@phdthesis{Hubertus2012, author = {Hubertus, Klaus Valentin}, title = {Sensitive Messung von Superoxidanionen in kardiovaskul{\"a}ren Geweben}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70162}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Superoxidanionen (O2˙‾) sind eine von mehreren sogenannten reaktiven Sauerstoffspezies, die im menschlichen K{\"o}rper intra-, aber auch extrazellul{\"a}r vorkommen. Verschiedene Enzyme, z.B. in der mitochondrialen Atmungskette, die NADPH-Oxidase oder endotheliale NO-Synthasen bilden O2˙‾. Da es sich um eine sehr reaktive Substanz handelt, die mit der DNA sowie mit Proteinen und Lipiden interagiert und diese sch{\"a}digen kann, spielt sie bei kardiovaskul{\"a}ren Erkrankungen wie etwa der chronischen Herzinsuffizienz, Hypertonie oder Arteriosklerose eine große Rolle, ist aber auch an vielen anderen Erkrankungen wie z.B. dem Diabetes mellitus pathophysiologisch beteiligt. Dies macht verst{\"a}ndlich, dass es f{\"u}r die Forschung von entscheidender Bedeutung ist, Methoden zu entwickeln, die zur Erkennung und Quantifizierung von O2˙‾ geeignet sind. Bereits heute gibt es verschiedene Methoden, O2˙‾ nachzuweisen. Jede dieser Methoden hat jedoch ihre ganz spezifischen Vor- aber auch Nachteile. Wir haben eine neue, einfache, sehr schnelle und sensitive HPLC-Methode mit einem internen Standard entwickelt, mit der die O2˙‾-Produktion in Endothelzellen und aortalem Gewebe gut zu messen ist. Sie beruht auf der Tatsache, dass Dihydroethidium (DHE) mit O2.- zu 2-Hydroxyethidium (2-OH-E+) reagiert. Nach Trennung mittels HPLC wurde die Menge an entstandenem 2-OH-E+ durch einen elektrochemischen Detektor gemessen. Die Proben wurden durch isokrate Elution aufgetrennt, was bisher bei der Detektion von 2-OH-E+, DHE und O2˙‾ mit vielen Nachteilen verbunden war. Durch eine spezielle mobile Phase, die ein Ionen-Paar-Reagens enthielt, konnte diese Form der Elution nun auch zur Erkennung von O2˙‾ angewandt werden. DHE und seine Reaktionsprodukte konnten nicht nur eindeutig aufgetrennt werden, sondern die Auftrennung erfolgte auch sehr schnell in nur etwa 15min, was gegen{\"u}ber {\"a}lteren Methoden einen eindeutigen Zeitvorteil bringt. Anstatt zwei ben{\"o}tigten wir dar{\"u}ber hinaus nur eine Pumpe, was ebenfalls ein Vorteil der isokraten Elution ist. Wir erreichten auch {\"u}ber l{\"a}ngere Messreihen stabile Bedingungen, da f{\"u}r die isokrate Elution die mobile Phase nicht ver{\"a}ndert werden muss. Des Weiteren haben wir 3,4-Dihydroxyzimts{\"a}ure als internen Standard eingef{\"u}hrt, der sich hinsichtlich seiner Retentionszeit als sehr geeignet erwies und mit einem elektrochemischen Detektor klar und eindeutig nachweisbar war. Dies bietet große Vorteile gegen{\"u}ber Methoden ohne internen Standard. Ver{\"a}nderungen der Konzentrationen von DHE, 2-OH-E+ und Ethidium aufgrund von Verdampfen des L{\"o}sungsmittels Methanol k{\"o}nnen ebenso erkannt werden wie Ungenauigkeiten w{\"a}hrend der Pr{\"a}paration sowie Schwankungen im HPLC-System, wie sie etwa bei langen Messreihen durch Auswaschungs-Effekte oder Verunreinigungen auftreten k{\"o}nnen. Da sich die Konzentration des internen Standards 3,4-Dihydroxyzimts{\"a}ure stets mitver{\"a}ndert, k{\"o}nnen die Messwerte normalisiert werden und somit die Verf{\"a}lschungen aufgehoben werden. Dem zu Folge sind Messungen mit einem internen Standard gegen{\"u}ber solchen ohne internen Standard deutlich valider. Sowohl die Stimulation von humanen aortalen Endothelzellen (HAEC) mit Glukose bzw. Tumornekrosefaktor α, als auch die Infusion von Angiotensin II bei m{\"a}nnlichen M{\"a}usen mit anschließender Untersuchung der Aorta f{\"u}hrt bekanntermaßen zu einem Anstieg von O2˙‾. Dieser Effekt konnte nun auch mit unserer neu etablierten HPLC-Methode nachgewiesen werden. Ebenfalls war ein Anstieg des aortalen O2˙‾-Spiegels bei Ratten nach induziertem Myokardinfarkt bereits in mehreren fr{\"u}heren Arbeiten beschrieben worden. Dieser lag auch bei Messung mit unserer neu etablierten HPLC-Methode eindeutig vor. Die Signale waren hierbei f{\"u}r die untersuchten Substanzen 2-OH-E+, DHE sowie f{\"u}r den internen Standard 3,4-Dihydroxyzimts{\"a}ure eindeutig und gut voneinander getrennt. Zusammenfassend konnte somit gezeigt werden, dass sich anhand mehrerer etablierter in vitro und in vivo Modelle erh{\"o}hter Sauerstoffradikal-Produktion der Anstieg von O2˙‾ auch mit unserer neuen Variante der HPLC mit isokrater Elution, internem Standard und Messung mittels elektrochemischem Detektor nachweisen ließ. Es handelt sich um eine zuverl{\"a}ssige und sensitive Methode, die zus{\"a}tzliche Vorteile f{\"u}r die Messung von O2˙‾ mit sich bringt.}, subject = {HPLC}, language = {de} } @phdthesis{Froehlich2011, author = {Fr{\"o}hlich, Kilian}, title = {Die Komorbidit{\"a}t von chronisch systolischer Herzinsuffizienz und chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung: Bedeutung und Konsequenzen unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung geschlechtsspezifischer Aspekte}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69781}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Pr{\"a}valenz der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung (COPD) bei der systolischen Herzinsuffizienz (HF) wird in der Literatur mit bis zu 20-30\% angegeben. Die meisten Publikationen leiteten die Diagnose einer COPD aus anamnestischen Angaben ab, die tats{\"a}chliche Pr{\"a}valenz der spirometrisch best{\"a}tigten COPD bei komorbider Herzinsuffizienz war bislang unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Anteile der Patienten mit anamnestischer COPD sowie mit spirometrisch verifizierter Obstruktiver Ventilationsst{\"o}rung (OVS) bei einer großen Kohorte von Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz zu ermitteln, Charakteristika beider Patientengruppen miteinander zu vergleichen und geschlechtsspezifische Unterschiede aufzudecken. Im Rahmen einer retrospektiven Substudie der INH (Interdisziplin{\"a}res Netzwerk Herzinsuffizienz) - Studie wurden Lungenfunktionsanalysen, echokardiographische und anamnestische Befunde von insgesamt 632 Patienten ausgewertet. Die Patienten stellten sich hierzu 6 Monate nach station{\"a}rer Behandlung, die aufgrund einer kardialen Dekompensation erfolgt war, in der Herzinsuffizienzambulanz der Universit{\"a}tsklinik vor. Die Pr{\"a}valenz der anamnestischen COPD lag in unserem Kollektiv bei 24\%. Spirometrisch liess sich eine Obstruktion aber nur bei 16\% aller Patienten (98/632) best{\"a}tigen. Der positiv pr{\"a}diktive Wert der anamnestischen COPD zur Vorhersage der spirometrisch best{\"a}tigen Atemwegsobstruktion lag mit 0,32 noch unterhalb der zuf{\"a}lligen Ratewahrscheinlichkeit von 0,5. Damit war die anamnestische COPD in 68\% der F{\"a}lle nicht zutreffend diagnostiziert. Eine COPD konnte zudem bei mehr als der H{\"a}lfte aller Patienten mit anamnestischer COPD (83/151, entsprechend 55\%), spirometrisch ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen mit anamestischer COPD war eine h{\"a}ufigere Einnahme von Schleifendiuretika bei vermehrtem Auftreten klinischer Stauungszeichen zu verzeichnen. Ferner erhielten Frauen (72 vs. 89\%, P<0,01), nicht jedoch M{\"a}nner mit OVS weniger h{\"a}ufig einen Betablocker, was sowohl als Ursache als auch als Konsequenz einer h{\"a}ufigeren (subklinischen) kardialen Dekompensation angesehen werden k{\"o}nnte. Weitere Hinweise darauf, dass v.a. bei Frauen oft keine „echte", auf Nikotinabusus zur{\"u}ckzuf{\"u}hrende COPD vorlag, finden sich bei der Betrachtung des Nichtraucheranteils bei der geschlechtsvergleichenden Analyse Frauen vs. M{\"a}nner (66,7 vs. 26,5; P<0,01) bzw. bei der Subgruppenanalyse Frauen mit vs. ohne OVS (72,7 vs. 73,5; P=0,57). Die Komorbidit{\"a}t von OVS und Herzinsuffzienz hatte hingegen bei M{\"a}nnern besonders auf die physische Komponente der Lebensqualit{\"a}t negative Auswirkungen (SF 36 Physische Funktion M{\"a}nner mit vs. ohne OVS 50 vs. 62, P<0,01). In einer Subgruppenanalyse von 278 Patienten, die aufgrund einer kardialen Dekompensation station{\"a}r behandelt wurden, und von denen bei 52 denen w{\"a}hrend des Aufenthaltes spirometrisch eine OVS festgestellt wurde, war die Obstruktion 6 Monate nach Entlassung bei der H{\"a}lfte der Patienten nicht mehr nachweisbar. In der multivariaten logistischen Regression waren nur bodyplethysmographischen Parameter wie das Residualvolumen (RLV), das Intrathorakale Gasvolumen (ITGV) und die Totale Lungenkapazit{\"a}t (TLC), nicht jedoch die spirometrischen Messparameter FEV1, FVC und FEV1/FVC pr{\"a}diktiv f{\"u}r die Persistenz der OVS 6 Monate nach Entlassung. Unsere Daten belegen, dass bei Herzinsuffizienz die anamnestische COPD nur unzureichend mit der spirometrisch nachgewiesenen Obstruktion korreliert. Die COPD bei Herzinsuffizienz wird h{\"a}ufig {\"u}bersch{\"a}tzt und somit ohne Indikation mit inhalativen Antiobstruktiva therapiert. Auch kommen Betablocker entgegen den Empfehlungen der Leitlinien bei Vorhandensein einer obstruktiven Ventilationsst{\"o}rung sowie einer Herzinsuffizienz bei Frauen seltener zum Einsatz. Oft ist eine kardiale Stauung und nicht die COPD Ursache einer nachweisbaren Obstruktion. Zur korrekten Diagnose bei OVS und vermuteter kardialer Stauung sind Parameter der Bodyplethysmographie wie das RLV oder ITGV, die bei Erh{\"o}hung einen verl{\"a}sslichen Hinweis auf eine zugrunde liegende COPD liefern, hilfreich. Nach diesen Daten erscheint bei Herzinsuffizienzpatienten mit Verdacht auf eine obstruktive Lungenerkrankung nach bestm{\"o}glicher Rekompensation und vor Beginn einer medikament{\"o}sen anti-obstruktiven Therapie die Durchf{\"u}hrung einer Lungenfunktionsuntersuchung mit Spirometrie und Bodyplethysmographie grunds{\"a}tzlich indiziert.}, subject = {Chronische Herzinsuffizienz}, language = {de} } @phdthesis{Koegler2011, author = {K{\"o}gler, Kai}, title = {Interventionelle Therapie des ungesch{\"u}tzten linken Hauptstamms mit medikamenten-beschichteten Stents versus operatives Vorgehen mittels Bypass-Chirurgie: Vergleich beider Methoden unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung des Alters und der Lebensqualit{\"a}t der Patienten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70269}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Konsekutive Untersuchung bei therapiebed{\"u}rftiger ungesch{\"u}tzer linker Hauptstammstenose. Vergleich Bypass-Operation versus interventioneller Versorgung (PCI) des linken Hauptstamms mit beschichteten Stents unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung des Lebensalters und der Lebensqualit{\"a}t. Einschluss von 300 Patienten (95 PCI, 205 OP) im Zeitraum April 2004 - Dezember 2007. Vergleich von Patienten {\"a}lter und j{\"u}nger als 75 Jahre. Einschlusskriterien: ungesch{\"u}tze Hauptstammstenose > 50\%, Angina pectoris CCS II-III, Lebenserwartung > 1 Jahr, Notwendigkeit der Versorgung. Ausschlusskriterien: intakter Bypass auf linke Kranzarterie, Notwendigkeit der kombinierten Bypass- und Klappenoperation, ST-Hebungsinfarkt, klinische Instabilit{\"a}t. PCI mit beschichteten Stents (Sirolimus, Tacrolimus). Bypassoperation mit Herzlungenmaschine und am schlagenden Herzen. Prim{\"a}re Endpunkte: Tod kardial und nicht kardial, Apoplex, Myokardinfarkt, Revaskularisation der Ziell{\"a}sion (TLR). Sekund{\"a}rer Endpunkt: Lebensqualit{\"a}t nach 6 Monaten. H{\"o}herer Euroscore und Parosnnet-Score in Gruppe > 75 Jahre. 100 \% Erfolgrate bei der Indexprozedur (OP oder PCI). 12-Monats-Ergebisse: Keine Unterschiede Tod oder Myokardinfarkt. Nicht signifikante Erh{\"o}hung von Apoplexen in OP-Gruppe (6\% versus 1 \%). Signifikant h{\"o}here TLR-Rate in PCI-Gruppe (10,5\% versus 1,5\%). {\"A}ltere Patienten hatten in beiden Armen eine reduzierte k{\"o}rperliche Lebensqualit{\"a}t, sonst keine Unterschiede in beiden Altersgruppen und Therapiearmen. Die PCI des linken Hauptstamms ist eine Alternative bei sorgf{\"a}ltig selektierten Patienten, insbesondere {\"a}lteren Patienten mit Komorbitit{\"a}ten.}, subject = {Koronare Herzkrankheit}, language = {de} } @phdthesis{Rodenberg2011, author = {Rodenberg, Hella Katharina}, title = {Inflammation und Mangelern{\"a}hrung bei Dialysepatienten mit Diabetes Mellitus Typ 2}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71145}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss von hs-CRP und Albumin auf die kardiovaskul{\"a}re Ereignisrate und das {\"U}berleben von Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse untersucht. Grundlagen f{\"u}r die hier dargestellte Auswertung sind die in der 4D Studie erhobenen Daten. Die 4D Studie hat prospektiv, randomisiert, doppelblind und placebo-kontrolliert untersucht, ob die Behandlung mit Atorvastatin bei Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse den prim{\"a}ren Endpunkt bestehend aus Herzinfarkt, kardialem Tod und Schlaganfall zu senken vermag. Die Daten zum hs-CRP und Albumin wurden bei Studienbeginn und nach sechs Monaten erhoben. In einer post-hoc Analyse mit Hilfe eines multivariaten Cox Regressionsmodels konnte best{\"a}tigt werden, dass ein erh{\"o}hter Spiegel an hs-CRP und ein verminderter Spiegel an Albumin im Zusammenhang mit einer vermehrten kardiovaskul{\"a}ren Ereignisrate und Mortalit{\"a}t stehen. Eine Behandlung mit Atorvastatin f{\"u}hrte zwar nicht zu einer Risikosenkung f{\"u}r den prim{\"a}ren Endpunkt oder die Mortalit{\"a}t, hatte aber einen stabilisierenden Effekt auf des hs-CRP Spiegel.}, subject = {H{\"a}modialyse}, language = {de} } @phdthesis{Motschenbacher2011, author = {Motschenbacher, Stephanie}, title = {Einfluss einer Kombinationstherapie aus dem ACE-Hemmer Ramipril und dem Aktivator der l{\"o}slichen Guanylatzyklase Ataciguat auf das kardiale Remodeling nach experimentellem Myokardinfarkt}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74288}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Aktivierung der l{\"o}slichen Guanylatzyklase (sGC) durch Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Mechanismus im NO/sGC/cGMP-Signalweg. Beim Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist die Signal{\"u}bertragung durch NO jedoch gest{\"o}rt. Daher untersuchten wir die Effekte des NO-unabh{\"a}ngigen sGC-Aktivators Ataciguat-Natrium (vormals HMR1766) auf H{\"a}modynamik und linksventrikul{\"a}res Remodeling in der Postinfarktphase bei Ratten, alleine und in Kombination mit dem ACE-Hemmer Ramipril. 10 Tage nach experimentellem Myokardinfarkt wurden die Tiere f{\"u}r 9 Wochen {\"u}ber eine Sonde entweder mit Placebo, Ataciguat (10 mg/kg, zweimal t{\"a}glich), Ramipril (1 mg/kg/Tag) oder einer Kombination aus beidem gef{\"u}ttert. Die Infarktgr{\"o}ße war in allen Gruppen vergleichbar. Die Monotherapie mit Ataciguat bzw. Ramipril verbesserte die linksventrikul{\"a}re Funktion und f{\"u}hrte zu einem geringeren Anstieg des linksventrikul{\"a}ren F{\"u}llungsdruckes (LVEDP) und -volumens (LVEDV) im Vergleich zu Placebo. Die Kombinationstherapie war den Monotherapien {\"u}berlegen. Weiterhin konnten sowohl die Ventrikelkontraktilit{\"a}t (LV dP/dtmax/IP), als auch -relaxationsf{\"a}higkeit (LV dP/dtmin) verbessert werden und die Lungenfl{\"u}ssigkeit sowie die rechtsventrikul{\"a}re Hypertrophie signifikant durch die Monotherapien, bzw. noch weiter durch die Kombination gesenkt werden. Die in der Placebo-Gruppe erh{\"o}hten Werte f{\"u}r Myozytenquerschnitt und interstitielle Fibrose waren in der Ramipril- und Ataciguat-Gruppe signifikant und in der Kombination noch weiter vermindert. Zus{\"a}tzlich konnte auch der Superoxidanionenspiegel im kardialen Gewebe am besten durch die Kombinationstherapie gesenkt werden. Dabei zeigte sich eine Beeinflussung der NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91phox und des mitochondrialen Enzyms UCP3. Eine Langzeitbehandlung mit Ataciguat verbesserte also die linksventrikul{\"a}re Dysfunktion und das kardiale Remodeling bei Ratten nach Myokardinfarkt in vergleichbarem Ausmaß wie die Therapie mit Ramipril. Die Kombination aus Ataciguat und ACE-Hemmer war jedoch wesentlich effektiver. Folglich stellt die sGC-Aktivierung einen vielversprechenden Therapieansatz zur Pr{\"a}vention von kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt dar.}, subject = {Herzinfarkt}, language = {de} } @phdthesis{Backhaus2012, author = {Backhaus, Birte}, title = {K{\"o}nnen mit Virtual-Reality-Simulationstraining die manuellen Fertigkeiten interventioneller Kardiologen verbessert werden?