Einheiten. Zus{\"a}tzliche organische Modifizierungen liegen als lange bewegliche Ketten mit funktionellen Polyethylenoxid-Einheiten vor oder sind in Form von Polyethern und Diolen vernetzt. Mit dieser speziellen Netzwerkstruktur ist es m{\"o}glich, Materialeigenschaften zu erzeugen, die {\"u}ber solche von rein anorganischen und rein organischen Beschichtungen hinausgehen. Zu den mit verschiedenen Methoden nachgewiesenen Eigenschaften z{\"a}hlen eine hohe ionische Leitf{\"a}higkeit von 10\(^{-4}\) S/cm, eine hohe Elastizit{\"a}t mit E = 63 kPa, eine hohe elektrochemische Stabilit{\"a}t bis 5,0 V vs. Li/Li\(^+\) und eine hohe thermische Stabilit{\"a}t. Eine weitere Besonderheit des neuen Beschichtungsmaterials ist die mehrstufige Vernetzung der anf{\"a}nglichen Prekursoren zu einem Hybridpolymer-Sol und dem abschließenden Hybridpolymer-Gel. Die im Beschichtungssol vorliegende Teilvernetzung der Vorstufen konnte detailliert mittels Fl{\"u}ssig-NMR-Messungen untersucht und beschrieben werden. Aus den Messungen ließ sich folgern, dass die organisch und anorganisch vernetzbaren Gruppen im Sol teilweise vernetzt vorliegen. Die sterisch erreichbaren Si-OR-Gruppen der so entstandenen Oligomere sind vorwiegend nicht hydrolysiert, wodurch deren anorganische Anbindung an die OH-Gruppen der Partikeloberfl{\"a}chen kinetisch bevorzugt ist. Damit lassen sich besonders homogene und vollst{\"a}ndig bedeckende Beschichtungen der Elektrodenmaterialien erzeugen. Dies konnte mit verschiedenen physikalischen und chemischen Methoden nachgewiesen werden: simulationsgest{\"u}tzte R{\"u}ckstreuanalysen mittels REM, hochaufgel{\"o}ste TEM-Aufnahmen sowie Elementanalysen durch EDX und XPS. Nach der Optimierung des nasschemischen Beschichtungsprozesses {\"u}ber Rotationsverdampfen ergaben sich f{\"u}r die verschiedenen Elektrodenmaterialien Li\(_4\)Ti\(_5\)O\(_{12}\), Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) und Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\) jeweils etwa 20 nm dicke Beschichtungen mit Hybridpolymer. Die Frage nach deren L{\"o}sungsmittelbest{\"a}ndigkeit konnte durch die Analyse von behandelten Proben mit TG, REM, XPS und ICP-OES aufgekl{\"a}rt werden. Dabei zeigte sich sowohl f{\"u}r die Behandlung mit NMP, dem klassischen L{\"o}sungsmittel bei der Elektrodenfertigung mit PVDF-Binder, als auch f{\"u}r die Behandlung mit dessen umweltschonenderem Ersatzstoff Aceton eine gute Best{\"a}ndigkeit der Beschichtung. Die Beschichtung l{\"o}ste sich in den L{\"o}sungsmitteln an, blieb allerdings als geschlossene nanoskalige Beschichtung erhalten. Lediglich gegen{\"u}ber dem L{\"o}sungsmittel H\(_2\)O, das in Kombination mit dem neuen Binder CMC eingesetzt wird, wurde eine mangelnde Schichtstabilit{\"a}t deutlich. Das daf{\"u}r verantwortliche Quellverhalten der Beschichtung konnte mittels D{\"u}nnschicht-Modellsystem und daran durchgef{\"u}hrten REM-, IR- und EPA-Untersuchungen aufgekl{\"a}rt werden. Die Optimierung des Hybridpolymer-Materials bez{\"u}glich einer besseren H\(_2\)O-Best{\"a}ndigkeit {\"u}bersteigt den Rahmen dieser Arbeit und liefert die Grundlage f{\"u}r weitere k{\"u}nftige Forschungsarbeiten. Aufgrund der vollst{\"a}ndigen Bedeckung der neuen Beschichtung, ihrer besonderen Eigenschaften und ihrer Best{\"a}ndigkeit bei der klassischen Elektrodenfertigung ist es m{\"o}glich, die Elektrodenmaterialien grundlegend hinsichtlich ihrer wichtigsten Eigenschaften zu verbessern. Hierf{\"u}r wurden sowohl {\"u}ber die NMP- als auch {\"u}ber die Aceton-Route Elektroden gefertigt und zu Halbzellen und Vollzellen verarbeitet. Die REM-Analyse der Elektroden zeigte, dass die Partikelbeschichtungen keinen negativen Einfluss auf die Homogenit{\"a}t und Morphologie der Elektroden aus{\"u}ben. Damit war es m{\"o}glich, jeweils einen direkten Vergleich von beschichteten und unbeschichteten Materialien hinsichtlich ihrer elektrochemischen Performance anzustellen. F{\"u}r die Kathodenmaterialien Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) und Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\) ergaben die Zyklenfestigkeits- und Impedanzmessungen klare Verbesserungen durch die Beschichtung. Verbunden mit einer Verbesserung der Energiedichte erh{\"o}hte sich bei beiden Materialien die Zyklenfestigkeit um mehr als 60 \%. Bei Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\) zeigt sich die Verbesserung in einer erh{\"o}hten Zellspannung durch das vergleichsweise hohe Redoxpotential des Materials von etwa 4,7 V vs. Li/Li\(^+\), w{\"a}hrend sich bei Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) die Hochvoltf{\"a}higkeit des Materials verbessert, was mit einer vergr{\"o}ßerten Speicherkapazit{\"a}t verbunden ist. Dabei ist herauszustellen, dass f{\"u}r keines der Materialien ein negativer Einfluss der d{\"u}nnen Beschichtung auf die Leistungsdichte festgestellt werden konnte. Der erwartete Mechanismus f{\"u}r die