}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72654}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Durch Fortschritte in der Technologie haben interventionelle Eingriffe am Herzen in den letzten Jahrzehnten einen herausragenden Stellenwert entwickelt und zu einer Reduktion von aufwendigen Operationen am Herzen gef{\"u}hrt. Die Ausbildung im Herzkatheterlabor, die nach dem konservativen „appreticeship-model" erfolgt, ger{\"a}t in Anbetracht der sinkenden finanziellen Mittel, Zeitmangel und der ethischen Fragen bez{\"u}glich Patientensicherheit immer mehr in Diskussion. Die Entwicklung der Virtual-Reality-Simulatoren f{\"u}r Kathetereingriffe bietet hier durch die Realit{\"a}tsn{\"a}he einen Ansatzpunkt f{\"u}r die M{\"o}glichkeit eines individuell angepassten, repetitiven Trainings ohne die Gef{\"a}hrdung eines Patienten. Standardsituationen als auch seltene Komplikationen k{\"o}nnen nachgestellt werden. Diese Studie weist nach, dass Training an den Virtual-Reality-Simulatoren CATHI und Immersion zu einer Risikoreduktioin bei der Durchf{\"u}hrung einer perkutanen Coronarintervention f{\"u}hrt. Zur Untersuchung der Effekte von Virtual-Reality-Training auf die Performance einer perkutanen Coronarintervention wurde an der medizinischen Klinik Wuerzburg eine kontrolliert-radnomisierte Studie mit 33 Anf{\"a}ngern in der interventionellen Kardiologie durchgef{\"u}hrt. 16 Teilnehmer (Simulationsgruppe) erhielten ein intensives acht-stuendiges Simulationstraining an zwei verschiedenen Virtual-Reality-Simulatoren (CATHI und Immersion), 17 Teilnehmer bildeten die Kontrollgruppe, die den konservativen Ausbildungsgang repr{\"a}sentierte und kein Simulationstraining erhielt. Alle Teilnehmer mussten in Form einer Pr{\"a}- und Postevaluation unter realit{\"a}tsnahen Umst{\"a}nden im Herzkatheterlabor der Uniklinik W{\"u}rzburg innerhalb von 30 Minuten eine perkutane Coronarintervention an einem pulsatilen Herzkreislaufmodell aus Silikon (CoroSim) eigenst{\"a}ndig vornehmen. Dabei musste eine an einer Aufteilung lokalisierte hochgradige Stenose ohne Abg{\"a}nge mit einer L{\"a}nge von 10mm und einem Gef{\"a}ßdurchmesser von 4mm er{\"o}ffnet werden. Die Ergebnisse zeigten f{\"u}r die Pr{\"a}evaluation keine gruppenspezifischen Unterschiede. Nach dem Simulationstraining zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Simulationsgruppe bei der Risikominimierung in Bezug auf Sicherheit bei der Anwendung des F{\"u}hrungskatheters, des Koronardrahts, des Ballon/Stents und bei der KM-Injektion, w{\"a}hrend sich die Kontrollgruppe in diesen Punkten nicht verbessern konnte. Die aktuelle Studie zeigt, dass Training an den Virtual-Reality-Simulatoren, als Erg{\"a}nzung zur herk{\"o}mmlichen Ausbildung, ein hohes Potential f{\"u}r die Optimierung von interventionellen Herzkathetereingriffen verf{\"u}gt.}, subject = {Virtuelle Realitaet}, language = {de} } @phdthesis{Weber2012, author = {Weber, Friedmar}, title = {Mechanismen der Modulation der Kolonkarzinogenese durch definierte Nahrungsbestandteile wie Lycopin und beta-Carotin}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75605}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Epidemiologische Studien zeigen, dass eine obst-, gem{\"u}se- und ballststoffreiche Ern{\"a}hrung mit einer verminderten Inzidenz des kolorektalen Karzinoms verbunden ist. Von den vielen Komponenten einer solchen Ern{\"a}hrung wurde insbesondere f{\"u}r die Gruppe der Carotinoide wie beta-Carotin und Lycopin eine tumorprotektive Wirkung beschrieben. Es gibt eine Vielzahl von m{\"o}glichen Mechanismen f{\"u}r diese Schutzwirkung: Carotinoide sind potente Antioxidantien, und oxidativer Stress ist ein etablierter Faktor in der Karzinogenese. Auch k{\"o}nnen viele Carotinoide zu Retinoiden umgewandelt werden, die bekannte anti-kanzerogene Eigenschaften besitzen. Um zu untersuchen, ob Carotinoide tumorprotektive Eigenschaften durch eine Beeinflussung der Zellzyklusprogression aus{\"u}ben, wurden in dieser Arbeit die m{\"o}glichen Effekte von beta-Carotin und Lycopin auf die Proliferation von humanen Kolonkarzinomzelllinien und die Expression der an der Zellzyklusregulation beteiligten Proteine cdk2, p53 und PCNA sowie der Cdk-Inhibitoren p21waf1/cip1 und p27kip1 untersucht. Hierzu dienten die humanen Kolonkarzinomzelllinien HT-29 und SW-620 als in vitro-Modell. Im Western Blot wurde anschließend die Expression der entsprechenden Proteine bestimmt. Die Inkubation der Zellen mit Lycopin und beta-Carotin f{\"u}hrte zu verminderter Proliferation der untersuchten Zelllinien. Dies steht in Einklang zu anderen Untersuchungen, die anti-proliferative Effekte von beta-Carotin und Lycopin zeigten. Es ließen sich jedoch keine Effekte auf die Expression der untersuchten, an der Zellzykluskontrolle beteiligten Proteine nachweisen. Es ergibt sich somit aus dieser Arbeit kein Anhalt daf{\"u}r, dass die proliferationshemmenden Effekte dieser Carotinoide durch eine Modulation der Progression im Zellzyklus vermittelt werden. Vielmehr scheinen andere Mechanismen eine Rolle zu spielen. Weitere Untersuchungen w{\"a}ren n{\"o}tig, z.B. mittels Transcriptom- und Proteom-Analytik, um die hier urs{\"a}chlichen genetischen Ver{\"a}nderungen zu identifizieren. Ein weiterer beschriebener Mechanismus der Proliferationshemmung in Kolonkarzinomzellen ist die Aktivierung von PPAR-gamma. PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) ist ein nukle{\"a}rer Hormonrezeptor, der durch Liganden wie Prostaglandin D2, mehrfach unges{\"a}ttigte Fetts{\"a}uren sowie Zyklooxygenase-Inhibitoren und Thiazolidindione aktiviert wird. Butyrat, das bei der bakteriellen Fermentation unverdauter Kohlenhydrate im Kolon entsteht, ist ein weiterer Ern{\"a}hrungsfaktor, der positiv mit einer erniedrigten kolorektalen Tumorinzidenz korreliert. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die anti-proliferativen in vitro-Wirkungen der kurzkettigen Fetts{\"a}ure Butyrat auf Kolonkarzinomzellen mit einer Modulation der Expression von PPAR-gamma einhergehen. Butyrat f{\"u}hrte in dieser Arbeit zu einer Proliferationshemmung der Kolonkarzinomzelllinien HT-29, SW-480 und SW-620. Dar{\"u}ber hinaus induzierte es in allen drei untersuchten Zelllinien die Expression von PPAR-gamma-Protein, welches in unbehandelten Zellen nur minimal nachweisbar war. Sollten Wirkungen von Butyrat zumindest teilweise {\"u}ber PPAR-gamma vermittelt werden, so m{\"u}sste auch dessen Heterodimerisierungspartner RXR-alpha(retinoid X receptor alpha) in den Zellen vorhanden sein. Es zeigte sich, dass alle drei Zelllinien unbehandelt RXR-alpha exprimieren. Unter Butyrat-Inkubation verringerte sich interessanterweise die Expression von RXR-alpha-Protein. Diese Ergebnisse lassen sich m{\"o}glicherweise als negativer Feedback-Mechanismus erkl{\"a}ren, um einen {\"u}berschießenden Effekt von PPAR-gamma oder seiner Liganden zu verhindern. Die untersuchten Carotinoide hatten dagegen keinen Effekt auf die Expression von PPAR-gamma. Zur Untersuchung des molekularen Wirkmechanismus von Butyrat diente Trichostatin A (TSA), welches die Histondeacetylase (HDAC) hemmt, die DNA so zug{\"a}nglicher f{\"u}r Transkriptionsfaktoren macht und dadurch die Expression verschiedener Proteine moduliert. TSA inhibierte in gleicher Weise wie Butyrat die Proliferation der Zellen, induzierte die Expression von PPAR-gamma und supprimierte die Expression von RXR-alpha. Es ist also eine HDAC-Inhibition als Wirkweg der Butyrat-Wirkung auf die Zellen am wahrscheinlichsten, wodurch vermehrt PPAR-gamma gebildet wird. Denkbar ist, dass durch die so erh{\"o}hten intrazellul{\"a}ren PPAR-gamma-Spiegel die tumorprotektive Wirkung physiologischer oder synthetischer Liganden verst{\"a}rkt wird. Eine Kombinationstherapie aus Butyrat und PPAR-gamma-Liganden zur Tumorprotektion ist so prinzipiell denkbar. Zuk{\"u}nftige Untersuchungen m{\"u}ssen das Augenmerk insbesondere auch auf die Kl{\"a}rung der umgebungsabh{\"a}ngigen PPAR-gamma-Wirkung richten, um die teils diskrepanten Befunde an Tumorzellkulturen und Tiermodellen einerseits, im nat{\"u}rlichen Epithelzellverband andererseits zu kl{\"a}ren.}, subject = {Kolonkarzinogenese}, language = {de} } @article{GuederBrennerAngermannetal.2012, author = {G{\"u}der, G{\"u}lmisal and Brenner, Susanne and Angermann, Christiane E. and Ertl, Georg and Held, Matthias and Sachs, Alfred P. and Lammers, Jan Willem and Zanen, Peter and Hoes, Arno W. and St{\"o}rk, Stefan and Rutten, Frans H.}, title = {"GOLD or lower limit of normal definition? a comparison with expert-based diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease in a prospective cohort-study"}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75193}, year = {2012}, abstract = {Background: The Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) defines COPD as a fixed postbronchodilator ratio of forced expiratory volume in 1 second and forced vital capacity (FEV1/FVC) below 0.7. Agedependent cut-off values below the lower fifth percentile (LLN) of this ratio derived from the general population have been proposed as an alternative. We wanted to assess the diagnostic accuracy and prognostic capability of the GOLD and LLN definition when compared to an expert-based diagnosis. Methods: In a prospective cohort study, 405 patients aged ≥ 65 years with a general practitioner's diagnosis of COPD were recruited and followed up for 4.5 (median; quartiles 3.9; 5.1) years. Prevalence rates of COPD according to GOLD and three LLN definitions and diagnostic performance measurements were calculated. The reference standard was the diagnosis of COPD of an expert panel that used all available diagnostic information, including spirometry and bodyplethysmography. Results: Compared to the expert panel diagnosis, 'GOLD-COPD' misclassified 69 (28\%) patients, and the three LLNs misclassified 114 (46\%), 96 (39\%), and 98 (40\%) patients, respectively. The GOLD classification led to more false positives, the LLNs to more false negative diagnoses. The main predictors beyond the FEV1/FVC ratio for an expert diagnosis of COPD were the FEV1 \% predicted, and the residual volume/total lung capacity ratio (RV/TLC). Adding FEV1 and RV/TLC to GOLD or LLN improved the diagnostic accuracy, resulting in a significant reduction of up to 50\% of the number of misdiagnoses. The expert diagnosis of COPD better predicts exacerbations, hospitalizations and mortality than GOLD or LLN. Conclusions: GOLD criteria over-diagnose COPD, while LLN definitions under-diagnose COPD in elderly patients as compared to an expert panel diagnosis. Incorporating FEV1 and RV/TLC into the GOLD-COPD or LLN-based definition brings both definitions closer to expert panel diagnosis of COPD, and to daily clinical practice.}, subject = {Medizin}, language = {en} } @phdthesis{Arquint2012, author = {Arquint, Flurina}, title = {Einfluss der kardialen Biomarker N-terminales pro Brain natriuretisches Peptid und kardiales Troponin T auf pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und Gesamtmortalit{\"a}t bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75274}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {In dieser post-hoc Analyse der Deutschen Diabetes und Dialyse Studie wurde der Einfluss von NT-proBNP und Troponin T auf pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und die Gesamtmortalit{\"a}t w{\"a}hrend vierj{\"a}hriger Studiendauer bei 1255 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse analysiert. Des Weiteren wurde die Bedeutung einer longitudinalen Messung der Biomarker nach 6 Monaten auf die Endpunkte untersucht. Patienten mit dem h{\"o}chsten NT-proBNP respektive Troponin T wiesen die gr{\"o}ßte Ereignisrate f{\"u}r pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalit{\"a}t auf. In der multivariaten Regressionsanalyse waren sowohl NT-proBNP als auch Troponin T jeweils starke unabh{\"a}ngige Pr{\"a}diktoren f{\"u}r pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalit{\"a}t. Eine Assoziation von NT-proBNP mit dem Auftreten von Myokardinfarkten wurde nicht gesehen. Nicht nur ein hoher Ausgangswert der Biomarker, sondern auch eine Zunahme von NT-proBNP und Troponin T nach 6 Monaten waren assoziiert mit einer schlechteren Langzeitprognose}, subject = {Brain natriuretic Peptide}, language = {de} } @article{ReiterRitterPrinceetal.2012, author = {Reiter, Theresa and Ritter, Oliver and Prince, Martin R. and Nordbeck, Peter and Wanner, Christoph and Nagel, Eike and Bauer, Wolfgang R.}, title = {Minimizing Risk of Nephrogenic systemic fibrosis in Cardiovascular Magnetic Resonance}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75068}, year = {2012}, abstract = {Nephrogenic Systemic Fibrosis is a rare condition appearing only in patients with severe renal impairment or failure and presents with dermal lesions and involvement of internal organs. Although many cases are mild, an estimated 5 \% have a progressive debilitating course. To date, there is no known effective treatment thus stressing the necessity of ample prevention measures. An association with the use of Gadolinium based contrast agents (GBCA) makes Nephrogenic Systemic Fibrosis a potential side effect of contrast enhanced magnetic resonance imaging and offers the opportunity for prevention by limiting use of gadolinium based contrast agents in renal failure patients. In itself toxic, Gadolinium is embedded into chelates that allow its safe use as a contrast agent. One NSF theory is that Gadolinium chelates distribute into the extracellular fluid compartment and set Gadolinium ions free, depending on multiple factors among which the duration of chelates exposure is directly related to the renal function. Major medical societies both in Europe and in North America have developed guidelines for the usage of GBCA. Since the establishment of these guidelines and the increased general awareness of this condition, the occurrence of NSF has been nearly eliminated. Giving an overview over the current knowledge of NSF pathobiochemistry, pathogenesis and treatment options this review focuses on the guidelines of the European Medicines Agency, the European Society of Urogenital Radiology, the FDA and the American College of Radiology from 2008 up to 2011 and the transfer of this knowledge into every day practice.}, subject = {CMR}, language = {en} } @phdthesis{Ziener2011, author = {Ziener, Christian H.}, title = {Spindephasierung im Kroghschen Kapillarmodell des Myokards}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73762}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Der Zusammenhang zwischen den Parametern der Mikrostruktur des Myokards und der Spindephasierung wird hergestellt. Zur Beschreibung der Mikrostruktur des Myokards wurde das Kroghsche Kapillarmodell genutzt. In diesem Modell wird das Myokard auf eine einzige Kapillare reduziert, die von einem konzentrischen Gewebszylinder umgeben ist. In dem Gewebszylinder findet die Dephasierung und Diffusion statt. Mathematisch wird die Dephasierung durch die Bloch-Torrey-Gleichung beschrieben. Experimentell wurde der Signal-Zeit-Verlauf mittels einer PRESS-Sequenz und einer Gradienten-Echo-Sequenz gemessen. Mit den in dieser Arbeit vorgestellten Methoden ist der Zusammenhang zwischen Kapillarradius und Freien Induktionszerfall bekannt.}, subject = {Herzmuskel}, language = {de} } @phdthesis{Boldt2011, author = {Boldt, Kristina}, title = {Vergleichende Untersuchung der prognostischen Relevanz von BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ bei Patienten mit klinisch-anamnestischem Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz in der Hausarztpraxis- : Follow-up-Untersuchung zur Grundstudie zur Objektivierung der kardiovaskul{\"a}ren Dysfunktion im ambulanten und haus{\"a}rztlichen Bereich mittels handgehaltener Echokardiographie und dem BNP-Schnelltest (Handheld-BNP-Studie)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65088}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Herzinsuffizienz ist eine sehr h{\"a}ufige Erkrankung vor allem des h{\"o}heren Lebensalters. Biomarker wie NT-proBNP, BNP, hsCRP haben neben ihrer Bedeutung f{\"u}r die Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz einen großen Stellenwert in der Absch{\"a}tzung der Prognose eines Patienten. Die prognostische Relevanz dieser Marker konnte auch bei nicht herzinsuffizienten, anderweitig kranken Patienten gezeigt werden. Unklar und wenig erforscht ist die Aussagekraft von Biomarkern in einem Kollektiv nicht akut dekompensierter Patienten, welche sich ambulant bei ihrem Hausarzt vorstellen. Die Handheld-BNP-Studie untersuchte im prim{\"a}r{\"a}rztlichen Bereich das diagnostische Potential von BNP und der miniaturisierten Echokardiographie. Die vorliegende Follow-up-Studie untersucht die prognostische Relevanz von BNP sowie vergleichend den prognostischen Wert von NT-proBNP und der Kardiologendiagnose. Auch die prognostische Aussagekraft der inflammatorischen Marker hsCRP und TNF-ɑ, ebenso wie die Frage, ob durch eine Kombination der Marker die prognostische Absch{\"a}tzung weiter gesteigerter werden kann, ist Gegenstand dieser Arbeit. Zuletzt wurde eine multivariate Regressionsanalyse durchgef{\"u}hrt, um den unabh{\"a}ngigen prognostischen Wert der Biomarker zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass bei diagnostisch naiven Patienten mit dem klinisch-anamnestischen Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz das kardiale wie auch das nicht-kardiale Mortalit{\"a}tsrisiko sowie die Rate an Hospitalisierungen gegen{\"u}ber der Allgemeinbev{\"o}lkerung gleichen Alters erh{\"o}ht sind, unabh{\"a}ngig vom Vorliegen einer Herzinsuffizienz. Eine Bestimmung der Biomarker BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ erwies sich in diesem Kollektiv als hilfreich, diejenigen mit erh{\"o}htem Risiko zu erkennen.}, subject = {BNP}, language = {de} } @phdthesis{Heimrich2011, author = {Heimrich, Jutta}, title = {Charakterisierung des mitochondrialen Tumorsuppressorgens MTUS1}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65432}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Kanzerogenese ist gekennzeichnet durch eine Akkumulation genetischer Ver{\"a}nderungen im Promotor, der dem Pomotor folgenden, nicht codierenden oder in der codierenden Sequenz vor allem in Proto-Onkogenen und Tumorsuppressorgenen. Diese f{\"u}hren zu einer Aktivierung von Proto-Onkogenen zu Onkogenen und zu einer Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen, die maßgeblich an der Regulation und Kontrolle der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zellen beteiligt sind. Die Ver{\"a}nderungen k{\"o}nnen so zu einer abnorm erh{\"o}hten Proliferation und zur Entstehung maligner Zellen f{\"u}hren. Die Proliferation wird durch Wachstumsfaktoren reguliert, indem diese durch Bindung an spezifische Rezeptoren, die meist zu der Rezeptor Tyrosin Kinase (RTK) Familie der Rezeptoren geh{\"o}ren, Signalkaskaden wie die Ras/Raf/MEK/ERK-Signalkaskade aktivieren. So konnte auf dem Chromosom 8p21.3-22 das Tumorsuppressorgen MTUS1 identifiziert werden, dessen Expression in Kolontumoren signifikant vermindert und in der Pankreaskarzinomzelllinie MiaPaCa-2 nicht nachweisbar ist. MTUS1 scheint eine bedeutende Rolle bei der Zellproliferation zu spielen. Vorangegangene Untersuchungen konnten zeigen, dass MTUS1 durch die Interaktion mit dem AT2-Rezeptor {\"u}ber die Inhibierung der Ras/Raf/MEK/Erk-Signalkaskade die Proliferation inhibiert. Das Ziel dieser Arbeit war es die Tumorsuppressorgen-Funktion von MTUS1 weiter zu untersuchen, wobei als Grundlage die Hypothese galt, dass es sich bei dem Gen MTUS1 um ein Tumorsuppressorgen handelt, das durch seine Expression die Ras/Raf/MEK/Erk Signalkaskade und damit schließlich die Proliferation inhibiert. Um zu untersuchen ob die Inaktivierung von MTUS1 in MiaPaCa-2-Zellen beziehungsweise die verminderte Expression von MTUS in Kolontumoren durch genetische Alterationen verursacht ist, wurde die Sequenz von MTUS1 in MiaPaCa und in zwei Kolontumoren untersucht. Die Untersuchungen der MiaPaCa-2-Zelllinie im codierenden Bereich konnten eine Inaktivierung des MTUS1-Gens und damit einhergehende Expressionsminderung durch eine Mutation im diesem Bereich ausschließen. Bei der Sequenzanalyse der cDNA von Kolontumorzellen konnte im 5 UTR Bereich (5untranslatierter Bereich) vor Exon 1 eine Punktmutation detektiert werden, welche zu einer ver{\"a}nderten Translation und somit zur Inaktivierung von MTUS1 f{\"u}hren k{\"o}nnte. Bei der {\"U}berpr{\"u}fung hinsichtlich genetischer Ver{\"a}nderungen in der MiaPaCa-Zelllinie und der Kolontumor-DNA im Bereich des Promotorbereichs, sowie der folgenden nicht codierenden Sequenz bis zum Exon 1 ergaben sich insgesamt vierzehn {\"A}nderungen im Vergleich zur Sequenz der Genbank Nr. AF165145. Dabei konnte festgestellt werden, dass elf Mutationen mit jeweils identischen Nukleotidver{\"a}nderungen sowohl in MiaPaCa-2-DNA als auch in Kolontumor-DNA zu finden waren. Durch die ermittelten genetischen Aberrationen resultieren eine Vielzahl an Ver{\"a}nderungen der m{\"o}glichen transcription factor binding sites (tfbs) verschiedener Transkriptionsfaktoren, die zu einer ver{\"a}nderten Transkription des Gens f{\"u}hren k{\"o}nnen. Durch die Etablierung von Knock-out-M{\"a}usen f{\"u}r MTUS1 entstand die M{\"o}glichkeit, die komplexen Stoffwechselprozesse in der Gesamtheit eines lebenden Organismus, in vivo zu untersuchen und so Einblicke in die Rolle von Tumorsuppressorgenen, vor allem in der Organogenese, der Regulation der Zellzykluskontrolle, der Differenzierung und der Apoptose zu gewinnen. Der Nachweis des MTUS1 Knock-outs auf DNA-Ebene wurde mittels einer PCR-Reaktion mit DNA aus Knock-out-, Wildtyp- und heterozygoten Tieren durchgef{\"u}hrt. Auch f{\"u}r die korrekte Verpaarung der Tiere zur Aufrechterhaltung der Zucht und zur Generierung einer ausreichenden Anzahl an homozygoten, heterozygoten und Wildtyp-Tieren f{\"u}r die verschiedenen Untersuchungen war es notwendig, den korrekten Genotyp eines jeden Tieres zu ermitteln, was ebenfalls mit der PCR-Analyse der DNA der Tiere erfolgte. Des Weiteren wurden Proteine aus MTUS1-homozygoten und -Wildtyp-Zellen isoliert, die mit den Wachstumsfaktoren PDGF, EGF und Insulin inkubiert worden waren, und die p-Erk-Expression mittels Western-Blot untersucht. Diese zeigten eine Expressionssteigerung von p-Erk in homozygoten MTUS1 Knock-out-M{\"a}usen im Vergleich zu den Wildtyp-M{\"a}usen nach der Inkubation mit allen Wachstumsfaktoren. Neben der von Nouet et al. postulierten Interaktion mit dem AT2-Rezeptor konnte in der vorliegenden Arbeit best{\"a}tigt werden, dass weitere Rezeptorsysteme an der Signaltransduktion von MTUS1 mittels der Ras/Raf/MEK/Erk Kaskade beteiligt sind. So wurde in der vorliegenden Arbeit nachgewiesen, dass neben AT2 auch die {\"u}ber die Wachstumsfaktoren EGF, PDGF und Insulin vermittelte Proliferation durch MTUS1 gehemmt wird. Damit konnte die Hypothese untermauert werden, dass MTUS1 die Phosphorylierung von Erk inhibiert und damit Proliferation mindert. Zusammenfassend konnte die Hypothese best{\"a}tigt werden, dass es sich bei dem Gen MTUS1 um ein Tumorsuppressorgen handelt, das seine proliferationsmindernde Funktion {\"u}ber eine Suppression des RTK-Signalwegs aus{\"u}bt.}, subject = {Tumorsuppressor-Gen}, language = {de} } @phdthesis{Krauspe2012, author = {Krauspe, Jan Christian}, title = {MR-tomographische Analyse des linksventrikul{\"a}ren Remodellings nach Myokardinfarkt}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72905}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die Myokardausdehnung wird als neuer Parameter der Infarktanatomie eingef{\"u}hrt. Dessen Entwicklung {\"u}ber die Zeit korreliert in hohem Maße mit der Entwicklung des enddiastolischen Volumens. Beide gemeinsam, die Myokardausdehnung und die Infarktausdehnung, bestimmen die Entwicklung des enddiastolischen Volumens im Laufe des linksventrikul{\"a}ren Remodellings nach Myokardinfarkt. Neben den bekannten verschiedenen Formen der Dilatation des linken Ventrikels kommt es bei zahlreichen Patienten auch zu einem R{\"u}ckgang des enddiastolischen Volumens im Verlauf des Remodellings.}, subject = {Herzinfarkt}, language = {de} } @phdthesis{Bouma2011, author = {Bouma, Stefanie}, title = {Kardiovaskul{\"a}re Risikofaktoren bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72087}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {F{\"u}r Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis ist eine erh{\"o}hte Inzidenz an kardiovaskul{\"a}ren Ereignissen im Langzeitverlauf beschrieben (7-9). Strategien zur Pr{\"a}vention einer kardiovaskul{\"a}ren Erkrankung bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis sind bis zum heutigen Zeitpunkt noch unspezifisch, da klassische Risikofaktoren, die in der Normalpopulation zur Fr{\"u}herkennung eines erh{\"o}hten kardiovaskul{\"a}ren Ereignisrisikos etabliert sind, nicht sicher auf Patienten mit systemischer Inflammation {\"u}bertragbar sind. Etablierte Methoden zum Screening von Patienten mit kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren sind das EKG und die Echokardiographie. Der Biomarker NTproBNP als Herzinsuffizienzparameter nimmt eine stets wichtiger werdende Rolle als Screening-Parameter ein. Ziel der Studie war es, die Pr{\"a}valenz und Auspr{\"a}gung kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren bzw. die kardiovaskul{\"a}re Morbidit{\"a}t bei Patienten mit entz{\"u}ndlich-rheumatischen Erkrankungen zu charakterisieren. Die vorliegende Querschnittuntersuchung an einer großen repr{\"a}sentativen Kohorte von 783 rheumatologisch ambulant betreuten Patienten, bei denen das Vorliegen einer Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis nachgewiesen (n = 729) bzw. ausgeschlossen (n = 54) wurde, zeigte folgende wichtige Ergebnisse: - neben klassischen kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren muss bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis von weiteren erkrankungsspezifischen rheumatologischen Faktoren ausgegangen werden, die das kardiovaskul{\"a}re Risikoprofil speziell von Patienten mit RE beeinflussen. - ob klassische Screening-Parameter wie z.B. der EURO-Score auch bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis eine zuverl{\"a}ssige Risikoabsch{\"a}tzung erlauben muss in Folgeuntersuchungen evaluiert werden. - eine Kombination aus rheumatologischen und kardiologischen Untersuchungsmethoden kann m{\"o}glicherweise eine gute Risikoabsch{\"a}tzung f{\"u}r Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis erbringen.}, subject = {Krankheit}, language = {de} } @phdthesis{Scholtka2011, author = {Scholtka, Jacqueline}, title = {Symptome und Befund der pulmonalen Sarkoidose. Eine retrospektive Verlaufsbeobachtung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72122}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {131 Patienten mit Sarkoidose der Medizinischen Klinik und Poliklinik I in W{\"u}rzburg wurden r{\"u}ckblickend anhand der vorliegenden Krankenakten untersucht. Hierbei wurden insbesondere Daten zu Symptomen, Laboruntersuchungen, Lungenfunktionsuntersuchungen sowie radiologischen Untersuchungen gesammelt und ausgewertet. Es wird ein allgemeiner {\"U}berblick {\"u}ber die H{\"a}ufigkeit der einzelnen Symptombereiche sowie Untersuchungsbefunde gegeben. Des weiteren wird anhand eines Bewertungsscores der Erkrankungsverlauf der Patienten abgebildet.}, subject = {Sarkoidose}, language = {de} } @phdthesis{Wruck2011, author = {Wruck, Robert}, title = {Wachstums- und Sekretionsverhalten humaner fetaler Lungenfibroblasten nach Applikation von Gamma-Strahlung in vitro}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70698}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Der wesentliche Dosis limitierende Faktor einer Strahlentherapie thorakaler Malignome ist die Strahlenempfindlichkeit des Lungenparenchymes, da sich mit einer H{\"a}ufigkeit von 25-75 \% aller Patienten ein Strahlenschaden des Lungengewebes entwickeln kann. Die Inzidenz einer Lungenfibrose nach 6- 12 Monaten liegt bei 15-30\%. Die Kombination zytostatischer Medikamente mit ionisierender Strahlung kann die Ansprechraten verbessern, kann andererseits die Inzidenz einer Pneumonitis erh{\"o}hen. Die konkreten Mechanismen, die zu einer Pneumonitis und einer strahleninduzierten Fibrose f{\"u}hren, sind bislang noch nicht vollst{\"a}ndig bekannt. Es wird vermutet, daß die ortsst{\"a}ndigen Zellen der Lunge eine aktivere Rolle in der Pathogenese als bisher angenommen, einnehmen. Tiermodelle der Strahlensch{\"a}diung der Lunge zeigten ein sehr fr{\"u}he Expression von TGF-ß-mRNA and fibronectin-mRNA nach Bestrahlung. TGF-ß und Fibronectin sind in der BALF und Serum von an thorakalen Malignomen erkrankten, strahlentherapeutisch behandelten Patienten erh{\"o}ht. Neben Makrophagen und Typ II Pneumocyten als zellul{\"a}re Quellen der genannten Cytokine, sind Fibroblasten in der Lage beide Agentien in erheblichem Umfang zu synthetisieren. Ziele Um die aktive Rolle von Fibroblasten in der Pathogenese der strahleninduzierten Lungenfibrose in Abwesenheit von Entz{\"u}ndungszellen zu untersuchen, bestrahlten wir Lungenfibroblasten in vitro und beobachteten folgende Parameter. 1. Zellwachstum 2. Synthese von Fibronectin 3. Synthese von Kollagen ( Procollagen-I-Peptid) 4. Synthese von TGF-ß1 Methoden Humane fetale Lungenfibroblasten (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Deutschland) wurden in DME Medium kultiviert unter Zugabe von 10\% FCS plus L-Glutamine, Penicillin G , Amphotericin B und Gentamycin; Luftfeuchtigkeit 100\% , Temperatur 37°, CO2 5\%, Medienwechsel erfolgten zweimal w{\"o}chentlich und 24 Stunden vor den Messungen. 24h nach der Aussaat der Zellen erfolgte die Strahlenapplikation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Messungen erfolgten an den Tagen 3,6,9,12,15 nach Bestrahlung. Hierf{\"u}r wurden folgende Materialien verwandt. Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetischer Assay), Sigma Cell counts (Z{\"a}hlkammer) Alle Messungen wurden zweimal unternommen. Ergebnisse: 1. Das Zellwachstum wurde dosisabh{\"a}ngig gehemmt. 2. Beginnend am 3 Tag stieg die Syntheserate des Fibronectin dosisabh{\"a}ngig. 3. {\"A}hnliche Beobachtungen wurde bzgl der Procollagen-I-Peptid Synthese beobachtet. 4. TGF-ß Spiegel fanden sich nach Bestrahlung ab Tag 6 bis zum 4-fachen {\"u}ber dem Ausgangswert erh{\"o}ht und kehrten ziwschen den Tagen 9 und 15 auf das Ausgangsniveau zur{\"u}ck. 5. Eine Erh{\"o}hung des LDH wurde nicht beobachtet. Dies zeigte, dass eine Zytolyse kein wesentlichen Einfluß hatte. Disskusion: Bei Bestrahlung humaner fetaler Lungenfibroblasten wird das Zellwachstum dosisabh{\"a}ngig limitiert. Dies wurde nicht durch einen strahlenbedingt erh{\"o}hten Zelltod hervorgerufen , da das bestimmte LDH ( ein Marker der Zytolyse) in den Zellkultur{\"u}berst{\"a}nden nicht erh{\"o}ht war. Wir vermuten, das durch Bestrahlung eine Differenzierung von Progenitor Fibroblasten zu postmitotischen Fibrocyten erfolgte, wie auch bereits von anderen Arbeitsgruppen berichtet. TGF-ß fand sich nach Bestrahlung in den Zellkultur{\"u}berst{\"a}nden deutlich erh{\"o}ht. Es wird angenommen , daß TGF-ß eine Schl{\"u}sselrolle in der Pathogenese fibrosierender Erkrankungen der Lunge, der Leber, der Niere spielt und ebenso in die Enstehung der durch ionisierende Bestrahlung hervorgerufene Lungenfibrose eingebunden ist. Unsere Experimente haben gezeigt , daß Fibroblasten in der Lage sind große Mengen TGF-ß and Fibronectin - sogar in Abwesenheit von Entz{\"u}ndungszellen- zu erzeugen und sich vermutlich autokrin stimulieren k{\"o}nnen. Dieser Mechanismus wird als wichtiger Co-Faktor in der Pathobiologie verschiedener zur Fibrose f{\"u}hrender Lungenerkrankungen angenommen. Schlussfolgerung Fibroblasten produzieren erh{\"o}hte Mengen TGF-ß und Fibronectin nach Applikation ionisierender Strahlung. Sie k{\"o}nnten in der Pathogenese der Strahlensch{\"a}digung der Lunge eine aktivere Rolle spielen als bisher angenommen.}, subject = {Ionisierende Strahlung}, language = {de} } @phdthesis{Kleinbrahm2011, author = {Kleinbrahm, Kathrin}, title = {Pr{\"a}vention hypertensiver Krisen in einem Rattenmodell f{\"u}r das Ph{\"a}ochromozytom mit akutem und chronischem Katecholaminexzess}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70678}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Hypertensive Entgleisungen werden bei Ph{\"a}ochromozytompatienten sowohl intra-/als auch pr{\"a}operativ beobachtet. Die Wahl der antihypertensiven Therapie ist jedoch Gegenstand einer wissenschaftlichen Kontroverse. Der Stellenwert einzelner Behandlungsregime ist in Abwesenheit randomisierter kontrollierter Studien unklar. Seit den 50er Jahren ist Phenoxybenzamin (POB) das am h{\"a}ufigsten eingesetzte Medikament in der Vorbehandlung. Als Alternativen mit einem geringeren Nebenwirkungsprofil, werden selektive α1-Blocker und Calciumkanalantagonisten diskutiert. In dieser Arbeit wurde in einem Tiermodell gepr{\"u}ft, ob α1-Blocker (Urapidil), Calciumkanalantagonisten (Nitrendipin und Nifedipin) und irreversible α1/α2-Blocker (Phenoxybenzamin) vergleichbar wirkungsvoll in der Pr{\"a}vention hypertensiver Krisen sind. Zur Simulation eines chronischen Katecholaminexzesses wurden die Tiere drei Wochen mit Noradrenalin (NA) via osmotischer Pumpe (50 μg/h) behandelt. Anschließend wurden die Tiere narkotisiert und akute Katecholaminkrisen durch NA-Boli in aufsteigender Dosis simuliert (0,1-1000 µg/kg KG). POB (10 mg/kg KG, n=4), Urapidil (10 mg/kg KG, n=3) und Nitrendipin (600 µg/kg KG, n=6) senkten den systolischen Ausgangsblutdruck von 212 ± 12 mmHg um 52 ± 7\%, 31 ± 9\% und 50 ± 6\%. Die anschließenden Katecholaminkrisen f{\"u}hrten zu Druckanstiegen von 138 ± 3 mmHg, 235 ± 29 mmHg, 240 ± 30 mmHg in POB, Urapidil und Nitrendipin-behandelten Tieren (p<0,01). In einer zweiten Studie wurden die Tiere f{\"u}r sieben Tage zus{\"a}tzlich zu der Noradrenalingabe mit POB (10 mg/kg KG/Tag, n=9), Nifedipin (10 mg/kg KG/Tag, n=10), oder dem L{\"o}sungsmittel 10\% DMSO/Wasser (n=7) behandelt. Der systolische Ausgangsblutdruck lag bei 167 ± 7 mmHg (POB), 210 ± 7 mmHg (Nifedipin) und 217 ± 7 mmHg (Kontrolle) (p<0,01). W{\"a}hrend der folgenden NA-Krisen lag der maximale systolische Blutdruck bei 220 ± 11 mmHg (POB), 282 ± 8 mmHg (Nifedipin) und 268 ± 16 mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Anschließend erhielten die Tiere w{\"a}hrend der Katecholaminstimulation eine zus{\"a}tzliche kontinuierliche Infusion mit Urapidil (Ebrantil®) oder Nifedipin (Adalat pro infusione®). Durch eine kontinuierliche Infusion mit Nifedipin - zus{\"a}tzlich zur POB-Vorbehandlung - konnte der Blutdruck am effektivsten stabilisiert werden (137 ± 5 mmHg (POB), 272 ± 5 mmHg (Nifedipin) 225 ± 11mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Es konnte gezeigt werden, dass POB verglichen mit Urapidil, Nitrendipin und Nifedipin hypertensive Krisensituationen am effektivsten vorbeugt.