verbesserte Elektrodenfunktion durch das Hybridpolymer ist die Bildung einer physikalischen Schutzschicht in Form einer Li\(^+\)-leitf{\"a}higen Membran. Diese umgibt das Elektrodenmaterial vollst{\"a}ndig, erm{\"o}glicht die Ladungstr{\"a}gerinterkalation und sch{\"u}tzt die Elektrode gleichzeitig vor irreversiblen Reaktionen mit dem Elektrolyten. Damit verbunden ist eine verminderte Mn-Ausl{\"o}sung und eine verminderte Entwicklung von isolierenden Deckschichten aus Reaktionsprodukten wie LiF, Li\(_2\)O, Li\(_2\)CO\(_3\), was sich positiv auf die Alterung der Batteriezellen auswirkt. Die Funktion der Beschichtung wurde prim{\"a}r auf den Kathodenmaterialien demonstriert. Doch auch auf der Anodenseite wurde ihre Anwendungstauglichkeit aufgezeigt, was das große Potential der Beschichtung f{\"u}r eine breite Anwendung in Lithium-Ionen-Batterien verdeutlicht.},
  subject      = {Lithium-Ionen-Akkumulator},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Spielmann2018,
  author    = {Spielmann, Benjamin},
  title     = {Identifizierung von Einflussfaktoren auf DNA-Sch{\"a}den in weiblichem Brustgewebe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-156159},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Spontanmutationen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Brustkrebs. Daher war das Ziel dieser Arbeit, Einflussfaktoren auf Mutationen in weiblichem Brustgewebe zu identifizieren. Daf{\"u}r wurden zun{\"a}chst von 50 gesunden Frauen, die sich aus kosmetischen Gr{\"u}nden einer Mammareduktion unterzogen hatten, Brustgewebsproben akquiriert. Ein Teil der Spenderinnen nahm im Vorfeld der Operation an einer Isoflavon-Intervention teil. Das Gewebe wurde optisch in Fett- und Dr{\"u}sengewebe separiert. Als potentielle Variablen, die die Mutationsfrequenz beeinflussen k{\"o}nnten, wurden am Lehrstuhl der lobule type, Estrogen- und Estrogenmetabolitspiegel und Tran-skriptspiegel von Genen, die f{\"u}r am Estrogen-Metabolismus beteiligte Enzyme, Transkriptonsfaktoren und Rezeptoren kodieren, im Gewebe der Probandinnen be-stimmt. Des Weiteren wurden am Lehrstuhl Oxycholesterolspiegel im Fettgewebe und am Max-Rubner-Institut in Karlsruhe Isoflavonspiegel im Dr{\"u}sengewebe der Probandinnen bestimmt. Zun{\"a}chst wurde der Umfang an genotoxischem Stress auf mitochondrialer Ebene ermittelt. Daf{\"u}r wurde der Random Mutation Capture Assay als genotypselektive Me-thode, die sensitiv genug zur Bestimmung der mitochondrialen Spontanmutations-frequenz ist, ausgew{\"a}hlt. Die erforderlichen Primer wurden f{\"u}r das Cytochrom-B-Gen designt. Nach Optimierung der Reaktion zur Kopienzahlbestimmung wurde ein linearer und varianzenhomogener Kalibrierbereich festgelegt. Die Standard-Wiederfindungsrate lag, je nach Bereich der Kalibrierung, bei 99 bis 102\% mit einer Schwankung von 2 bis 10\%. Bei Realproben lag das 10.-90. Perzentil der Stan-dardaddition-Wiederfindungsrate zwischen 62 und 117\%. Das 90. Perzentil der Standardabweichung der Wiederfindungsrate lag bei 33\% und das der Stan-dardabweichung der Kopienzahl der Proben bei 12\%. Um eine m{\"o}glichst hohe Sensitivit{\"a}t der Mutantenzahlbestimmungs-PCR zu erreichen, wurde die Reaktion ebenfalls optimiert. Bei Mutationsstandard-Wiederfindungsexperimenten wurden in 91 bis 95 Reaktionen im Mittel 11,0±1,7 PCR-Produkte detektiert, wobei kein statis-tisch signifikanter Unterschied zu den 13,6 erwarteten PCR-Produkten bestand. Die Spontanmutationsfrequenz in mitochondrialer DNA eines vor der DNA-Isolation aufgeteilten Brustdr{\"u}sengewebsaliqouts lag bei 1, 2 und 6*10-5 bp 1. Zwischen den Spontanmutationsfrequenzen im Fett- und im Dr{\"u}sengewebe bestand sowohl indi-viduell bei allen getesten Proben, als auch interindividuell, statistisch kein signifi-kanter Unterschied. Ebenso unterschieden sich die mittels Sanger-Sequenzierung der Amplifikationsprodukte der Mutantenzahlbestimmungs-PCR ermittelten Mutati-onsspektren im Fett- und Dr{\"u}sengewebe statistisch nicht signifikant. Da mehr Fett-gewebsproben als Dr{\"u}sengewebsproben zur Verf{\"u}gung standen, wurde die Spont-anmutationsfrequenz anschließend in allen geeigneten Fettgewebsproben be-stimmt. Aufgrund der großen Anzahl an potentiellen Einflussfaktoren auf die mitochondria-le Spontanmutationsfrequenz, wurden diese im Brustfettgewebe mittels multipler linearer Regressionsanalyse ermittelt. Die mitochondriale Spontanmutationsfre-quenz in humanem Brustfettgewebe wurde dabei signifikant positiv durch das Alter beeinflusst. Dies wurde in der Literatur bereits f{\"u}r humane Gehirne und Gehirne von Ratten beschrieben, jedoch nicht f{\"u}r Brustgewebe. Variablen, die in Zusam-menhang mit der mitochondrialen Proliferation stehen, beeinflussten die mito-chondriale Spontanmutationsfrequenz dagegen nicht. Zudem wurde die mito-chondriale Spontanmutationsfrequenz von Oxycholesterolspiegeln, als Marker f{\"u}r durch reaktive Sauerstoff-Spezies induziertem oxidativen Stress, und Transkript-spiegeln und Genotypen von Genen, die f{\"u}r Enzyme, die im Zusammenhang mit oxidativem Stress stehen, kodieren, beeinflusst. Ein Einfluss von oxidativem Stress auf die Spontanmutationsfrequenz in humanem Brustgewebe wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. Im Gegensatz dazu beeinflussten Variablen, die mit der Bildung von reaktiven Estrogenchinonen in Verbindung stehen, die mitochondriale Spontanmutationsfrequenz nicht signifikant. Auch Rauchen beeinflusste die mito-chondriale Spontanmutationsfrequenz nicht. In der Literatur wurde beschrieben, dass sich auch das mitochondriale Mutationsspektrum in Lungen von Raucher- und Nichtraucherzwillingen nicht unterschied. Ebenso beeinflussten der Fettgehalt des Gewebes und der BMI, welche in Verbindung mit proinflammatorischen Media-tioren gebracht werden, die Spontanmutationsfrequenz nicht signifikant. Ber{\"u}ck-sichtigt werden muss allerdings, dass mit einem Variationskoeffizienten von 0,60 nur 60\% der Varianz der Spontanmutationsfrequenz erkl{\"a}rten werden konnte und somit weitere Einflussfaktoren eine Rolle spielen k{\"o}nnten. In Bezug auf nukle{\"a}re DNA erwies sich der Random Mutation Capture Assay in ei-ner vorangegangenen Arbeit als zu zeitaufwendig und unwirtschaftlich. Mutationen k{\"o}nnen aufgrund von DNA-Adduktbildung entstehen. Bei der Entstehung von reak-tiven Verbindungen, die in der weiblichen Brustdr{\"u}se in der Lage sind, DNA-Addukte zu bilden, wird derzeit von einer Rolle des Estrogenmetabolismus ausge-gangen. Am Lehrstuhl wurden bereits DNA-Adduktfl{\"u}sse in weiblichem Brustdr{\"u}-sengewebe mittels bioinformatischer constraint-based Netzwerkmodellierung er-rechnet. Da die f{\"u}r das Netzwerk-Modell als Surrogat f{\"u}r die Enzymaktivit{\"a}t verwen-deten Transkriptspiegel eine Vereinfachung der Enzymaktivit{\"a}t darstellen, wurden zun{\"a}chst Polymorphismen, die Einfluss auf die Bildung und Entgiftung reaktiver Estrogen-Metabolite nehmen k{\"o}nnen, identifiziert. Mittels allelischer Diskriminie-rung wurden f{\"u}r die Genotypisierung der Proben geeignete Positivkontrollen aus-gew{\"a}hlt und mittels Restriktionsfragmentl{\"a}ngen-Polymorphismus-PCR verifiziert. Die Allelfrequenzen der genotypisierten Brustgewebsproben lagen innerhalb des Hardy-Weinberg-Gleichgewichts und auch innerhalb bereits publizierter Frequen-zen gesunder deutscher bzw. hellh{\"a}utiger Frauen. Ebenso entsprach der Einfluss der Polymorphismen auf den jeweils assoziierten mRNA-Spiegel den Ergebnissen anderer Studien. F{\"u}r den Polymorphismus innerhalb des Gens der Hydroxysteroid-Dehydrogenase 17β2 waren bisher keine Ergebnisse publiziert. In Brustgewebe nahm dieser Polymorphismus keinen signifikanten Einfluss auf den assoziierten mRNA-Spiegel. Zur Identifizierung von Einflussfaktoren auf Estrogen-Gewebespiegel im Brustdr{\"u}-sen- und im Brustfettgewebe wurden am Lehrstuhl bereits multiple lineare Regres-sionsmodelle mit Estrogen-Gewebespiegeln und daraus errechneten Verh{\"a}ltnissen als abh{\"a}ngige Variablen gerechnet. Bei erneut gerechneten Modellen unter zus{\"a}tz-licher Ber{\"u}cksichtung von Polymorphismen, in Genen, die f{\"u}r am Estrogenmetabo-lismus beteiligte Enzyme kodieren, wurden bei vier von neun Modellen Genotypen in die Modelle selektiert. Anschließend wurde in Kooperation mit dem Lehrstuhl f{\"u}r Bioinformatik der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg ein zus{\"a}tzliches Netzwerkmodell erstellt, das die Transkriptspiegel um die relative Aktivit{\"a}t des entsprechenden Genotyps korri-gierte. Die Validierungsergebnisse deuteten darauf hin, dass beide Addukt-Modelle (mit und ohne Polymorphismus-Ber{\"u}cksichtigung) {\"a}quivalent die reale Situation der jeweils evaluierten Estrogenmetabolitspiegel im Gewebe widerspiegelten. Daraufhin wurden mittels multipler linearer Regression Einflussfaktoren auf die mit und ohne Genotypen errechneten DNA-Adduktfl{\"u}sse ermittelt. Die Adduktfl{\"u}sse wurden dabei vom BMI signifikant positiv beeinflusst. In der Literatur wurde be-schrieben, dass {\"U}bergewicht, wahrscheinlich aufgrund erh{\"o}hter Plasma-Estrogenspiegel, mit dem Brustkrebsrisiko assoziiert ist. Dies k{\"o}nnte sich ebenso auf die DNA-Adduktbildung im Brustgewebe auswirken. Des Weiteren wurden die Adduktfl{\"u}sse, welche unter Ber{\"u}cksichtigung von polymorphismusabh{\"a}ngiger en-zymatischer Umsetzung errechnet worden waren, positiv von einer Isoflavon-Intervention und Isoflavon-Gewebespiegeln beeinflusst. Ein Einfluss von Isoflavo-nen auf estrogenassoziierte DNA-Adduktbildung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Des Weiteren beeinflusste lobule type 1 nach altersbedingter Regression im Vergleich zu lobule type 2/3 die DNA-Adduktfl{\"u}sse signifikant nega-tiv. Der postmenopausale Status beeinflusste im Vergleich zum pr{\"a}menopausalen Status nur die