}, subject = {Ph{\"a}ochromozytom}, language = {de} } @phdthesis{Boenhof2011, author = {B{\"o}nhof, Leoni Jacobea}, title = {Herzinfarkt-scheinoperierte Ratten vs. gesunde Ratten: Ein Vergleich in der Cine-Herzmagnetresonanztomografie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71520}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wurde {\"u}berpr{\"u}ft, ob sich sham-operierte Versuchsratten und gesunde Vergleichsratten in via Cine-Herz-MRT zu erfassenden Parametern signifkant unterscheiden. Hierzu wurden an einem Bruker 7 Tesla-Magnetresonanztomografen drei verschiedene Tiergruppen {\`a} 6 Tiere untersucht. Der erste Vergleich fand statt zwischen der gesunden Vergleichsgruppe und einer {\"a}hnlich schweren Shamtiergruppe, die sich in der 8. postoperativen Woche befand. Nachdem hier keinerlei signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festzustellen waren, wurde der Vergleich ausgeweitet: Die Shamgruppe wurde zu einem fr{\"u}hen postoperativen Zeitpunkt (7-14 Tage postoperativ) ein zweites Mal mit der gesunden Gruppe verglichen.}, subject = {Herz}, language = {de} } @phdthesis{Bobinger2012, author = {Bobinger, Tobias}, title = {Einfluss von Monozyten auf Heilungsvorg{\"a}nge und kardiale Thromboembolien nach einem Myokardinfarkt}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72195}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Beim Myokardinfarkt f{\"u}hrt die Unterbrechung der Blutversorgung zur Nekrose von Myozyten. Hierauf werden im Rahmen der Entz{\"u}ndungsreaktion verschiedene Reaktionen angestoßen, die dazu dienen sollen, die Integrit{\"a}t und Funktion des Herzens zu erhalten. Einen wichtigen Anteil an der Inflammationsreaktion haben die Monozyten, deren Funktion in diesem Rahmen bis jetzt nur wenig erforscht ist. In dieser Studie wurde die Rolle von Monozyten auf die Heilungsvorg{\"a}nge nach einem Infarkt untersucht. Durch die Gabe von Clodronat-Liposom wurden in der Behandlungsgruppe die Monozyten ausgeschaltet. Es zeigte sich, dass die Mortalit{\"a}t in der Behandlungsgruppe aufgrund der Bildung eines linksventrikul{\"a}ren Thrombus deutlich erh{\"o}ht ist. Dieser war bereits innerhalb der ersten 24h in den echokardiographischen Untersuchungen sichtbar. Ver{\"a}nderungen im Gerinnungssystem konnten als Ursache ausgeschlossen werden. Durch eine CD-31-F{\"a}rbung wurde deutlich, dass in den infarzierten Herzen der Behandlungsgruppe ein Defekt im Endokard entstanden war, der als Ursache f{\"u}r die Entstehung der Thromben gewertet werden kann. Zudem wurde in der Behandlungsgruppe neben einem verschlechterten Abr{\"a}umvorgang eine signifikant erniedrigte Kollagen-1-Produktion, ein erh{\"o}htes MMP-9, ein leicht erniedrigtes TGF sowie erh{\"o}htes VEGF gemessen. In dieser Studie wurde somit gezeigt, dass Monozyten ein essentieller Bestandteil der Heilungsvorg{\"a}nge nach einem Infarkt sind. Durch eine eingeschr{\"a}nkte Monozytenfunktion wird zudem aufgrund von Defekten im Endothel die Bildung eines linksventrikul{\"a}ren Thrombus und folgender thromboembolischer Ereignisse beg{\"u}nstigt.}, subject = {Monozyt}, language = {de} } @phdthesis{Filko2010, author = {Filko, Diana Andrea}, title = {Untersuchungen zur Rolle von Dehydroepiandrosteron und seinem Sulfatester Dehydroepiandrosteronsulfat in der Pathogenese des Androgenexzesses beim Syndrom der polyzystischen Ovarien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49947}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO-Syndrom) geh{\"o}rt zu den h{\"a}ufigsten endokrinen Erkrankungen junger erwachsener Frauen. Es ist in erster Linie durch eine Hyperandrogen{\"a}mie charakterisiert. Eine der wichtigsten Quellen f{\"u}r die weibliche Androgenproduktion ist das Nebennierenrindensteroid Dehydroepiandrosteron (DHEA). DHEA kann durch das Enzym Hydroxysteroid-Sulfotransferase (SULT2A1) insbesondere in der Leber rasch zu Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) inaktiviert werden, jedoch findet die R{\"u}ckaktivierung von DHEAS zu biologisch aktivem DHEA in den meisten Geweben nur in einem vernachl{\"a}ssigbaren Umfang statt. Somit spielt das Enzym SULT2A1 die entscheidende Rolle in der Regulation des Verh{\"a}ltnisses von biologisch aktivem DHEA und inaktivem DHEAS. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob das Verh{\"a}ltnis von DHEA zu DHEAS bei Patientinnen mit PCO-Syndrom gest{\"o}rt ist. Hierzu wurden Patientinnen mit PCO-Syndrom (n=89) und ein korrespondierendes gesundes Kollektiv untersucht. Die Serumkonzentrationen von DHEA, DHEAS und der periphere Androgenmetabolit Androstandiolglukuronid (ADG) wurden untersucht. Die mittleren Serumkonzentrationen von DHEAS und ADG unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Patientinnen mit PCO-Syndrom und dem Kontrollkollektiv. Dagegen war die mittlere Serumkonzentration des aktiven DHEA und somit auch der DHEA/DHEAS-Quotient bei PCOS-Patientinnen gegen{\"u}ber dem Kontrollkollektiv signifikant erh{\"o}ht. Es konnte eine Subkohorte an PCOS-Patientinnen identifiziert werden, die knapp ein Drittel des PCOS-Gesamtkollektives ausmachte, bei denen der DHEA/DHEAS-Quotient {\"u}ber der 90. Perzentile des Kontrollkollektivs lag. Auch die mittlere ADG Serumkonzentration war in dieser Subkohorte gegen{\"u}ber dem Kontrollkollektiv signifikant erh{\"o}ht. Klinisch (BMI, Taillenumfang, Serumlipide, Blutzucker) unterschieden sich die Patientinnen der neu identifizierten Kohorte nicht von den {\"u}brigen Patientinnen. Aus den Analysen kann geschlussfolgert werden, dass eine reduzierte Aktivit{\"a}t des Enzyms SULT2A1 ein bedeutsamer Mechanismus in der Pathogenese des Androgenexzesses bei einem Teil der PCOS-Patientinnen sein k{\"o}nnte. Es bleibt zu kl{\"a}ren, worauf die verminderte Aktivit{\"a}t der SULT2A1 zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist.}, subject = {Dehydroepiandrosteron}, language = {de} } @phdthesis{Fiedler2010, author = {Fiedler, Jan}, title = {Endothelial microRNA-24 contributes to capillary density in the infarcted heart}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49809}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Cardiovascular disease is the most common mortality risk in the industrialized world. Myocardial infarction (MI) results in the irreversible loss of cardiac muscle, triggering pathophysiological remodelling of the ventricle and development of heart failure. Insufficient myocardial capillary density within the surviving myocardium after MI has been identified as a critical event in this process, although the underlying molecular signalling pathways of cardiac angiogenesis are mechanistically not well understood. The discovery of microRNAs (miRNAs, miRs), small non-coding RNAs with 19-25 nucleotides in length, has introduced a new level of the regulation of cardiac signalling pathways. MiRNAs regulate gene expression post-transcriptionally by binding to their complementary target messenger RNAs (mRNAs) and represent promising therapeutic targets for gene therapy. Here, it is shown that cardiac miR-24 is primarily expressed in cardiac endothelial cells and upregulated following MI in mice and hypoxic conditions in vitro. Enhanced miR-24 expression induces endothelial cell apoptosis and impairs endothelial capillary network formation. These effects on endothelial cell biology are at least in part mediated through targeting of transcription factor GATA2, histone deacetylase H2A.X, p21-activated kinase PAK4 and Ras p21 protein activator RASA1. Mechanistically, target repression abolishes respective and secondary downstream signalling cascades. Here it is shown that endothelial GATA2 is an important mediator of cell cycle, apoptosis and angiogenesis at least in part by regulation of cytoprotective heme oxygenase 1 (HMOX1). Moreover, additional control of endothelial apoptosis is achieved by the direct miR-24 target PAK4. Its kinase function is essential for anti-apoptotic Bad phosphorylation in endothelial cells. In a mouse model of MI, blocking of endothelial miR-24 by systemic administration of a specific antagonist (antagomir) enhances capillary density in the infarcted heart and preserves cardiac function. The current findings indicate miR-24 to act as a critical regulator of endothelial cell apoptosis and angiogenesis. Modulation of miR-24 may be potentially a suitable strategy for therapeutic intervention in the setting of ischemic heart diseases.}, subject = {Herzinfarkt}, language = {en} } @phdthesis{Hackl2011, author = {Hackl, Andrea}, title = {Einfluss von Dialyseverfahren und Dialysemembranpermeabilit{\"a}t auf die Entfernung von Ur{\"a}mietoxinen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57593}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Im Vergleich zur Normalbev{\"o}lkerung ist die Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t chronisch h{\"a}modialysepflichtiger Patienten signifikant erh{\"o}ht. Daher wird intensiv an der Optimierung der Nierenersatztherapie einschließlich der Effizienzsteigerung der Dialysemembranen gearbeitet. PUREMA® H ist eine innovative synthetische High-Flux-Membran, die in Form der durchl{\"a}ssigeren PUREMA® H+ nochmals weiterentwickelt wurde. In der vorliegenden Untersuchung wurde ein klinischer Vergleich der PUREMA® H- und H+-Membranen sowohl im HD-, als auch im HDF- Verfahren hinsichtlich der Elimination von Ur{\"a}mietoxinen in Abh{\"a}ngigkeit von der Permeabilit{\"a}t der Membranen f{\"u}r Albumin angestellt. In einer prospektiven, randomisierten „Cross-over-Studie" an acht chronisch dialysepflichtigen Patienten wurde die Behandlungseffizienz anhand von Plasmaclearances, Reduktionsraten und Dialysatmassentransfer von kleinmolekulargewichtigen Proteinen, sowie proteingebundenen Toxinen gemessen. Weder f{\"u}r die kleinmolekularen Substanzen Harnstoff, Kreatinin und Phosphat noch f{\"u}r die mittelmolekularen Marker b2m und Cystatin C ließen sich in HD und HDF Unterschiede zwischen den beiden Membranen ermitteln. Lediglich hinsichtlich der Reduktionsraten der gr{\"o}ßeren Substanzen Myoglobin und Retinol-bindendem Protein wurden im HD-Verfahren mit PUREMA® H+ signifikant bessere Ergebnisse erzielt..Dagegen ließ sich die {\"U}berlegenheit von HDF gegen{\"u}ber HD im Bereich der mittelmolekularen und gr{\"o}ßeren Proteine durchgehend nachweisen. So lagen die Clearances f{\"u}r b2m in HDF im Schnitt 52\% {\"u}ber den im HD-Verfahren ermittelten Werten. Bez{\"u}glich der proteingebundenen Toxine konnte weder zwischen den Membranen, noch zwischen HD und HDF ein signifikanter Unterschied in der Entfernung nachgewiesen werden. Die Reduktionsraten f{\"u}r die proteingebundenen Anteile von pCs betrugen zwischen ca.,40 und 48\%, bei Indoxylsulfat lagen sie zwischen 50 und 55\%. Interessanterweise fand sich ein hochgradiger direkter positiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von pCs und IS im Plasma vor der Behandlung und der entfernten Masse der freien Fraktion im Dialysat. Der Albuminverlust ins Dialysat war bei PUREMA® H+ in beiden Verfahren signifikant gr{\"o}ßer als bei PUREMA® H, betrug jedoch maximal 1,4 g (PUREMA® H+ in HDF). Eine derartige Gr{\"o}ßenordnung ist klinisch als sehr gering einzustufen, so dass die Albuminpermeabilit{\"a}t von PUREMA® H+ noch gesteigert werden k{\"o}nnte, um damit {\"u}ber eine konsekutive Erh{\"o}hung der internen Filtration ggf. eine Verbesserung der konvektiven Entfernung von kleinmolekulargewichtigen Ur{\"a}mietoxinen herbeizuf{\"u}hren. Ob eine Steigerung der Porengr{\"o}ße auch zu einer effizienteren Elimination von proteingebundenen Ur{\"a}mietoxinen f{\"u}hrt, d{\"u}rfte jedoch h{\"o}chst fraglich sein, da die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung im Gegensatz zu Diffusion nur f{\"u}r eine unbedeutende Rolle von Konvektion bei der Entfernung dieser Substanzen sprechen. Diesbez{\"u}glich sind alternative, z.B. adsorptive Behandlungsstrategien m{\"o}glicherweise vielversprechender.}, subject = {Dialyse}, language = {de} } @phdthesis{Stein2011, author = {Stein, Sylvia}, title = {Hemmung der Mobilisation und Funktion humaner endothelialer Vorl{\"a}uferzellen durch den endogenen NO-Synthase-Inhibitor asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) bei koronarer Herzkrankheit}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57317}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Intaktes Endothel und die ausreichende Funktion der endothelialen NO-Synthase (eNOS) sind Voraussetzungen f{\"u}r gesunde Gef{\"a}ße. Eine endotheliale Dysfunktion besteht bei Patienten mit kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren bzw. manifester koronarer Herzerkrankung (KHK). Endotheliale Vorl{\"a}uferzellen (EPC) sind ein wichtiger Faktor f{\"u}r die Aufrechterhaltung der Hom{\"o}ostase des Endothels. Im klinischen Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass diese Vorl{\"a}uferzellen mit zunehmender Schwere der KHK in geringerem Maß im Blut zirkulieren. Die Anzahl der EPC war bei Patienten mit einer koronaren 3-Gef{\"a}ßerkrankung um 77 \% geringer, die Anzahl der kolonie-bildenden Einheiten (CFUs) um 50,3\%, jeweils verglichen mit Patienten ohne KHK. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls gezeigt werden, dass sich die Konzentration des endogenen eNOS-Inhibitors asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) im Plasma mit zunehmender Schwere der KHK erh{\"o}hte (0,47 ± 0,02 μmol/l bei fehlender KHK gegen{\"u}ber 0,58 ± 0,02 μmol/l bei koronarer 3-Gef{\"a}ßerkrankung). ADMA ist {\"u}ber eine Hemmung der eNOS an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer endothelialen Dysfunktion beteiligt. {\"U}ber diesen Weg wird vermutlich auch die Funktion der EPC erheblich eingeschr{\"a}nkt. Dies konnten wir anhand der In­vitro­Versuche mit EPC gesunder Spender zeigen. Dabei reduzierte sich unter ADMA-Einfluß die Anzahl der EPC in Kultur, die Anzahl und Gr{\"o}ße der CFUs und ihre Funktion bzw. ihre F{\"a}higkeit, sich in gef{\"a}ß{\"a}hnliche Strukturen zu integrieren. Eine gleichzeitige Gabe des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Rosuvastatin wirkte in all diesen In-vitro-Versuchen der hemmenden Wirkung von ADMA entgegen. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals eine inverse Korrelation zwischen ADMA-Spiegeln und der Anzahl und Funktion der EPC. Der negative Einfluss auf EPCs ist vermutlich ein wichtiger Mechanismus, {\"u}ber den ADMA der Entstehung und dem Fortschreiten kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen Vorschub leistet.}, subject = {endotheliale Vorl{\"a}uferzellen}, language = {de} } @phdthesis{Schammann2010, author = {Schammann, Markus}, title = {Die Isoformen der Airway Trypsin-like Protease bei Mensch, Maus und Ratte. Charakterisierung einer neuen Proteasen-Familie und ihre Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53733}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Ausgehend von der bereits bekannten AsP (Adrenal secretory Protease; RAT2) der Ratte, wurde in dieser Arbeit die neue Familie der „Airway Trypsin-like Serinproteasen" mit ihren Isoformen bei Mensch, Maus und Ratte (HAT, MAT und RAT) untersucht. Die codierenden Gene wurden identifiziert. Bei Maus und Ratte existieren zwei Isoformen, eine kurze und eine lange, die das Ergebnis von alternativer Transkription sind. Beim Menschen konnte ein Stopcodon nachgewiesen werden, welches die Bildung einer kurzen Isoform verhindert. Ferner wurden der Aufbau, die Strukturdom{\"a}nen und die Gewebeverteilung der Isoformen charakterisiert. Die Ergebnisse deuten auf ein multifunktionelles Protein hin, welches in viele physiologische Prozesse involviert sein d{\"u}rfte. Die Rolle von AsP sollte {\"u}ber die Steuerung der adrenalen Mitogenese hinausreichen. Die weitverbreitete Expression der ATs in vielen Geweben stellt ihre spezifische Rolle f{\"u}r eine ausschließliche N-POMC-Spaltung und die Bildung von adrenalen Mitogenen in Frage, denn diese Spaltung f{\"a}nde an vielen verschiedenen Stellen statt, welche erkennbar in keiner Beziehung zur Nebennieren-Physiologie stehen. Ein wesentlicher Befund dieser Arbeit ist die Tatsache, dass sich die Ergebnisse bei der Ratte und der dortigen physiologischen Funktion der AsP/ RAT2 in der adrenalen Mitogenese nicht auf den Menschen {\"u}bertragen lassen. Beim Menschen l{\"a}sst sich HAT nicht in der Nebennierenrinde nachweisen, HAT stellt also nicht das humane Gegenst{\"u}ck zur AsP der Ratte dar. Umgekehrt finden sich auch bei den Nagern die langen, HAT-{\"a}hnlichen Isoformen nicht in der Nebenniere. Ferner konnte eine Beteiligung von HAT an der Nebennierentumorgenese anhand der vorliegenden Daten nicht best{\"a}tigt werden. HAT ließ sich in Nebennierenrinden-Tumoren praktisch nicht nachweisen. In Ph{\"a}ochromozytomen fand sich in 4 von 5 Gewebeproben eine HAT-Expression. Die chromaffinen Zellen im Nebennierenmark exprimieren u.a. POMC, so dass HAT hier evtl. doch eine physiologische Rolle einnehmen k{\"o}nnte. {\"U}ber die Funktion der AT-Proteasen an anderen Orten ist bislang nur wenig bekannt, hier sind weitere Untersuchungen notwendig. Zusammenfassend gelang in dieser Arbeit die Charakterisierung einer interessanten, in mehreren Spezies konservierten Proteasenfamilie, die {\"u}ber ein komplexes Expressionsmuster verf{\"u}gt. Im Gegensatz zum Menschen existieren in den Nagern zwei Isoformen, eine kurze und eine lange. Sie gehen durch den Mechanismus der alternativen Transkription aus einem einzigen Gen hervor. Aufgrund der breiten Expression in vielen Geweben d{\"u}rfte die Funktion sehr vielschichtig sein. Eine Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese konnte f{\"u}r das humane Homolog nicht nachgewiesen werden.}, subject = {Serinproteinasen}, language = {de} } @phdthesis{Jaitner2009, author = {Jaitner, Juliane}, title = {Schnelle und reversible Reduktion der Thrombozytenaktivierung bei Diabetes durch den neuartigen P2Y12-Antagonisten AZD6140 (Ticagrelor)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53266}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Die vorliegende Arbeit beschreibt Untersuchungen {\"u}ber die Auswirkungen des P2Y12-Rezeptor-Antagonisten AZD6140 (Ticagrelor) auf die Pl{\"a}ttchenfunktionen diabetischer Ratten. AZD6140 ist ein reversibler, direkter, potenter und oraler Inhibitor des P2Y12-Rezeptors. AZD6140 reduziert als Einzeldosis von 5 mg/ kg K{\"o}rpergewicht verabreicht die Empfindlichkeit der Pl{\"a}ttchen hinsichtlich ADP schnell und reversibel. Zudem konnte bereits nach 30 Minuten eine signifikante Hemmung der Pl{\"a}ttchenaggregation beobachtet werden. Auch die P-Selektin-Oberfl{\"a}chenexpression und die Pl{\"a}ttchenadh{\"a}sion wurden nach Einmalgabe von AZD6140 signifikant reduziert. Eine chronische Behandlung diabetischer Ratten mit AZD6140 reduzierte die Pl{\"a}ttchenaktivierung in vivo und die Pl{\"a}ttchenempfindlichkeit in vitro. Zudem verminderte der P2Y12-Rezeptor-Antagonist nach zweiw{\"o}chiger Verabreichung signifikant die Sekretion des pro-inflammatorischen Zytokins RANTES. Der schnelle antithrombozyt{\"a}re Effekt ist besonders bei Patienten, die f{\"u}r eine PCI vorgesehen sind, von Vorteil, da in solchen Situationen eine effektive, maximale, rasche und vorhersehbare Hemmung der ADP-induzierten Pl{\"a}ttchenaggregation notwendig ist, um bessere klinische Ergebnisse erzielen zu k{\"o}nnen. Die reversible Wirkung von AZD6140 auf die thrombozyt{\"a}ren Funktionen ist insbesondere bei vorbehandelten Patienten, die beispielsweise einen koronaren Bypass erhalten sollen, vorteilhaft, da in der Bypasschirurgie {\"u}ber exzessive Blutungsereignisse nach irreversibler antithrombozyt{\"a}rer Therapie berichtet wurde. Im Vergleich zu Clopidogrel ist die Behandlung mit diesem neuen P2Y12-Antagonisten mit einer st{\"a}rkeren Pl{\"a}ttchenhemmung und einer geringeren Variabilit{\"a}t in der Antwort auf die Therapie verbunden. Eine interindividuelle Variabilit{\"a}t in der Wirksamkeit, wie sie bei Clopidogrel zu finden ist, korreliert mit einem erh{\"o}hten Risiko unerw{\"u}nschter kardiovaskul{\"a}rer Ereignisse, eine Tatsache, die sich besonders gravierend in kardiovaskul{\"a}ren Risikogruppen auswirkt. AZD6140 zeigt eine bessere Wirksamkeit, einen schnelleren Beginn und ein rascheres Ende seiner Wirkung auf die Pl{\"a}ttchenfunktionen sowie eine geringere Verl{\"a}ngerung der Blutungszeit im Vergleich zu Clopidogrel. In klinischen Studien wurde das Wirkungsprofil von AZD6140 mit dem von Clopidogrel verglichen. Zuletzt wurde in der Phase III-Studie PLATO die signifikante {\"U}berlegenheit in der Wirksamkeit von AZD6140 gegen{\"u}ber Clopidogrel best{\"a}tigt.}, subject = {Diabetes mellitus}, language = {de} } @phdthesis{Fischer2010, author = {Fischer, Martina}, title = {Erythropoietin-Resistenz bei Dialysepatienten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50866}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Hintergrund Sowohl die Anzahl der Patienten, die an Diabetes mellitus Typ II erkrankten als auch die Zahl der Patienten, die sich einer Dialysetherapie unterziehen mussten, stiegen in den letzten Jahren stetig an. Im Vergleich zur Normalbe-v{\"o}lkerung ist die Mortalit{\"a}t bei Dialysepatienten um ein Vielfaches erh{\"o}ht. Da mit dem Verlust der Nierenfunktion nicht nur die exkretorischen sondern auch die inkretorischen Aufgaben der Nieren, wie beispielsweise die Aussch{\"u}ttung des Hormons Erythropoie-tin, nicht mehr geleistet werden k{\"o}nnen, sind diese Patienten auf eine Substitution angewiesen. Einige Dialyse-Patienten ben{\"o}tigen allerdings {\"u}berdurchschnittlich viel Erythropoietin um den Ziel Hb-Wert zu erreichen und zu halten. Man spricht hier von EPO-Resistenz. Zwei kleine observationelle Studien haben im letzten Jahr suggeriert, dass die Gabe von Atorvastatin eine Verbesserung der EPO Resistenz bewirken k{\"o}nnte. Auch ein Zusam-menhang des erreichten H{\"a}moglobinwertes und Inflammation mit einer EPO Resistenz wurde diskutiert10,11 Diese Studien waren allerdings weder verblindet noch an einem ausreichend großen Patienten-Klientel getestet. Das Ziel der vorliegenden Untersuchung lag daher darin, den Einfluss von Statinen auf die EPO-Resistenz in einer großen ran-domisierten Studie zu untersuchen. Des Weiteren wurden Zusammenh{\"a}nge von EPO-Resistenz mit klinischen Parametern und Endpunkten evaluiert. Methoden Den Untersuchungen lagen die Daten der 4D-Studie („Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie"), einer multizentrischen, randomisierten, prospektiven Doppelblind-Studie mit 1255 an Diabetes mellitus erkrankten Dialysepatienten zu Grunde. Die Patienten wur-den in dieser Studie randomisiert, entweder 20 mg Atorvastatin pro Tag oder das ent-sprechende Placebo {\"u}ber einen mittleren Beobachtungszeitraum von 4 Jahren zu erhalten. 10 Alle Patienten wurden weniger als 2 Jahre dialysiert und waren im Alter zwischen 18 und 80 Jahren alt. Nach einer Anlaufperiode von 4 Wochen erfolgte die Randomisierung: 619 Studienteilnehmer wurden auf Atorvastatin- und 636 auf Placebo randomisiert. Der prim{\"a}re Endpunkt der 4D-Studie bestand aus Tod aufgrund kardialer Ursa-chen, t{\"o}dlichem oder nicht t{\"o}dlichem Schlaganfall und nicht t{\"o}dlichem Myokardinfarkt. Die sekund{\"a}ren Endpunkte waren definiert als Tod durch spezifische kardiale und zerebrovaskul{\"a}re Ereignisse, sowie Tod infolge anderer Ursachen. In regelm{\"a}ßigen Abst{\"a}nden wurden die Teilnehmer unter Anderem auf Komedikation, K{\"o}rpergewicht, Blutdruck, Puls und diverse h{\"a}matologische und biochemische Laborparameter untersucht. Im Speziellen wurde getestet, ob eine Wirkung von Atorvastatin 20 mg auf die EPO Resistenz bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus besteht. Daf{\"u}r wurden die durch-schnittlichen H{\"a}moglobinwerte, die mittlere EPO-Dosis und der mittlere EPO Resistenz Index f{\"u}r beide Patienten Gruppen {\"u}ber den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie dokumentiert und miteinander verglichen. Weiterhin waren die Zusammenh{\"a}nge zwischen EPO Dosis in Kombination mit Hb-Wert bezogen auf die Gesamtmortalit{\"a}t, kardiovaskul{\"a}re Ereignisse, pl{\"o}tzlichem Herztod, Schlaganfall und Myokardinfarkt ein Hauptpunkt der Analyse. Des Weiteren wurde die Assoziation von Hb-Variabilit{\"a}t zu den klinischen Endpunkten und die Beziehung zwischen Inflammation und EPO- Resis-tenz in der 4D-Studie evaluiert. Ergebnisse Obwohl eine deutliche Senkung der Lipidparameter durch Atorvastatin auch in dieser Studie nachgewiesen werden konnte (Atorvastatin-Gruppe von 121 mg/dl auf 72 mg/dl in vier Wochen, Placebo-Gruppe weitgehend unver{\"a}ndert), zeigte sich in der Prim{\"a}rstu-die keine signifikante Reduktion des prim{\"a}ren Endpunktes. In den speziellen Analysen zur EPO Resistenz in der vorliegenden Arbeit konnte im Rahmen einer Post-hoc Auswertung der 4D Studiendaten gezeigt werden, dass Statine die EPO Resistenz, sowie EPO-Dosis und Hb-Wert von Dialysepatienten nicht signifikant beeinflussen. In der Atorvastatin-Behandlungsgruppe war gegen{\"u}ber der Placebo-Gruppe keine Verbesserung dieser 3 Parameter w{\"a}hrend der 4 j{\"a}hrigen Beobachtungszeit zu verzeichnen. Hohe EPO Dosierungen, insbesondere in Zusammenhang mit nied-rigem Hb waren mit erh{\"o}hter Mortalit{\"a}t, kardiovaskul{\"a}ren Endpunkten und pl{\"o}tzlichem Herztod assoziiert. Die EPO-Resistenz, repr{\"a}sentiert durch den EPO-Resistenz-Index ging mit erh{\"o}hten Inflammationswerten einher. Die H{\"a}moglobin-Variabilit{\"a}t {\"u}ber ein Jahr zeigte in unserer Studie allerdings keinen Einfluss auf klinische Endpunkte. Schlussfolgerung Es gilt wissenschaftliche Arbeiten mit kleinen Fallzahlen und observationellem Charak-ter durch randomisierte große Studien kritisch zu beurteilen. Die erh{\"o}hte Mortalit{\"a}t und die gesteigerte Rate kardialer Ereignisse und Schlaganf{\"a}lle bei EPO resistenten Patienten geben Anlass zu erh{\"o}hter Vorsicht bei der Gabe hoher EPO-Dosen an Dialysepatienten. Statine {\"u}ben keinen beweisbaren klinisch bedeutsa-men g{\"u}nstigen Effekt auf die EPO-Resistenz bei diesen Patienten aus. Angesichts des Zusammenhanges zwischen EPO-Resistenz und Inflammation ist der antiinflammatorische Beitrag von Statinen -gemessen an anderen EPO-Resistenz bedingenden Faktoren- m{\"o}glicherweise relativ zu klein, um sich klinisch bemerkbar zu machen. Weitere Studien zur Erforschung von Risikofaktoren f{\"u}r eine EPO-Resistenz sind daher zwingend notwendig, um weitere Zusammenh{\"a}nge beleuchten und neue Therapiestrategien etablieren zu k{\"o}nnen.}, subject = {Diabetes mellitus}, language = {de} } @phdthesis{Klett2010, author = {Klett, Luise}, title = {Die Behandlung internistischer Patienten mit septischem Schock durch die intraven{\"o}se Gabe von aktiviertem Protein C (Drotrecogin alpha) — eine retrospektive Fallstudie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51300}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Vor dem Hintergrund der steigenden Inzidenz und der nahezu unver{\"a}ndert hohen Letalit{\"a}t der schweren Sepsis wurden in den letzten Jahren beeindruckende Fortschritte auf dem Gebiet der Diagnostik und v.a. der Therapie der Sepsis erlangt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss des neuen Medikaments Drotrecogin alpha (aktiviert) auf Patienten mit septischem Schock bzgl. Mortalit{\"a}t zu pr{\"u}fen und Kriterien, die auf eventuellen Erfolg bzw. Misserfolg hinweisen, zu identifizieren. Hierzu wurden die Akten von 63 Patienten mit septischem Schock, die zwischen Oktober 2002 und September 2006 auf der internistischen Intensivstation der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg betreut wurden, ausgewertet. Die ermittelten Daten wurden in Bezug auf neuere Literatur analysiert. Alle Patienten (44 M{\"a}nner, 19 Frauen, Durchschnittsalter 53,4 ± 13,7 Jahre) wurden zus{\"a}tzlich zur Standardsepsistherapie mit DrotAA (24 µg/kg KG/h) f{\"u}r eine Gesamtzeit von max. 96 h behandelt. Jedem Patienten mussten zur Kreislaufstabilisierung Katecholamine verabreicht werden, folglich befanden sich per definitionem alle Studienteilnehmer im septischen Schock. Der durchschnittliche Apache II-Score lag bei 36 und die mittlere Anzahl an Organversagen war 4,4 (100 \% der Patienten erlitten ein Kreislaufversagen, 94 \% hatten ein Lungenversagen, 78 \% ein Nierenversagen, 68 \% eine metabolische Azidose, 64 \% eine DIC, 35 \% ein Leberversagen). Insgesamt verstarben 30 der 63 Patienten (47,6 \%) innerhalb von 30 d nach Beginn der Applikation von DrotAA. 46 \% unserer Patienten sind innerhalb von 24 h nach Aufnahme auf die ITS mit DrotAA behandelt wurden. In der statistischen Analyse zeigte sich der Beginn der Therapie mit DrotAA innerhalb von 24 h jedoch nicht als signifikanter Pr{\"a}diktor f{\"u}r die 30 d-Mortalit{\"a}t (HR: 0,87; 95 \% CI: 0,422 - 1,791; p = 0,705). Die unabh{\"a}ngigen Pr{\"a}diktoren des 30 d-Mortalit{\"a}tsrisikos waren die Anzahl an Organversagen (HR je Organ: 1,51; 95 \% CI: 1,14 - 1,99; p = 0,004), die Anzahl an verabreichten Antibiotika (HR je Medikament: 0,57; 95 \% CI: 0,42 - 0,79; p = 0,001), das Ansteigen des Noradrenalinbedarfs (HR: 2,884; 95 \% CI: 1,156 - 7,195; p = 0,023), das Ansteigen des CRP-Wertes (HR: 1,453; 95 \% CI: 0,970 - 2,177; p = 0,070), sowie das Abfallen des Quick- (HR: 0,520; 95 \% CI: 0,283 - 0,953; p = 0,034) bzw. des pH-Wertes (HR:0,428; 95 \% CI: 0,188 - 0,973; p = 0,043). Verglichen mit der Literatur [45], war eine Behandlung mit DrotAA bei Patienten mit einem Apache II-Score ≥ 25 mit einem reduzierten Mortalit{\"a}tsrisiko assoziiert. Signifikant war diese Differenz bei Patienten mit einem Apache II-Score von 35 - 44. Bei keinem der 63 Patienten traten w{\"a}hrend der Gabe von DrotAA intrakranielle Blutungen oder Blutungen, die die Gabe von mehr als drei Blutkonserven notwendig machten, auf. Mit den Daten dieser hier vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden, dass eine DrotAA-Behandlung bei Patienten mit septischen Schock und h{\"o}chsten Mortalit{\"a}tsrisiken mit einem besseren Outcome assoziiert ist, als es entsprechend des Apache II-Scores zu erwarten w{\"a}re.}, subject = {Sepsis}, language = {de} } @phdthesis{Liu2011, author = {Liu, Dan}, title = {Regional Myocardial Deformation in Adult Patients with Isolated Left Ventricular Non-compaction Cardiomyopathy}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55838}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Isolated left ventricular non-compaction cardiomyopathy (LVNC) is a congenital myocardial disease characterized by excessive and prominent trabeculations in the left ventricle with deep intertrabecular recesses. Trabeculation is, however, a non specific finding which is present not only in LVNC but also in other cardiomyopathies like dilated cardiomyopathy (DCM) and even in healthy controls, therefore, differential diagnosis keeps puzzling clinicians. Therefore the present study aimed to comprehensively explore regional myocardial deformation properties in adult patients with isolated LVNC using strain and strain rate imaging derived from tissue Doppler imaging and 2D speckle tracking. It was proposed that the knowledge of deformation properties in LVNC would help to differentiate patients with LVNC and DCM. A total of 14 patients with LVNC, 15 patients with DCM, and 15 healthy controls were included in this study. The groups were matched for age and gender. Standard 2D echocardiography was performed in all subjects, and tissue Doppler imaging (TDI) of all ventricular walls was acquired using parasternal long axis, apical 4-chamber, 2-chamber, and apical long axis views. Deformation imaging data derived from both TDI and grey scale images were analyzed. Clinical and standard echocardiographic findings in patients with LVNC and DCM were similar. In patients with LVNC, hypertrabeculation was mostly located in the apical and mid segments of the left ventricle and strikingly more than in patients with DCM. The extent of non-compaction was poorly related to global left ventricular systolic function (LVEF) as well as regional myocardial function assessed by strain rate imaging. Regional myocardial systolic deformation in patients with LVNC was significantly impaired in the left and right ventricles in both longitudinal and radial direction. There was a striking difference on longitudinal myocardial systolic function between LVNC and DCM patients, i.e., an increasing strain and strain rate gradient from apex to base in patients with LVNC, whereas patients with DCM displayed a homogeneously decreased strain and strain rate in all segments. Results derived from 2D speckle tracking method were consistent with those from TDI method. Analysis of myocardial mechanical asynchrony revealed a lack of myocardial contraction synchrony in the LVNC and DCM patients. The time to systolic peak velocity was obviously delayed in these two patient groups. However, the mechanical asynchrony features were similar in patients with LVNC and DCM and could not serve for differential diagnosis. In conclusion, LVNC and DCM are both cardiomyopathies presenting reduced regional myocardial function and mechanical asynchrony. Nevertheless differential diagnosis can be made by analysis of hypertrabeculation as well as analysis of regional myocardial deformation pattern.