Estron-DNA-Adduktfl{\"u}sse ohne Ber{\"u}cksichtigung der polymorphis-musabh{\"a}ngigen enzymatischen Umsetzung signifikant negativ. Lobule type 1 nach altersbedingter Regression ist meist bei postmenopausalen Frauen vorzufinden. Daher sind lobule type 1 nach altersbedingter Regression und der postmenopausa-le Status zumindest ann{\"a}hernd vergleichbar. Das Ende der Estrogen-Produktion in den Ovarien in der Menopause verringert Estrogen-Plasmaspiegel, was sich ebenso auf das Brustgewebe auswirken und zu einer verringerten Estrogen-DNA-Adduktbildung im Brustgewebe f{\"u}hren k{\"o}nnte. Das Alter dagegen beeinflusste kei-ne der abh{\"a}ngigen Variablen signifikant. Obwohl bei Rauchern in vielen humanen Geweben bereits eine erh{\"o}hte Cytochrom P450-abh{\"a}ngige Monoxygenase 1A1- und 1B1-Expression nachgewiesen wurde, die potentiell zu mehr reaktiven Estro-genchinonen und damit auch DNA-Adduktbildung f{\"u}hren k{\"o}nnte, beeinflusste Rauchen bei keiner der Modellvarianten die jeweils abh{\"a}ngige Variable signifikant. Des Weiteren beeinflussten weder Ethinylestradiol, noch 17β-estradiol-freisetzende Medikamente bei einer der Modellvarianten die jeweils abh{\"a}ngige Variable signifi-kant. Die Ergebnisse der multiplen linearen Regressionsanalyse der beiden Adduktfluss-Varianten (mit und ohne Ber{\"u}cksichtigung von polymorphismusabh{\"a}ngiger en-zymatischer Umsetzung) waren nicht identisch, widersprachen sich allerdings auch nicht. Ber{\"u}cksichtigt werden muss dabei, dass die Modelle mit einem Variationsko-effizienten zwischen 0,09 und 0,33 nur 9-33\% der Varianz der jeweiligen abh{\"a}ngi-gen Variable erkl{\"a}rten und vermutlich weitere Parameter zur vollst{\"a}ndigen Erkl{\"a}-rung ben{\"o}tigt werden. Oxidativer Stress kann ebenfalls zu DNA-Addukten f{\"u}hren, wird allerdings nicht durch das verwendete metabolische Netzwerk abgebildet. Daher wurden mittels multipler linearer Regression Einflussfaktoren auf Brustgewebs-Transkriptspiegel von der NADPH-Chinon Oxidoreduktase 1, der γ-Glutamyl-Cystein Ligase und des Transkriptionsfaktors nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2, Transkripten, deren Expression bei oxidativem Stress induziert wird, ermittelt. Die jeweils signifikant mit den abh{\"a}ngigen Variablen assoziierten erkl{\"a}renden Variablen unterschieden sich dabei zum einen bezogen auf jeweils abh{\"a}ngigen Variable, zum anderen bezogen auf das Gewebe. Die Marker-Transkriptspiegel wurden vom BMI, Alkoholkonsum, Rauchen und vom menopausalen Status signifikant beeinflusst. F{\"u}r diese Variab-len wurde in der Literatur bereits ein Einfluss auf Marker f{\"u}r oxidativen Stress in humanem Blut oder Plasma und anderen Geweben, jedoch nicht in Brustgewebe beschrieben. Zellzyklus-Marker und Marker der Gewebedifferenzierung beeinfluss-ten die abh{\"a}ngigen Variablen ebenso signifikant. Des Weiteren beeinflussten Transkriptspiegel und Genotypen von Genen, die f{\"u}r Enzyme kodieren, die zur Ka-techolbildung und -entgiftung f{\"u}hren konnen, die abh{\"a}ngigen Variablen signifi-kant. Estrogenspiegel selbst beeinflussten dagegen keine der abh{\"a}ngigen Variab-len signifikant. Des Weiteren beeinflussten Oxycholesterolspiegel, als Marker f{\"u}r durch reaktive Sauerstoffspezies induzierten, oxidativen Stress, entgegen der Er-wartung keine der abh{\"a}ngigen Variablen signifikant. Obwohl in der Literatur bereits ein Einfluss des Alters auf Marker f{\"u}r oxidativen Stress im humanen Frontal-Cortex, Endothelzellen der Oberarmarterie und in der humanen Leber beschrieben wurde, beeinflusste es keinen der Transkriptspiegel im Brustgewebe signifikant. Zusammengefasst wurde zum ersten Mal die mitochondriale Spontanmutationsfre-quenz in gesundem humanem Brustgewebe bestimmt und in Kombination mit bio-informatischer Netzwerkmodellierung und multipler linearer Regressionsanalyse ein umfassendes Bild der verschiedenen Einflussfaktoren auf mitochondrialen und estrogeninduzierten genotoxischen Stress in der gesunden weiblichen Brust dar-gestellt.},
  subject      = {DNS-Sch{\"a}digung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brockmann2018,
  author    = {Brockmann, Dorothea E. R.},
  title     = {Gef{\"u}ge-Simulationen an Nicht-Oxid-Keramiken: Korrelation zwischen Mikrostruktur und makroskopischen Eigenschaften},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-157255},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die experimentelle Verbesserung der makroskopischen Eigenschaften (z. B. thermische oder mechanische Eigenschaften) von Keramiken ist aufgrund der zahlreichen erforderlichen Experimente zeitaufw{\"a}ndig und kostenintensiv. Simulationen hingegen k{\"o}nnen die Korrelation von Mikrostruktur und makroskopischen Eigenschaften nutzen, um die Eigenschaften von beliebigen Gef{\"u}gekompositionen zu berechnen. In bisherigen Simulationen wurden meist stark vereinfachte Modelle herangezogen, welche die