}, subject = {Ultraschallkardiographie}, language = {en} } @phdthesis{Mameghani2009, author = {Mameghani, Alexander Tapio}, title = {Oxidiertes LDL und sein Bestandteil Lysophosphatidylcholin potenzieren die Angiotensin-II vermittelte Vasokonstriktion {\"u}ber Stimulation von RhoA}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53952}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {RhoA stimuliert den Vasotonus durch eine Ca2+-Sensitivierung der glatten Muskelzellen, z.B. bei der Hypercholesterin{\"a}mie oder Atherosklerose. Diese Studie untersuchte den Einfluss von oxidierten Lipoproteinen (OxLDL), die in atherosklerotischen L{\"a}sionen akkumulieren, auf den durch Angiotensin II (Ang II) erh{\"o}hten Vasotonus an isolierten Kaninchenaorten mit besonderem Augenmerk auf den RhoA/RhoA-KLinase-Signalweg. Zun{\"a}chst wurde die Dilatationsf{\"a}higkeit des Endothels nach Vorinkubationen mit Ang II und Erh{\"o}hung des oxidativen Stresses {\"u}berpr{\"u}ft und gezeigt, dass auch nach mehrst{\"u}ndiger Behandlung mit hohen Dosen des Vasokonstriktors die Endothel-abh{\"a}ngige Dilatationsf{\"a}higkeit voll erhalten blieb. OxLDL hatte keinen Einfluss auf den Vasotonus eines unstimulierten Gef{\"a}ßes, potenzierte aber die Kontraktionsantwort durch Ang II. Dieser Effekt wurde durch die Behandlung mit Calyculin A und Staurosporin abgeschw{\"a}cht. Eine RhoA-Kinase-Inhibition mit Y27632 hat den OxLDL-Effekt vollkommen aufgehoben und die RhoA-Inhibition durch die C3-{\"a}hnliche Transferase von Clostridium limosum deutlich abgeschw{\"a}cht um ca. 50\%. Lysophosphatidylcholin (LPC), ein Bestandteil von OxLDL, ruft denselben Effekt hervor wie OxLDL auf die Kontraktionsantwort von Ang II-stimulierten Aorten und dieser wird ebenso durch Y27632 vollkommen antagonisiert, wie durch die C3-{\"a}hnliche Transferase partiell vermindert. OxLDL und sein Bestandteil LPC vermitteln Ihren Effekt durch eine Stimulation des RhoA/RhoA-Kinase-Signaltransduktionsweg, was in atherosklerotischen Gef{\"a}ßen zur Entstehung von Vasospasmen beitragen kann.}, subject = {Vasokonstriktion}, language = {de} } @phdthesis{Fiedler2011, author = {Fiedler, Stefanie}, title = {Einfluss der Kurzzeittherapie mit dem Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten Rimonabant auf Thrombozytenaktivierung und proinflammatorische Chemokine bei Diabetes mellitus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54621}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Nachdem sich in den verschiedenen Rio („Rimonabant in obesity") -Studien bereits die Wirksamkeit des Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten Rimonabant durch Gewichtsreduktion und einer Verminderung des kardiovaskul{\"a}ren Risikos bei den untersuchten Patienten gezeigt hatte, stellte sich die Frage nach dem genauen Wirkprinzip. In unserer Arbeit konnten wir anhand von Versuchen an Ratten mit genetisch induzierter Glukosetoleranzst{\"o}rung nachweisen, dass Rimonabant nicht nur eine Gewichtsreduktion, sondern auch eine Verbesserung des Lipidprofils bewirkt. Konkret fanden sich bei den behandelten Tieren nach zwei Wochen die atherogenetischen Triglyceride vermindert und das atheroprotektive HDL-Cholesterin im Vergleich zu den Kontrolltieren erh{\"o}ht. Weiterhin konnten verminderte Mengen an Leukozyten, insbesondere der Neutrophilen und der Monozyten, als Zeugnis einer anti-inflammatorischen Wirkung nachgewiesen werden. Des Weiteren zeigte sich eine geminderte thrombozyt{\"a}re Aktivit{\"a}t, verdeutlicht durch die reduzierte thrombozyt{\"a}re Aktivierbarkeit durch Thrombin und die abgeschw{\"a}chte Adh{\"a}sion an Fibrinogen-beschichteten Membranen. Auch lies sich eine Zunahme der VASP-Phosphorylierung als Marker einer gesteigerten Thrombozyten-Inhibition erkennen. Keine signifikanten Wirkungen fanden sich dagegen hinsichtlich des Blutglukosespiegels, des Gesamtcholesterins, der Gesamtzahl der Thrombozyten, und der pro-atherosklerotisch wirkenden Chemokine MCP-1 und RANTES. Schlussfolgernd l{\"a}sst sich sagen, dass der selektive Cannabinoid-1-Rezeptorantagonist Rimonabant einen viel versprechenden Ansatzpunkt in der Behandlung von {\"u}bergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus darstellt. Durch die Verbesserung des Lipidprofils, die anti-inflammatorische Wirkung und durch die reduzierte Thrombozytenaktivit{\"a}t, tr{\"a}gt es maßgeblich dazu bei, das kardiovaskul{\"a}re Risiko bei dieser Patientengruppe zu senken.}, subject = {Thrombozyten}, language = {de} } @phdthesis{Schroettle2009, author = {Schr{\"o}ttle, Angelika}, title = {Die Inhibition der Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen durch endotheliales Stickstoffmonoxid}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54411}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase in Hinblick auf die Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen bei der spontanen Arterioskleroseentwicklung zu untersuchen. Apolipoprotein E knockout-M{\"a}use und Apolipoprotein E knockout/endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase knockout-M{\"a}use dienten dabei als genetisches Modell. Durch IVM-, Real-time PCR-, Western Blot und immunhistochemische Versuche konnte gezeigt werden, dass apoE/eNOS dko-Tiere im Vergleich zu apoE ko-Kontrollen signifikant erh{\"o}hte L/E-Interaktionen, eine verst{\"a}rkte endotheliale Adh{\"a}sionsmolek{\"u}lexpression und eine gesteigerte Makrophagen-Infiltration in die Gef{\"a}ßwand aufweisen. Duplexsonographisch vergleichbare Widerstands-Indices bei beiden Genotypen belegen eine {\"a}hnliche H{\"a}modynamik und schließen ver{\"a}nderte Flussbedingungen als Ursache der erh{\"o}hten L/E-Interaktionen aus. Zusammenfassend kann man sagen, dass die verminderte NO-Produktion in apoE/eNOS dko-M{\"a}usen die gesteigerten Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen in diesem Modell bedingt und andere Quellen vaskul{\"a}ren Stickstoffmonoxids, genauer gesagt nNOS und iNOS, dies nicht zu kompensieren verm{\"o}gen. {\"U}berraschenderweise nahm die eNOS-Deletion keinen Einfluss auf die Thrombozyten-Endothelzell-Interaktionen, was gegen eine bedeutende Rolle von Blutpl{\"a}ttchen bei der beschleunigten Arterioskleroseentwicklung von apoE/eNOS dko-M{\"a}usen spricht.}, subject = {Arteriosklerose}, language = {de} } @phdthesis{Boes2010, author = {B{\"o}s, Lena}, title = {Reduktion der Mortalit{\"a}t im 4-Jahres-Follow-up nach Anwendung von Tirofiban bei elektiven perkutanen Koronarinterventionen (TOPSTAR-Studie)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48404}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Wie im Rahmen von groß angelegten, klinischen Studien gezeigt wurde, f{\"u}hrt die Anwendung der intraven{\"o}sen Glykoprotein IIb/IIIa - Rezeptorantagonisten wie Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban sowohl nach Anwendung in akuten als auch in elektiven perkutanen Koronarinterventionen zu einer deutlichen Reduktion der postinterventionellen Komplikationsrate. Bez{\"u}glich der periinterventionellen Gabe von Tirofiban bei Patienten, welche sich auf Grund einer stabilen Angina pectoris-Symptomatik einer elektiven PCI unterziehen, existieren bisher keine Daten {\"u}ber einen m{\"o}glichen Langzeiteffekt. Die 2000/01 durchgef{\"u}hrte TOPSTAR-Studie war eine monozentrische, doppelblind-randomisierte, prospektive Studie, in deren Rahmen bei 96 Patienten mit stabiler Angina pectoris eine elektive perkutane Koronarintervention durchgef{\"u}hrt wurde. Nach Vorbehandlung mit Aspirin und Clopidogrel erfolgte die Gabe eines Bolus und einer sich darauf anschließenden 18-st{\"u}ndigen Infusion von Tirofiban bzw. einem Placebo (0,9\%ige NaCl-L{\"o}sung). {\"U}ber einen Zeitraum von neun Monaten nach stattgehabter Intervention zeigte sich eine statistisch signifikante Senkung der Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgef{\"a}ßes in der Tirofiban-Gruppe (2,0\%) gegen{\"u}ber der Placebo-Gruppe (13,04\%; p<0,05). Ziel des vorliegenden 4-Jahres-Follow-up der TOPSTAR-Studie war es, den m{\"o}glichen Langzeiteffekt einer periinterventionellen Tirofiban-Gabe in elektiven perkutanen Koronarinterventionen {\"u}ber einen Zeitraum von mehreren Jahren hinweg zu untersuchen. Von den in die TOPSTAR-Studie eingeschlossenen Patienten wurde daher fr{\"u}hestens 4,0 Jahre und sp{\"a}testens 4,67 Jahre nach Randomisierung (Median 4,33 Jahre) der Follow-up-Status erhoben. Als prim{\"a}rer Endpunkt der Follow-up-Studie wurde die Gesamtmortalit{\"a}t definiert, bei dem sekund{\"a}ren, kombinierten Endpunkt handelte es sich um das Auftreten von Tod, Myokardinfarkt oder der Notwendigkeit zu einer operativen Revaskularisierung des Zielgef{\"a}ßes. In 98,96\% der F{\"a}lle (95/96 Patienten) wurden die ben{\"o}tigten Informationen {\"u}ber die Studienteilnehmer erhalten. W{\"a}hrend in Hinblick auf Kriterien wie die regelm{\"a}ßige Medikamenteneinnahme, die NYHA- oder CCS-Stadien, das Auftreten von Thrombosen oder Herzrhythmusst{\"o}rungen, erneute Rehospitalisierungen auf Grund kardialer Ursachen, oder hinsichtlich notwendiger nicht-operativer Revaskularisierungen des Zielgef{\"a}ßes keine Unterschiede zwischen der Tirofiban- und der Placebo-Gruppe nachgewiesen werden konnten, so zeigte sich jedoch im 4-Jahres-Follow-up eine eindeutige Reduktion des prim{\"a}ren und des sekund{\"a}ren, kombinierten Endpunktes in der Studiengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. {\"U}ber den gew{\"a}hlten Beobachtungszeitraum von mindestens vier Jahren nach stattgehabter PCI betrug die Gesamtmortalit{\"a}t 10,87\% (5/46 Patienten) in der Placebo-Gruppe gegen{\"u}ber 0,0\% (0/50 Patienten) in der Tirofiban-Gruppe (p = 0,0171). Der sekund{\"a}re, kombinierte Endpunkt trat in 26,08\% (12/46) in der Placebo-Gruppe verglichen mit 8,0\% (4/50) in der Studiengruppe auf (Hazard ratio [HR] = 3,626; 95\% confidence interval [Cl]: 1,246 to 8,983; p = 0,016). Wie die Analyse der Mortalit{\"a}t und des kombinierten Endpunktes mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode ergab, war die Wirksamkeit von Tirofiban {\"u}ber den gesamten Follow-up-Zeitraum hinweg ohne Abschw{\"a}chung nachzuweisen. In der 4-Jahres-Follow-up-Erhebung wurde somit gezeigt, dass die Gabe des GP IIb/IIIa - Rezeptorantagonisten Tirofiban w{\"a}hrend elektiver perkutaner Koronarinterventionen die postinterventionelle Mortalit{\"a}tsrate sowie den sekund{\"a}ren kombinierten Endpunkt aus Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgef{\"a}ßes {\"u}ber einen Zeitraum von vier Jahren signifikant senkt.}, subject = {Tirofiban}, language = {de} } @phdthesis{Reichert2010, author = {Reichert, Matthias Christian}, title = {Monomeres C-reaktives Protein erniedrigt die Aufnahme von acetyliertem LDL in humane Endothelzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48501}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Arteriosklerose mit ihren Folgeerkrankungen ist weltweit die Erkrankung mit der h{\"o}chsten Mortalit{\"a}t und einer hohen Morbidit{\"a}t. Chronische Inflammationsprozesse spielen eine zentrale Rolle in der Atherogenese. Akutphaseproteinen, insbesondere dem C-reaktiven Protein (CRP) kommen als Marker chronischer Inflammationsprozesse in der Pr{\"a}diktion kardiovaskul{\"a}rer Ereignisse eine besondere Bedeutung zu. Erh{\"o}hte CRP-Spiegel wurden in zahlreichen Studien als Risikofaktor f{\"u}r Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen identifiziert. Inzwischen gibt es auch einige Hinweise, die eine Rolle von CRP {\"u}ber die Rolle als passiver Indikator hinaus als aktiven Teilnehmer in der Arteriosklerose aufzeigen. Oxidiertes LDL ist ebenso als Risikofaktor anerkannt, die Aufnahme in Endothelzellen ist ein wichtiger Teilschritt in der Pathogenese der Arteriosklerose. Acetyliertes LDL (acLDL) wurde als Modell f{\"u}r oxLDL gew{\"a}hlt. Wir konnten nun in der FACS-Analyse zeigen dass, sich die verschiedenen Konfigurationen von CRP, monomeres CRP (mCRP) und pentameres CRP(nCRP) in der Beeinflussung der Aufnahme von acLDL in Endothelzellen unterscheiden. M-CRP f{\"u}hrt zur Erniedrigung der Aufnahme, nCRP nicht. Dies best{\"a}tigte sich auch in der Immunfluoreszenzf{\"a}rbung, die auch eine deutlichen Abnahme der acLDLAufnahme unter Einfluss von mCRP in den Endothelzellen zeigte, nCRP bewirkte dies nach 1 und 8 Stunden Inkubation nicht. Es konnte hier also gezeigt werden, dass sich die beiden CRP-Konfigurationen in der Beeinflussung des oxLDL-Metabolismus unterscheiden. Um diesen Effekt n{\"a}her zu charakterisieren, untersuchten wir die Rolle der mutmaßlichen CRP-Rezeptoren auf Endothelzellen, CD16 und CD32. Sie konnten in Endothelzellen nicht nachgewiesen werden und Antik{\"o}rper gegen CD16 und CD32 hatten keinen Einfluss auf die LDL-Aufnahme in Endothelzellen. Wir konnten so zeigen, dass CD16 und CD32 (mit den Isoformen a,b und c), die als Rezeptoren f{\"u}r mCRP und nCRP gesehen werden, nicht exprimiert wurden und so nicht an den inhibitorischen Effekten von mCRP auf die acLDLAufnahme beteiligt sind. Wir schlagen daher vor, dass andere Rezeptoren und/oder nichtrezeptorvermittelte Signalwege, wie eine Interaktion mit der Zellmembran (wie beispielsweise mit Lipid rafts), an der Entstehung des mCRP-Effektes in Endothelzellen beteiligt sind. Weitere Untersuchungen sind noch n{\"o}tig, um den Effekt und seine Bedeutung in der Pathogenese der Arteriosklerose besser zu verstehen. Ansatzpunkte f{\"u}r zuk{\"u}nftige Forschungen sind beispielsweise die Signalkaskade von CRP mit seinen Konfigurationen, die Rezeptoren von CRP und die Herkunft von mCRP in vivo.}, subject = {Arteriosklerose}, language = {de} } @phdthesis{Schenk2010, author = {Schenk, Andreas}, title = {Die Rolle des Komplementfaktors C3 in der chronischen Herzinsuffizienz}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52519}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Vergangene Studien zeigten, dass das Komplementsystem bei myokardialer Isch{\"a}mie und Reperfusion einen negativen Einfluss auf den Reperfusionsschaden hat. Der Einfluss des Komplementsystems auf die Entstehung und Progression der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist allerdings bislang nicht untersucht. Diese Arbeit untersuchte deshalb in einem C3-Knockout(KO)-Modell pathophysiologische Auswirkungen des Komplementfaktors C3 auf die chronische Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp- und C3-KO-M{\"a}usen wurden durch permanente Ligatur der linken Kranzarterie große Myokardinfarkte erzeugt, ein Modell f{\"u}r die Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp-Tieren wurde immunhistochemisch belegt, dass C3 im Myokard bis 8 Wochen nach Infarkt aktiviert wird. Die {\"U}berlebenszeit zwischen beiden Gruppen unterschied sich nicht signifikant. Bei der C3-defizienten Gruppe entwickelte sich bis Tag 21 nach Infarkt echokardiographisch eine geringere linksventrikul{\"a}re Dilatation. Im TUNEL-Assay war der Anteil apoptotischer Zellen 3 Tage nach Infarkt in der C3-KO-Gruppe reduziert. Bei C3 KOs kam es nach Infarkt zu einer geringeren myokardialen Einwanderung neutrophiler Granulozyten und polarisationsmikroskopisch stellte sich ein geringerer Kollagen-Anteil dar. Per Realtime-quantitativer PCR wurde bei den C3 KO-Tieren eine Erh{\"o}hung der TGF-β-Konzentration gemessen. Zusammenfassend spielt C3 eine negative Rolle in der Entwicklung der linksventrikul{\"a}ren Dilatation, am ehesten vermittelt durch seine Wirkung auf Apoptose, Inflammation und Remodeling der extrazellul{\"a}ren Matrix. Die Hemmung von Komplement k{\"o}nnte deshalb ein wichtiger neuer Ansatz in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz sein.}, language = {de} } @phdthesis{Schmid2010, author = {Schmid, Eric}, title = {Charakterisierung des kardialen Ph{\"a}notyps bei transgenen Mausmodellen mit Mutationen in kardialen kontraktilen Proteinen und dessen Ver{\"a}nderung durch arterielle Hypertonie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52690}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Die Myokardhypertrophie ist in hohem Maß mit einer vorbestehenden bereits niedrig gradigen arteriellen Hypertonie verbunden und gilt als ein unabh{\"a}ngiger Risikofaktor f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Ereignisse. F{\"u}r die famili{\"a}re hypertrophische Kardiomyopathie sind aktuell mehr als 450 Mutationen in {\"u}ber 13 Genen, welche f{\"u}r Sarkomerproteine codieren, insbesondere im kardialen Troponin T und im α-Myosin-Schwerkette Gen bekannt. Die hypertrophe Kardiomyopathie ist mit einer Pr{\"a}valenz von 0,2\% die h{\"a}ufigste monogenetisch autosomal-dominant vererbte kardiovaskul{\"a}re Erkrankung und eine der h{\"a}ufigsten Ursachen des pl{\"o}tzlichen Herztodes. Unter Ber{\"u}cksichtigung der dargelegten wissenschaftlichen Erkenntnisse resultierte die Aufgabenstellung dieser Arbeit in der Charakterisierung des kardialen Ph{\"a}notyps bei transgenen Mausmodellen mit Mutationen in kardialen kontraktilen Proteinen (Troponin T und α-Myosin-Schwerkette) und dessen Ver{\"a}nderung durch arterielle Hypertonie (ausgel{\"o}st nach dem Goldblattmodell). In der Zusammenschau zeigten operierte Tiere bedeutend signifikant h{\"o}here systolische Blutdruckwerte als die „sham" Gruppe (Messreihe 2007). Die MyHC-R403Q Gruppe zeigte im EKG pr{\"a}operativ hoch signifikant verl{\"a}ngerte QT-Zeiten zur Kontrollgruppe auf. Dieses Ergebnis best{\"a}tigt, dass hypertrophe Kardiomyopathien mit einer QT-Zeit-Verl{\"a}ngerung assoziiert sind. Die MyHC-R403Q Tiere zeigten vier Wochen postoperativ im EKG ebenfalls eine signifikant verl{\"a}ngerte QT-Zeit, jedoch geringeren Ausmaßes, was vermutlich an einer zu starken Stenosierung des Gef{\"a}ßlumens der Niere mit konsekutiven Niereninfarkt lag. Weiterhin wies diese Mauslinie pr{\"a}operativ in der Echokardiographie signifikant gr{\"o}ßere linke Ventrikel ohne Wandverdickung auf. Man kann dies als Hinweis auf eine exzentrische Hypertrophie betrachten, postoperativ konnte allerdings keine Ver{\"a}nderung nachgewiesen werden. M{\"o}glicherweise beruht die exzentrische Hypertrophie auf sich entwickelnde schwere Klappenfehler. Eine eingeschr{\"a}nkte systolische Funktion der MyHC-R403Q Tiere konnte durch eine geringere fraktionelle Faserverk{\"u}rzung pr{\"a}- und postoperativ zur Kontrollgruppe festgestellt werden sowie zus{\"a}tzlich eine Tendenz zur postoperativen links-ventrikul{\"a}ren Hypertrophie. Die TnT-Trunk Gruppe zeigte pr{\"a}operativ eine Tendenz zu geringeren links-ventrikul{\"a}ren Wanddicken im Vergleich zur Kontrollgruppe als Hinweis auf eine geringere Herzmasse sowie signifikant geringere absolute Herzgewichte. Im Trend wiesen postoperativ TnT-Trunk Tiere eine auffallend gut erhaltene systolische Funktion auf. Zusammenfassend scheint die MyHC-R403Q Mutation im Vergleich zur TnT-Trunk Mutation eine bedeutendere Rolle f{\"u}r die Auspr{\"a}gung einer hypertrophen Kardio-myopathie einzunehmen, wobei die geringere Fallzahl ber{\"u}cksichtigt werden sollte.