Mikrostruktur einer Keramik nur sehr grob widerspiegeln und deshalb keine zuverl{\"a}ssigen Ergebnisse liefern. In der vorliegenden Arbeit wird die Mikrostruktur-Eigenschafts-Korrelation der drei wichtigsten Nicht-Oxid-Keramiken untersucht. Dies sind Aluminiumnitrid (AlN), Siliciumnitrid (Si3N4) und Siliciumcarbid (SiC). Diese drei Keramiktypen vertreten die h{\"a}ufigsten Mikrostrukturtypen, welche bei Nicht-Oxid-Keramiken auftreten k{\"o}nnen. Zu jedem Keramiktyp liegen zwei verschiedene Proben vor. Alle drei untersuchten Keramiktypen sind zweiphasig. Die Hauptphase von AlN und Si3N4 besteht aus keramischen K{\"o}rnern, die Nebenphase erstarrt w{\"a}hrend der Sinterung aus den zugesetzten Sinteradditiven. Die Restporosit{\"a}t von AlN und Si3N4 wird als vernachl{\"a}ssigbar angesehen und in den Simulationen nicht ber{\"u}cksichtigt. Bei den SiC-Proben handelt es sich um Keramiken mit bimodaler Korngr{\"o}{\"y}enverteilung. Durch Infiltration mit fl{\"u}ssigem Silicium wurden die Hohlr{\"a}ume zwischen den K{\"o}rnern aufgef{\"u}llt, um porenfreie SiSiC-Proben zu erhalten. Anhand von Simulationen werden zun{\"a}chst reale Mikrostrukturen in Anlehnung an vorliegende Vergleichsproben nachgebildet. Diese Modelle werden durch Abgleich mit rasterelektronenmikroskopischen 2D-Aufnahmen der Proben verifiziert. An den Modellen werden mit der Methode der Finite-Element-Simulation makroskopische Eigenschaften (W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit, Elastizit{\"a}tsmodul und Poisson-Zahl) der Keramiken simuliert und mit experimentellen Messungen an den vorliegenden Proben abgeglichen. Der Vergleich der Mikrostruktur von den computergenerierten Gef{\"u}gen und den vorliegenden Proben zeigt in der Mustererkennung durch das menschliche Auge und quantitativ in den Gef{\"u}geparametern eine gute {\"U}bereinstimmung. F{\"u}r die makroskopischen Eigenschaften wird auf der Basis einer ausf{\"u}hrlichen Literaturrecherche zu den Materialparametern der beteiligten Phasen eine gute {\"U}bereinstimmung zwischen den experimentell gemessenen und den simulierten Eigenschaften erreicht. Evtl. auftretende Abweichungen zwischen Experiment und Simulation k{\"o}nnen damit erkl{\"a}rt werden, dass die Proben Verunreinigungen enthalten, da aus der Literatur bekannt ist, dass Verunreinigungen eine Verschlechterung der W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit bewirken. Nachdem die G{\"u}ltigkeit der Modelle verifiziert ist, wird der Einfluss von charakteristischen Mikrostrukturparametern und Phaseneigenschaften auf die W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit, den Elastizit{\"a}tsmodul und die Poisson-Zahl der Keramiken untersucht. Hierzu werden die Mikrostrukturparameter von AlN und Si3N4 gezielt um die Parameter der vorliegenden Vergleichsproben variiert. Bei beiden Keramiktypen werden die Volumenanteile der beteiligten Phasen sowie die mittlere Sehnenl{\"a}nge der keramischen K{\"o}rner ver{\"a}ndert. Bei den AlN-Keramiken wird zus{\"a}tzlich der Dihedralwinkel variiert, welcher Auskunft {\"u}ber den Benetzungsgrad der Fl{\"u}ssigphase gibt; bei den Si3N4-Keramiken ist das Achsenverh{\"a}ltnis der langgezogenen Si3N4-K{\"o}rner von Interesse und wird deshalb ebenfalls variiert. Es zeigt sich, dass die Aufteilung der Teilvolumina zwischen den zwei Phasen den gr{\"o}ßten Einfluss auf die Eigenschaften der Keramik hat, w{\"a}hrend die {\"u}brigen Mikrostrukturparameter nur eine untergeordnete Rolle spielen. Um die Qualit{\"a}t der Simulationen zu {\"u}berpr{\"u}fen, wird die Simulationsreihe an AlN mit unterschiedlicher Aufteilung der Volumina zwischen den beiden Phasen in Relation zu etablierten Modellen aus der Literatur (Mischungsregel und Modell nach Ondracek) gesetzt. Alle Simulationsergebnisse f{\"u}r die W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit und den Elastizit{\"a}tsmodul liegen innerhalb der jeweils oberen und unteren Grenze beider Modelle. Es konnte also eine Verbesserung gegen{\"u}ber den etablierten Modellen erzielt werden. An allen drei Keramiktypen wird der Einfluss der Materialeigenschaften der Haupt- und Nebenphase auf die makroskopischen Eigenschaften der Keramik untersucht. Hierf{\"u}r werden die W{\"a}rmeleitf{\"a}higkeit, der Elastizit{\"a}tsmodul und die Poisson-Zahl der Phasen getrennt voneinander {\"u}ber einen gr{\"o}ßeren Bereich variiert. Es stellt sich heraus, dass es vom Keramiktyp und dem Volumenanteil der Nebenphase abh{\"a}ngt, wie stark der Einfluss einer Komponenteneigenschaft auf die Eigenschaft der Keramik ist. Mit den im Rahmen dieser Arbeit durchgef{\"u}hrten Simulationen wird der Einfluss von Mikrostrukturparametern und Phaseneigenschaften berechnet. Auf der Grundlage dieser Simulationen k{\"o}nnen die Architektur des Gef{\"u}ges simuliert und die Eigenschaften von Keramiken f{\"u}r individuelle Anwendungen berechnet werden. Dies ist die Basis f{\"u}r die Produktion von maßgeschneiderten Keramiken. Zudem k{\"o}nnen mit den validierten Mikrostrukturmodellen die Eigenschaften von unbekannten Mischphasen ermittelt werden, was experimentell oft nicht m{\"o}glich ist.},
  subject      = {Aluminiumnitrid},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Reggane2019,
  author    = {Reggane, Maude},
  title     = {Lowering lattice forces of crystalline bases},
  doi       = {10.25972/OPUS-16380},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163803},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {The number of active pharmaceutical ingredients (APIs) exhibiting a low solubility in aqueous media or a slow dissolution rate kept rising over the past years urging formulation scientists to explore new ways to tackle poor solubility and to enable oral absorption from such compounds. Bioavailability of poorly water-soluble compounds can be improved by increasing the dissolution rate and/or by increasing the gastro intestinal concentration through transient supersaturation. The dissolution rate of the API can be typically modified by the choice of the physical form, the polymorphic form, the powder surface area, and the local pH, while a transient supersaturation can be extended mainly by nucleation or crystallization inhibiting effects. In the present thesis, three strategies were explored to tailor the dissolution rate, the supersaturation and the hydrotropic solubilization of APIs, weak bases, respectively. The first part of this thesis followed a bioinspired approach to extend the kinetic solubility of salts and co-crystals. API salts and co-crystals are high energy forms that can generate supersaturated solutions with respect to any more stable form, typically the most stable API form in physiological environment. The transient kinetic stabilization of supersaturated states, also termed "parachute effect", is considered to improve bioavailability and is one aspect of the formulation that can be tailored. Inspiration from plants, which store high concentrations of aromatic bases in their vacuoles via complexation with polyphenols, sparked the evaluation to use hydroxybenzoic acid derivatives for salt or co-crystal engineering. Imatinib was chosen as the model compound for this investigation as its aromaticity and flat molecular architecture could favor interactions with hydroxybenzoic acid derivatives. One 1:1 Imatinib syringate co-crystal (I-SYA (1:1)) and one 1:2 Imatinib syringate co-crystal salt (I-SYA (1:2)) were obtained. Their dissolution assays in simulated intestinal fluid (SIF; a 50 mM phosphate buffer of pH 6.8) revealed that they formed stable solutions for several hours and days, respectively, in contrast to the marketed Imatinib mesylate salt (approx. 1h). This kinetic stability in solution was linked to the nucleation inhibition of the less soluble Imatinib hydrate by syringic acid (SYA). In solution 1H-NMR studies evidenced the aggregation of Imatinib and SYA. The amphiphilic nature of both Imatinib and SYA is considered to drive their association in solution, additionally, multiple intermolecular interactions such as hydrogen bonds and π-π stacking are likely to contribute. The association in solution enabled a phase of extended supersaturation, i.e., a parachute against desupersaturation, while no negative impact of aggregation on the permeability of both Imatinib and SYA was observed. A prerequisite to reach supersaturation is a rapid dissolution and release of the API from the formulation. Accordingly, the second and third part of this thesis is focused on the so-called "spring effect" of amorphous solid dispersions (ASDs). The addition of a hydrotropic agent, meaning a molecule that can solubilize poorly water-soluble APIs in aqueous solutions (well-known examples of hydrotropes are benzoic acid and nicotinamide) into an amorphous Ciprofloxacin-polymer matrix led to ternary systems with a significantly faster release and higher concentration of the API in SIF as compared to binary ASDs consisting of Ciprofloxacin (CPX) and polymer only. The stronger spring could be rationalized by an improved wetting of the ASD, or/and by a hydrotropic solubilization effect, although these hypotheses need further investigation. Marked differences in the dissolution profiles of binary ASDs were observed in biorelevant fasted simulated intestinal fluid (FaSSIF; a medium containing Na taurocholate (3 mM) and lecithin (0.75 mM) at pH 6.5) as compared to SIF. In FaSSIF, API release from binary polymeric ASDs was largely improved, and the duration of supersaturation was extended. This suggests that the bile salt Na taurocholate and lecithin present in FaSSIF do improve both dissolution rate and supersaturation of ASDs, the two pillars of ASDs as oral enabling formulations. Indeed, bile salts are endogenous surfactants which, together with phospholipids, play an important role in the