}, subject = {Hypertrophische Herzmuskelkrankheit}, language = {de} } @phdthesis{Syamken2010, author = {Syamken, Karin}, title = {Einfluß von Mycophenolatmofetil auf das Auftreten von Wundheilungsst{\"o}rungen und Lymphozelen nach Nierentransplantation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52488}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Zielsetzung: Trotz verbesserter Wirksamkeit k{\"o}nnen moderne Immunsuppressiva unerwartete Nebenwirkungen aufweisen. In dieser Studie wurde der m{\"o}gliche Zusammenhang zwischen der immunsuppressiven Therapie mit Mycophenolatmefetil (MMF)auf das Auftreten von Wundheilungsst{\"o}rungen und Lympozelen nach Nierentransplantation untersucht. Methode: In diese Studie wurden 144 Patienten eingeschlossen, die eine immunsuppressive Therapie mit Cyclopsporin A und Prednisolon in Kombination mit MMF (n=77) oder Azathioprin (AZA, n=77)erhielten. Untersucht wurde das Auftreten von Wundheilungsst{\"o}rungen und Lymphozelen innerhalb der ersten 6 Monate nach Nierentransplantation. Ergebnis: In der mit Azathioprin behandelten Patientengruppe traten mehr Abstoßungsreaktionen und folglicherweise auch mehr Steroidpulsetherapien auf, beides m{\"o}gliche Riskofaktoren f{\"u}r Wundheilungsst{\"o}rungen und Lymphozelen. Ebenso zeigte sich in dieser Gruppe eine h{\"o}hrere Inzidenz an Wundinfektionen. Fl{\"u}ssigkeitsansammlungen um das Transplantat zeigten sich dagegen signifikant h{\"a}ufiger in der MMF-Gruppe(OR=2,6; p=0,03), daher war in dieser Gruppe auch der Interventionsbedarf gr{\"o}ßer: Drainage (17 vs. 5)und Sklerotherapie (8 vs. 0). Beide Gruppen unterschieden sich nicht bez{\"u}glich der Transplantatfunktion und anderer bekannter Risikofaktoren f{\"u}r die Entstehung von Lymphozelen. Die Lymphozelen bei Patienten mit akuten Abstossungsreaktionen waren weniger symptomatisch. Zusammenfassung: Es zeigte sich ein m{\"o}glicher Zusamenhang zwischen dem Auftreten von Lymphozelen unter immunsuppressiver Therapie mit MMF. Um eine Verschlechterung der Transplantatfunktion, erh{\"o}hten Interventionsbedarf und verl{\"a}ngerte Krankenhausaufenthalte zu vermeiden, sollte den Patienten, die eine immunsuppressive Therapie mit MMF erhalten, erh{\"o}hte Aufmerksamkeit geschenkt werden.}, subject = {Nierentransplantation}, language = {de} } @phdthesis{Bauer2010, author = {Bauer, Tanja}, title = {Untersuchung der Entstehung von intrazellul{\"a}rem oxidativem Stress unter dem Einfluss von oxidiertem low density lipoprotein}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51884}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Zusammenfassend konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass es unter dem Einfluss von oxLDL unabh{\"a}ngig von der intrazellul{\"a}ren Aufnahme und der Aktivierung der NAD(P)H-Oxidase sowohl in glatten Muskelzellen als auch in Endothelzellen zur Bildung von oxidativem Stress kommt. Einzelne Untergruppen der dabei generierten ROS konnten nicht nachgewiesen werden. Zudem konnte die extrazellul{\"a}re Bildung von O2•- durch oxLDL gezeigt werden. In auf dieser Arbeit basierenden nachfolgenden Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass die oxLDL-immanenten oxidativen Reaktionsketten bzw. Emissionsketten von reaktiven Radikalen nicht alleinig {\"u}ber die Aufnahme des Partikels an die Zellen weitergegeben werden m{\"u}ssen, sondern dass der physische Kontakt von zellul{\"a}ren Lipidmembranen mit den oxLDL-Lipiden ausreicht.}, subject = {oxLDL}, language = {de} } @phdthesis{Mante2010, author = {Mante, Johanna}, title = {Dynamischer Mechanismus der Induktion von Kammerflimmern : Bedeutung von Aktionspotential-Restitution und -Alternans}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51263}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wurden dynamische Mechanismen der Entstehung von Kammerflimmern dargestellt. Es wurde erl{\"a}utert, dass ein APD-Alternans f{\"u}r die Induktion von Spiralwellenbr{\"u}chen als elektrophysiologisches Korrelat von Kammerflimmern wichtig ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Restitution der Aktionspotentialdauer und der Leitungsgeschwindigkeit wichtige Determinanten zur Ausbildung eines diskordanten APD-Alternans sind. Dieser diskordante APD-Alternans ist ein Alternans des Myokards bei dem verschiedene Myokardregionen außer Phase schlagen. Es wurde erl{\"a}utert, dass die Generierung eines diskordanten APD-Alternans zu einer spatiotemporalen Heterogenit{\"a}t und damit zur Entstehung eines lokalen Leitungsblockes f{\"u}hrt, der wiederum den initialen Schritt eines Spiralwellenbruchs darstellt. In der Arbeit konnte dargestellt werden, dass insbesondere durch die Applikation von bestimmten Stimulations-Sets ein diskordanter APD-Alternans provoziert werden konnte. Dies entstand typischerweise durch eine kurz-lang-kurz-lang-Sequenz. Es bildete sich in der Versuchsreihe unter dieser Stimulationsgabe ein diskordanter APD-Alternans zwischen dem rechten und linken Ventrikel des Hundemyokards aus, der dann in einem lokalem Leitungsblock und Kammerflimmern resultierte.}, subject = {Kammerflimmern}, language = {de} } @phdthesis{Ruetzel2010, author = {R{\"u}tzel, Sebastian}, title = {Ezetimib reduziert Arteriosklerose in eNOS defizienten Apolipoprotein-E-Knockout M{\"a}usen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50809}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Hypercholesterin{\"a}mie ist ein wichtiger Risikofaktor f{\"u}r die Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen. Zur Pr{\"a}vention kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen z{\"a}hlt eine cholesterinsenkende Therapie heute zum {\"u}blichen Standard. Die bislang am h{\"a}ufigsten eingesetzte Pr{\"a}parate, die Statine verf{\"u}gen neben der prim{\"a}ren cholesterinsenkenden Wirkung auch {\"u}ber sogenannte pleiotrope Effekte: andere, den Krankheitsverlauf g{\"u}nstig beeinflussende Wirkungen, die unter Anderem {\"u}ber eine verbesserte endotheliale NO-Verf{\"u}gbarkeit vermittelt werden. Ezetimib ist ein neuartiges Medikament, welches die Cholesterinresorption im Darm hemmt, das ebenfalls die Arterioskleroseentwicklung bremst und von dem wenig {\"u}ber zus{\"a}tzliche, von der Cholesterinsenkung unabh{\"a}ngige Effekte bekannt ist. Um die Rolle der endothelialen NO-Synthase f{\"u}r die arterioprotektive Wirkung von Ezetimib n{\"a}her beleuchten zu k{\"o}nnen wurde apoE-Ko und apoE/eNOS-Doppelknockoutm{\"a}usen eine fetthaltige Di{\"a}t mit oder ohne 0,05 \% Ezetimib verabreicht. Sowohl in apoE-Ko, als auch in apoE/eNOS-Dko Tieren bewirkte Ezetimib eine deutliche Senkung der Konzentration des Gesamtcholesterins und der atherogenen Lipoproteine. Aorten von apoE-Ko M{\"a}usen, die mit Ezetimib gef{\"u}ttert wurden, enthielten die gleiche Menge eNOS wie die von Tieren, denen Ezetimib vorenthalten wurde. In allen Gruppen konnte die Krankheitsprogression, gemessen an der Gesamtfl{\"a}che der arteriosklerotischen L{\"a}sionen in den Aorten, durch Ezetimib signifikant g{\"u}nstig beeinflusst werden. Im Vergleich des Ausmaßes der Plaquereduktion zwischen apoE-Ko und apoE/eNOS-Dko Tieren fiel eine deutlich verst{\"a}rkte Wirkung von Ezetimib in den m{\"a}nnlichen apoE-Ko M{\"a}usen auf. Obwohl in weiterf{\"u}hrenden Untersuchungen weder eine Hochregulierung der Expression noch der Aktivit{\"a}t von eNOS durch Ezetimib nachzuweisen war, k{\"o}nnte dieses Ph{\"a}nomen durch eine Verbesserung der Bioverf{\"u}gbarkeit von NO in direkter Plaquen{\"a}he zu erkl{\"a}ren sein.}, subject = {Arteriosklerose}, language = {de} } @phdthesis{Sanning2010, author = {Sanning, Petra}, title = {Die Stressantwort der hormonellen Nebennierenrindenaktivit{\"a}t auf ACTH-Stimulation und in der Sepsis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50193}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Das Steroidhormon Dehydroepiandrosteron (DHEA) und die sulfatierte Form Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) werden haupts{\"a}chlich in der Nebennierenrinde produziert und sind quantitativ das Hauptprodukt der Steroidsynthese der menschlichen Nebennierenrinde. Nur DHEA kann weiter verstoffwechselt werden und ist ein wichtiger Ausgangstoff sowohl f{\"u}r die weibliche wie die m{\"a}nnliche Geschlechtshormonsynthese. Bei Patienten mit Sepsis wurde ein Abfall der DHEAS-Serumkonzentration nachgewiesen. Da bisher eine kontinuierliche Interkonversion zwischen DHEA und DHEAS angenommen wurde, schloss man aus diesem Befund auch auf eine niedrige DHEA-Konzentration. Neuere Erkenntnisse - unter anderem begr{\"u}ndet durch eine Studie von Hammer et al.(5) - widerlegen jedoch die Hypothese der kontinuierlichen Interkonversion. Um den Einfluss der Sepsis auf die DHEA-Konzentration zu bestimmen, wurden f{\"u}r die Studie ACTH-Tests bei drei verschiedenen Kohorten durchgef{\"u}hrt. Die Ergebnisse der Studie weichen ab von der fr{\"u}heren Annahme eines DHEA-Mangels bei Patienten mit Sepsis und zeigen eine Differenz zwischen DHEA- und DHEAS-Konzentration im Sinne einer signifikant erh{\"o}hten DHEA-Konzentration und einer erniedrigten DHEAS-Konzentration. Die erh{\"o}hte DHEA-Konzentration konnte nicht f{\"u}r Patienten mit akuter H{\"u}ftfraktur nachgewiesen werden, sodass die Hochregulation von DHEA wahrscheinlich eine entz{\"u}ndugsspezifische Reaktion ist. Da die Werte f{\"u}r DHEAS bei der Sepsiskohorte im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant niedriger sind, k{\"o}nnte eine verminderte Aktivit{\"a}t bzw. Produktion der DHEA-Sulphotransferase der Grund f{\"u}r die erh{\"o}hte DHEA-Konzentration sein. Daraus folgt, dass DHEAS keinen verl{\"a}sslicher Marker f{\"u}r die adrenale Androgenproduktion - insbesondere in pathologischen Situationen wie der Sepsis - darstellt, da die vorliegende Arbeit kein kontinuierliches Gleichgewicht von DHEA- und DHEAS-Konzentration ergab. M{\"o}glicherweise ist die erh{\"o}hte Serumkonzentration von DHEA als gegenregulatorischer Mechanismus zu verstehen, um das Gleichgewicht zwischen Cortisol- und DHEA-vermittelten Wirkungen aufrecht zu erhalten. Jedoch kann sich dieser Mechanismus ersch{\"o}pfen, wie es der Verlauf bei schwerst betroffenen Patienten vermuten l{\"a}sst.}, subject = {Dehydroepiandrosteron}, language = {de} } @phdthesis{Rauh2011, author = {Rauh, Katharina}, title = {Erythropoietin und Inflammation bei diabetischer Nephropathie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66637}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz ist An{\"a}mie h{\"a}ufig. Zum Teil ist sie durch ungen{\"u}gende EPO-Produktion bedingt. Zus{\"a}tzlich wird die H{\"a}moglobinsynthese, wie bei der An{\"a}mie chronischer Krankheiten (anemia of chronic disease, ACD) beschrieben, durch entz{\"u}ndliche Vorg{\"a}nge unterdr{\"u}ckt. Der Stellenwert endogenen Erythropoietins bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und ACD bleibt noch unsicher sowie auch der Zusammenhang zwischen EPO und der Nierenfunktion. Diese Querschnittsanalyse schloss 224 Patienten mit Typ 2-Diabetes in allen Stadien chronischer Niereninsuffizienz (CNI-Stadium 1-5) ein. Das mediane Alter betrug 67 Jahre, 54 \% waren m{\"a}nnlich und die mediane GFR lag bei 49 ml/min. Gem{\"a}ß den Definitionen der K/DOQI-Richtlinien waren 41 \% der Patienten an{\"a}misch. Von der Studie ausgeschlossen wurden wegen der An{\"a}mie behandelte Patienten und solche mit Eisenmangel. Pr{\"a}diktoren der log-transformierten EPO-Spiegel wurden unter Benutzung multivariater linearer Regressionsmodelle ausgewertet. Die univariate und inverse Beziehung zwischen GFR und EPO-Spiegeln (p = 0,009) wurde in der multivariaten Analyse nicht-signifikant. Erh{\"o}htes CRP (p < 0,001), niedriges Ferritin (p = 0,002), kardiovaskul{\"a}re Ereignisse in der Vorgeschichte (p = 0,02) und Hypertension (p = 0,04) waren nach Adjustierung f{\"u}r Alter, Geschlecht, Hb, GFR und andere klinische Faktoren unabh{\"a}ngig mit erh{\"o}hten EPO-Spiegeln assoziiert. In der untersuchten Population fand sich kein Zusammenhang zwischen EPO-Spiegeln und H{\"a}moglobin. Bei diabetischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz werden die EPO-Spiegel trotz gleichzeitig niedriger H{\"a}moglobinspiegel vor allem durch Entz{\"u}ndungsparameter und den Eisenstatus vorhergesagt und sind dabei unabh{\"a}ngig von der Nierenfunktion. Deshalb k{\"o}nnte die An{\"a}mie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie haupts{\"a}chlich durch Inflammation entstehen, die zu einem relativen Eisenmangel und einer Resistenz des Knochenmarks gegen{\"u}ber endogenem EPO f{\"u}hrt.}, subject = {Diabetes mellitus}, language = {de} } @phdthesis{Link2011, author = {Link, Martin Benedikt [jetzt: Sittl, Martin]}, title = {Die Rolle der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase im Herzen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69252}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Diese Arbeit zeigt, dass die spezifische Inhibition der neuronalen NO-Synthase zu einer Reduktion der myokardialen {\"O}konomie f{\"u}hrt. Umgekehrt l{\"a}sst sich postulieren, dass die Produktion von Stickstoffmonoxid durch die nNOS eine gesteigerte Effizienz des Herzmuskelgewebes bewirkt.}, subject = {Stickstoffmonoxid-Synthase}, language = {de} } @phdthesis{Wenemoser2011, author = {Wenemoser, Alexander}, title = {Untersuchungen zur Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten am FACS-Flow-Zytometer unter dem Einfluss von Kultur{\"u}berst{\"a}nden bestrahlter Fibroblasten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69929}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Experimentelle FACS-Flow-Analysen im Kontext einer radiogenen Lungenfibrose zur Ver{\"a}nderung der Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten unter dem Einfluss von Kultur{\"u}berst{\"a}nden bestrahlter Fibroblasten. Additiv einzelne Versuche mit Antik{\"o}rperzugabe gegen TGF-beta zur Evaluation eines hemmenden Effektes auf eine postulierte Arretierung der Fibroblasten in der G1-Phase der Zellteilung durch die Zytokine der Kultur{\"u}berst{\"a}nde bestrahlter Maus-Lungen-Fibroblasten.}, subject = {Fibroblast}, language = {de} } @phdthesis{Miller2011, author = {Miller, Nadja Katrin}, title = {Pleiotrope Effekte der Therapie mit Simvastatin und Ezetimib auf die Endothelfunktion in LDL-Rezeptor-Knockout M{\"a}usen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70010}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Hypercholesterin{\"a}mie und andere Risikofaktoren tragen zur Entstehung von Atherosklerose bei. Ein entscheidendes Merkmal der Pathogenese ist eine gest{\"o}rte Endothelfunktion. Hierbei kommt es zu einer reduzierten Bioverf{\"u}gbarkeit von NO (Stickstoffmonoxid), welches vasodilatativ und atheroprotektiv wirkt. NO kann jedoch auch abh{\"a}ngig vom vaskul{\"a}ren Milieu proatherogen wirken. Es ist Produkt verschiedener NO-Synthasen (NOS). Die potenten Cholesterinsenker Simvastatin und Ezetimib haben vermutlich zus{\"a}tzliche pleiotrope Effekte auf die Endothelfunktion, deren Untersuchung Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist. Hierzu wurden an LDL-R-KO M{\"a}usen - neben Bestimmung der Plasmacholesterinspiegel und atherosklerotischer Plaquel{\"a}sionen - Messungen von NO und eNOS, korrelativen Parametern der endothelialen Funktion, durchgef{\"u}hrt. Endovaskul{\"a}re Messungen von NO zeigten erh{\"o}hte NO-Werte in direkter N{\"a}he atherosklerotischer Plaques. Diese sind am ehesten als Korrelat einer erh{\"o}hten iNOS-Aktivit{\"a}t in den L{\"a}sionen anzusehen. Im Sinne der mehrdimensionalen Funktion von NO ist hier von einer proatherogenen Wirkung des NO auszugehen. Messungen der ubiquit{\"a}ren, im Blut zirkulierenden NO-Mengen dagegen zeigten eine signifikant erh{\"o}hte NO-Bioverf{\"u}gbarkeit in mit Simvastatin behandelten Tieren. Dies belegt die bereits in der Literatur beschriebene Pleiotropie von Statinen, NO kommt hier eine atheroprotektive Bedeutung zu. Die rein quantitative Bestimmung der eNOS-Expression zeigte zum Zeitpunkt der Untersuchung keine signifikanten Unterschiede in allen Versuchsgruppen. Hierbei sind jedoch keine R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die Enzymaktivit{\"a}t oder die Genexpression in anderen Zielgeweben m{\"o}glich. Simvastatin und Ezetimib wirken sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie {\"u}ber ihre cholesterinsenkende Wirkung hinaus atheroprotektiv. Die Untersuchungen zeigen, dass bei der Betrachtung der Endothelfunktion die verschiedenen NO-Produktionsquellen sowie der Funktionszustand des NO von entscheidender Bedeutung sind.