wetting, solubilization, and absorption of lipophilic compounds. The aim of the third part of the present thesis was to study ASDs as formulation principles reducing the strong positive food effect of Compound A. By inclusion of Na taurocholate (NaTC) within the matrix of polymeric ASDs a significant improvement of the dissolution rate and the kinetic solubility in SIF were achieved. Transient supersaturated states of up to four orders of magnitude over the equilibrium solubility were obtained. Two ASDs were selected for further in vivo evaluation in dog. The first was a NaTC/Eudragit E based ASD meant to dissolve and release Compound A in the acidic environment of the stomach, where its solubility is the highest. The second relied on the release of Compound A in the neutral environment of the duodenum and jejunum by using an enterically dissolving polymer, HPMC-P. Releasing the API at the site of its putative absorption was an attempt to control supersaturation levels in the duodenum and to prevent portioning and thus dilution effects during transfer from the stomach. In fasted dogs, exposure from the NaTC/HPMC-P ASD was close to that of the reference Compound A formulation under fed conditions, which suggests an improved dissolution rate and kinetic solubility under fasted conditions (historical data). The exposure from the NaTC/Eudragit E ASD was twice as low as from the NaTC/HPMC-P ASD, and also lower compared to Compound A reference formulation, whereas in vitro the parachute effect of the NaTC/Eudragit E ASD was largely superior to that of the NaTC/HPMC-P ASD. A difference in the extend of the parachute could be related to differences in the thermodynamic activity of dissolved molecules from the two ASDs. Indeed, the high instability of the NaTC/HPMC-P ASD could stem from a high thermodynamic activity driving diffusion through membranes, whereas less instable solutions of NaTC/Eudragit E could indicate solubilization effects which often translate into a lower flux through the biological membrane. Additionally, the pH of the environment where dissolution takes place might be an important factor for absorption, and could also account for the difference in exposure from the two ASDs. The aim of this thesis was to explore how the intimate environment of weak, poorly soluble bases could be functionalized to improve dissolution rate and kinetic solubility. The investigations highlighted that the performance of enabling oral delivery formulations of weak bases in aqueous media can be enhanced at different levels. At one end initial dissolution rate of ASDs can be tailored by introducing hydrotropes or/and bile salts within the polymeric matrix of ASDs. Bile salts, when combined with appropriate polymers, had also a precipitation inhibition effect enabling the maintenance of supersaturation for a bio-relevant period of time. These results set the ground for further investigations to comprehend specific interactions between bile salts and APIs, and potentially polymers at the molecular level. It will be interesting to explore how such complex systems can be exploited in the formulation design of poorly water-soluble APIs. In addition, it was observed that the duration of supersaturation generated by salts/co-crystals can be extended by the pertinent selection of counterions or coformers. The in vivo relevance of these tunings remains to be evaluated, as translation from closed, in vitro systems to the highly dynamic gastrointestinal environment is not straightforward. A better understanding of the contribution of each kinetic stage (dissolution, supersaturation, and precipitation) and their interplay with physiological factors impacting absorption is essential to facilitate the design of formulations with improved pharmacokinetics.},
  subject      = {Kokristallisation},
  language  = {en}
}
@phdthesis{KraehenbuehlAmstalden2018,
  author    = {Kr{\"a}henb{\"u}hl Amstalden, Maria Cecilia},
  title     = {Development of a bacterial responsive antibiotic release system},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163386},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {A major problem regarding public health is the emergence of antibiotic resistant bacterial strains, especially methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA). This is mainly attributed to the unnecessary overuse of antimicrobial drugs by patients; however, one aspect that is often neglected is their untargeted mechanism of action, affecting not only the infection itself but also commensal bacteria which are often opportunistic pathogens causing many diseases as well. Therefore, our goal was to develop a bioresponsive antibiotic delivery system triggered by virulence factors. The designed system is comprised of a polymer to enhance its pharmacokinetic profile, a peptide cleavable linker, and the antibiotic agent itself. The bacterial protease aureolysin which is expressed by S. aureus during infections would cleave the linker and partially release the antibiotic which would be still attached to a remaining tetrapeptide. These would be cleaved by a group of proteases naturally present in plasma called aminopeptidases, finally releasing the compound. In the first part of this project, we searched for a suitable sequence to serve as a cleavable linker. It should be sensitive towards the target bacterial protease but not be cleaved by any human enzymes to guarantee the specificity of the system. Therefore, we synthesized three peptide sequences via Solid Phase Peptide Synthesis and incubated them with aureolysin as well as with many human matrix Metalloproteases. The analysis and quantification of enzymatic activity was monitored chromatographically (RP-HPLC). The plasminogen originated sequence was chosen since it was not sensitive towards MMPs, but cleaved by aureolysin. In the second part, we tried to incorporate the chosen peptide sequences as crosslinkers in hydrogel formulations. The purpose was to physically incorporate the antibiotic within the hydrogel, which would be released by the cleavage of those sequences and the consequent loosening the hydrogel net. For that purpose we used a commercially available hydrogel kit with a PVA matrix modified with maleimide, which allows a conjugation reaction with thiol functionalized crosslinkers. Three fluorophores were chosen to serve as antibiotic models and a diffusion assay was performed. Only the glomerular structured Green Fluorescent Protein (GFP) presented a low diffusion rate, thus the aureolysin release assays were performed only using this prototype. Assays showed that with a low hydrogel polymer concentration, the fluorophore either quickly diffused into the medium or was not released at all. The physical incorporation of the antibiotic within the hydrogel pores was therefore abolished as a suitable release approach. For a second attempt, we covalently bound a fluorophore to the linker, which was conjugated to the hydrogel matrix. The incubation with aureolysin and subsequent RP-HPLC analysis showed a peak with the same retention time correspondent to the fragment product after cleavage of the free linker. This is a proof that the concept of linking the peptide sequence to the antibiotic is a promising strategy for its bioresponsive release. Within the third part of this study, we analyzed the degradation of the resulted fragment after aureolysin activity and subsequent full release of the antibiotic by human aminopeptidases. We determined the concentration of those enzymes in human plasma and synthesized the fragment by conjugating the tetrapeptide sequence to aminofluorescein via EDC/NHS reaction. By incubating the construct with the lowest aminopeptidase concentration measured in plasma, the fluorophore was completely released within two hours, showing the efficacy of these enzymes as bioresponsive agents. The last part was the construction of the PEGylated linker-antibiotic. For this purpose we chose the tetracycline like antibiotic chelocardin (CHD) as our prototype. The conjugation of the linker- CHD to the polymer was performed by copper free click chemistry. The cleavage rate of the linker by aureolysin was very similar to the one obtained for the free peptide, indicating that the PEGylation does not interfere on the enzymatic activity. However, by trying to increase the loading ratio of chelocardin onto the polymer, we observed a very low cleavage rate for the system, indicating the formation of aggregates by those constructs. The designed system has proved to be a smart strategy for the delivery on demand of antibiotics in which the drug is only released by the presence of S. aureus during their virulent state.},
  subject      = {Arzneimittelforschung},
  language  = {en}
}
@article{HuangSchrammHeilmannetal.2016,
  author    = {Huang, Guozheng and Schramm, Simon and Heilmann, J{\"o}rg and Biedermann, David and Kren, Vladim{\´i}r and Decker, Michael},
  title     = {Unconventional application of the Mitsunobu reaction: Selective flavonolignan dehydration yielding hydnocarpins},
  series = {Beilstein Journal of Organic Chemistry},
  volume    = {12},
  journal   = {Beilstein Journal of Organic Chemistry},
  doi       = {10.3762/bjoc.12.66},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-160986},
  pages     = {662-669},
  year      = {2016},
  abstract  = {Various Mitsunobu conditions were investigated for a series of flavonolignans (silybin A, silybin B, isosilybin A, and silychristin A) to achieve either selective esterification in position C-23 or dehydration in a one-pot reaction yielding the biologically important enantiomers of hydnocarpin D, hydnocarpin and isohydnocarpin, respectively. This represents the only one-pot semi-synthetic method to access these flavonolignans in high yields.},
  language  = {en}
}