}, subject = {Atherosklerose}, language = {de} } @article{BauerNadler2010, author = {Bauer, Wolfgang R. and Nadler, Walter}, title = {Thermodynamics of Competitive Molecular Channel Transport: Application to Artificial Nuclear Pores}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68484}, year = {2010}, abstract = {In an analytical model channel transport is analyzed as a function of key parameters, determining efficiency and selectivity of particle transport in a competitive molecular environment. These key parameters are the concentration of particles, solvent-channel exchange dynamics, as well as particle-in-channel- and interparticle interaction. These parameters are explicitly related to translocation dynamics and channel occupation probability. Slowing down the exchange dynamics at the channel ends, or elevating the particle concentration reduces the in-channel binding strength necessary to maintain maximum transport. Optimized in-channel interaction may even shift from binding to repulsion. A simple equation gives the interrelation of access dynamics and concentration at this transition point. The model is readily transferred to competitive transport of different species, each of them having their individual in-channel affinity. Combinations of channel affinities are determined which differentially favor selectivity of certain species on the cost of others. Selectivity for a species increases if its in-channel binding enhances the species' translocation probablity when compared to that of the other species. Selectivity increases particularly for a wide binding site, long channels, and fast access dynamics. Recent experiments on competitive transport of in-channel binding and inert molecules through artificial nuclear pores serve as a paradigm for our model. It explains qualitatively and quantitatively how binding molecules are favored for transport at the cost of the transport of inert molecules.}, subject = {Thermodynamik}, language = {en} } @phdthesis{Weigel2011, author = {Weigel, Inga Carla}, title = {Progression der linksventrikul{\"a}ren Funktionseinschr{\"a}nkungen bei hypertensiven Patienten mit Herzinsuffizienz: Eine echokardiographische, zweidimensionale Speckle Tracking Studie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65922}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die Herzinsuffizienz ist eine der h{\"a}ufigsten lebensbedrohlichen Erkrankungen, wobei eine arterielle Hypertonie als isolierte Herzinsuffizienzursache bei 9-20\% der Patienten angenommen wird. Sowohl strukturelle als auch funktionelle myokardiale Sch{\"a}digungen bei Patienten mit arterieller Hypertonie tragen zum Fortschreiten der myokardialen Dysfunktion bei. Dies f{\"u}hrt zum Fortschreiten vom asymptomatischen Stadium zur klinisch relevanten Herzinsuffizienz. Es spricht Einiges daf{\"u}r, dass sich systolische und diastolische Ver{\"a}nderungen des Herzens bei arteriellem Hypertonus schon in sehr fr{\"u}hen Stadien der Krankheit entwickeln, wenn die globale linksventrikul{\"a}re Ejektionsfraktion des Patienten noch im Normbereich liegt. Dies bewirkt wahrscheinlich auch den fortschreitenden R{\"u}ckgang der linksventrikul{\"a}ren systolischen und diastolischen Funktion w{\"a}hrend sich eine klinisch erkennbare Krankheit entwickelt. Dementsprechend sind funktionelle Auff{\"a}lligkeiten, die zu Herzinsuffizienzsymptomen f{\"u}hren, die Langzeitfolge der systolischen und diastolischen funktionellen M{\"a}ngel, die durch konventionelle Echokardiographie initial nicht nachweisbar sind. Das vom Gewebedoppler abgeleitete „Strain Rate Imaging" ist ein diagnostisches Werkzeug, das in vielen klinischen Studien, auch {\"u}ber Hypertonie, als geeignet erachtet wurde, die pr{\"a}zise Bestimmung der linksventrikul{\"a}ren regionalen Funktion zu bestimmen. Daher kann es f{\"u}r die Diagnose und Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit arterieller Hypertonie genutzt werden. Einer der großen Nachteile dieser Technik ist jedoch seine erhebliche Abh{\"a}ngigkeit vom Messwinkel, der bei der Untersuchung verwendet wird. Das vor kurzem entwickelte zweidimensionale (2-D) Strain, welches auf dem Speckle Tracking zweidimensionaler schwarz-weiß Bilder basiert, beseitigt diese Einschr{\"a}nkungen. Bei dieser Arbeit wurde die linksventrikul{\"a}re systolische Funktion bei Patienten mit verschiedenen Stadien der Herzinsuffizienz im Rahmen einer hypertensiven Herzerkrankung erforscht. Dabei wurde die 2-D Strain Methode angewandt und durch Doppler Strain Messungen validiert. Diese Querschnittsstudie {\"u}ber Patienten, die an einer Hypertonie erkrankt sind, beinhaltet Personen mit allen Schweregraden einer Herzinsuffizienz. Diese Stadien werden nach der Klassifikation der New York Heart Association beschrieben. Demzufolge umfasst diese Studie alle Stadien der hypertensiven Herzerkrankung und gibt Einblicke in die Entwicklung morphologischer und funktioneller Sch{\"a}digungen, die der Progression der Erkrankung zugrunde liegen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sich die linksventrikul{\"a}re longitudinale systolische Funktion von der NYHA Klasse I bis zur NYHA Klasse IV kontinuierlich zu verschlechtern scheint. Dar{\"u}ber hinaus sind sowohl die linksventrikul{\"a}re radial systolische als auch die linksventrikul{\"a}re zirkumferente systolische Sch{\"a}digung typische Eigenschaften der fortgeschrittenen Stadien einer hypertoniebedingten Herzinsuffizienz (NYHA III und NYHA IV) und tragen zur globalen Dysfunktion des Herzens bei. Das 2-D Speckle Tracking kann ein sensitives und klinisch anwendbares Werkzeug bieten, um die Progression in den verschiedenen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu charakterisieren.}, subject = {Hypertonie}, language = {de} } @phdthesis{Zausig2011, author = {Zausig, Veronika}, title = {Therapieerfolge mit einem Inhibitor der Tyrosinkinase des Epidermal Growth Factor Receptors (Erlotinib) bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66559}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob sich bei Patienten mit Bronchialkarzinom durch eine Second-Line-Chemotherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib ein Nutzen erzielen l{\"a}sst. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf Faktoren gelegt, die das progressionsfreie {\"U}berleben bei diesen Patienten m{\"o}glicherweise beeinflussen k{\"o}nnen. Grundlage der Untersuchungen bildete ein Probanden- kollektiv von 42 Patienten, die sich mit der Diagnose nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom bis zum 31.12.2007 einer Second-Line-Chemotherapie mit Erlotinib unterzogen. Zu diesem Stichtag lagen f{\"u}r 23 Patienten Todesdaten vor. Das mediane progressionsfreie {\"U}berleben f{\"u}r alle untersuchten 42 Patienten betrug 3,88 Monate, wobei sich die Spanne von 0 bis 21 Monate erstreckte. Im Gesamten zeigten 59,52\% der Patienten ein Ansprechen, das heißt, das progressionsfreie {\"U}berleben dauerte l{\"a}nger als einen Monat. Folgende allgemeine Patientenmerkmale wurden aus den Krankenbl{\"a}ttern erhoben: Geschlecht, Alter, histologische Tumordiagnose, Tumorstadium nach Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation, Metastasensorte soweit Metastasen vorlagen, Zeitpunkt der Erstdiagnose, Rauchverhalten, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Vorerkrankungen, Begleitmedikation, ausgew{\"a}hlte Laborwerte sowie Zeitraum und Art der First-Line-Therapie. Was die Second-Line-Therapie unter Erlotinib betrifft, so wurden hier gezielt im Verlauf die aktuelle Dosis, {\"A}nderungen der Begleittherapie, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Toxizit{\"a}t (besonderes Augenmerk verdienten Nebenwirkungen an der Haut und im Gastrointestinaltrakt), Auff{\"a}lligkeiten von einigen Laborwerten und das Tumorverhalten untersucht. Zum Abschluss wurden das Ende der Erlotinibtherapie, Grund des Absetzens, aktueller Stand, eventuell im Anschluss an die Erlotinibtherapie durchgef{\"u}hrte Therapien sowie im Falle des Todes der Todeszeitpunkt erfasst. Im Gesamt{\"u}berblick konnten somit das progressionsfreie {\"U}berleben unter Erlotinib, die Einnahmedauer des Tyrosinkinaseinhibitors und das absolute {\"U}berleben seit der Erstdiagnose festgestellt werden. Hauptziel der Untersuchung war es, herauszufinden, inwiefern unsere Patienten unter Erlotinib im Sinne einer Verl{\"a}ngerung ihres progressionsfreien {\"U}berlebens profitieren und welche Faktoren die Ansprechrate beeinflussen. Der Einfluss ausgew{\"a}hlter Merkmale wurde statistisch untersucht. Im Vergleich mit Angaben in der Literatur konnte f{\"u}r das untersuchte Probandenkollektiv eine repr{\"a}sentative Verteilung der Patientenmerkmale ermittelt und somit eine gewisse Relevanz der Ergebnisse dieser Studie angenommen werden. Statistisch signifikante Unterschiede ergaben sich f{\"u}r folgende Faktoren: Einnahmedauer, Krankheitsverhalten bei Therapiebeginn, Karnofsky-Index w{\"a}hrend der Behandlung, Nebenwirkungen an der Haut sowie Ver{\"a}nderungen in der Serumchemie. Nonresponder nahmen folglich Erlotinib wie erwartet statistisch signifikant k{\"u}rzer ein, zeigten zu Beginn der Erlotinibtherapie statistisch signifikant h{\"a}ufiger ein fortschreitendes Krankheitsgeschehen, wiesen w{\"a}hrend der Therapie statistisch signifikant h{\"a}ufiger einen schlechteren Karnofsky-Index auf, erlitten statistisch signifikant weniger h{\"a}ufig schwere Nebenwirkungen an der Haut (Grad 3 und 4) und ihnen waren statistisch signifikant h{\"a}ufiger Serumwertver{\"a}nderungen zuzuschreiben. Das prognostische Hauptmerkmal, das sowohl bei unserem Patientengut als auch in der Literatur signifikante Bedeutung hat, ist wohl, dass Responder statistisch signifikant h{\"a}ufiger schwere Nebenwirkungen an der Haut erleiden. Da Auftreten und Schweregrad von follikul{\"a}ren Ekzemen also mit einem positiven Ansprechen von Erlotinib korreliert sind, k{\"o}nnte es vielleicht n{\"u}tzlich sein, wenn man bereits vor Beginn der Erlotinibtherapie vorhersagen k{\"o}nnte, wie wahrscheinlich Patienten solche Nebenwirkungen entwickeln werden. Insgesamt kann man sagen, dass der Einsatz dieser molekular zielgerichteten Substanz zu einer Erweiterung der Therapiem{\"o}glichkeiten im palliativen Setting bei Bronchialkarzinompatienten gef{\"u}hrt hat. Die Behandlung mit Erlotinib bedeutet ein Benefit f{\"u}r das Gesamt{\"u}berleben und das progressionsfreie {\"U}berleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom, die im Voraus eine Chemotherapie erhalten hatten. Dieses Benefit beschr{\"a}nkt sich nicht auf klinische Subgruppen wie weibliches Geschlecht, Adenokarzinom in der Histologie und Nichtraucher. Diese klinischen Parameter allein sind wohl folglich nicht ausreichend, um Patienten im Vornherein zu identifizieren, die wahrscheinlich von der Therapie profitieren. Vielmehr sind bessere Methoden notwendig, um m{\"o}glicherweise voraussagen zu k{\"o}nnen, wer von dem Tyrosinkinaseinhibitor profitieren wird. Hoffnungen ruhen auf der Etablierung molekularer prognostischer und pr{\"a}diktiver Marker in der klinischen Routine.}, subject = {Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom}, language = {de} } @phdthesis{Donhauser2014, author = {Donhauser, Julian}, title = {Ver{\"a}nderung im 3-Kanal-EKG in der dekompensierten Herzinsuffizienz}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-106860}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Das Syndrom Herzinsuffizienz ist in Deutschland einer der h{\"a}ufigsten Beratungsanl{\"a}sse in einer allgemeinmedizinischen Praxis und der h{\"a}ufigste Grund f{\"u}r eine station{\"a}re Krankenhausaufnahme. Die Inzidenz ist weiter steigend. Die h{\"a}ufigste Todesursache dieser Patienten ist der pl{\"o}tzliche Herztod, meist auf Grund maligner Herzrhythmusst{\"o}rungen. Es gibt verschiedene Kriterien, anhand derer das Risiko des Einzelnen, potenziell t{\"o}dliche Herzrhythmusst{\"o}rungen zu erleiden, individuell abgew{\"a}gt werden kann. Eine zuverl{\"a}ssige Vorhersage ist nach wie vor schwierig. Neben der Symptomatik des Patienten und der Vorgeschichte spielen hier vor allem Ejektionsfraktion und EKG-Ver{\"a}nderungen eine Rolle. Zahlreiche Publikationen haben den Parametern STV-RR und STV-QT einen unabh{\"a}ngigen Stellenwert in der Risikostratifizierung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zugesprochen. Diese beiden Werte k{\"o}nnen aus der Analyse 30 aufeinanderfolgender Herzaktionen berechnet werden und spiegeln die zeitliche Dispersion des RR-Intervalls bzw. der QT-Zeit wider. Ziel dieser Arbeit war es, diese beiden Marker an einem bislang nicht etablierten Herzinsuffizienzmodell zu evaluieren. Dies ist zum einen interessant, da STV-RR und STV-QT im Rahmen des Monitorings intensivpflichtiger Patienten eine kardiale Dekompensation m{\"o}glicherweise fr{\"u}hzeitig anzuzeigen verm{\"o}gen, zum anderen l{\"a}sst dieses Modell unter Umst{\"a}nden auch R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die {\"A}tiologie dieser EKG-Ver{\"a}nderungen zu. Zu diesem Zweck wurde bei prim{\"a}r herzgesunden Schafen ein hypertensives Lungen{\"o}dem induziert und die EKG-Parameter wurden mit dem Ausmaß der kardialen Dekompensation korreliert. Eine Gruppe gematchter Vergleichstiere wurde unter denselben Versuchsbedingungen mit Ausnahme der {\"O}deminduktion untersucht. Insgesamt wurden die Daten von 15 Schafen evaluiert, von denen 10 der Experiment- und 5 der Kontrollgruppe zugeordnet wurden. Es wurden sowohl intraindividuelle (Baseline- versus Endwerte) als auch interindividuelle {\"A}nderungen der EKG-Parameter ausgewertet. Die Vergleiche basierten dabei vornehmlich auf relativen {\"A}nderungen, da die Tiere zum Teil mit deutlich unterschiedlichen Baseline-Werten in den Versuch gestartet waren. Nicht alle Experimenttiere erreichten das maximal angestrebte Ausmaß der Dekompensation (130 \% des Ausgangswertes des EVLW). Daher nahm die Anzahl der in die Auswertung miteinfließenden Tiere mit zunehmendem EVLW-Level ab. Zus{\"a}tzlich wurde eine rein zeitbezogene Analyse durchgef{\"u}hrt. Es galt zu pr{\"u}fen, ob sich im Rahmen der hypertensiven Entgleisung mit Hypervol{\"a}mie und konsekutiver kardialer Dekompensation signifikante {\"A}nderungen von STV-RR oder STV-QT in Abh{\"a}ngigkeit vom Ausmaß des Lungen{\"o}dems ergeben. Die Analyse der aus dem Schafmodell gewonnenen Daten ergab keine statistisch signifikanten {\"A}nderungen was STV-QT betrifft, zudem konnte keine Korrelation zwischen STV-QT und EVLW nachgewiesen werden. Das gesamte Experiment-Kollektiv betrachtet, fand sich auch kein signifikanter Abfall von STV-RR im Rahmen des Versuchs. Die Tiere einzeln betrachtet fand sich jedoch bei allen mit Ausnahme von Nr. 77 ein signifikanter Abfall des Parameters nach Anstieg von EVLW auf 130 \% des Ausgangswerts. Das Kollektiv ohne Nr. 77 zeigte einen signifikanten Abfall von STV-RR (p = 0,001) bei einem EVLW Level von 130 \%. Das gesamte Kollektiv (15 Schafe) betrachtet, ließ sich eine signifikante Korrelation von STV-RR mit EVLW (p = 0,0003) und dem RR-Intervall nachweisen (p = 1,5 x10-11). Diese Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass sich am gesunden Myokard im Rahmen einer akuten kardialen Dekompensation im Tiermodell keine verl{\"a}sslichen, pathologischen Ver{\"a}nderungen von STV-QT ableiten lassen. Bez{\"u}glich STV-RR waren die Ergebnisse insofern nicht {\"u}berraschend, als dass mit zunehmender Herzfrequenz bekanntermaßen die Herzfrequenzvariabilit{\"a}t abnimmt. Hier w{\"a}re ein Vergleich mit einer entsprechend tachykarden Kontrollgruppe n{\"o}tig, um festzustellen, ob die registrierte Abnahme von STV-RR {\"u}ber die Grenzen des Normalen hinausgeht. Alternativ w{\"a}re auch eine erneute Evaluation in demselben Setting denkbar, jedoch mit Induktion einer strukturellen Ver{\"a}nderung des Myokards im Vorfeld zum Akutversuch. Da die Untersuchung an prim{\"a}r herzgesunden Tieren durchgef{\"u}hrt wurde, stellen diese Ergebnisse in keiner Weise den Stellenwert von STV-QT und STV-RR im Zusammenhang mit CHF und SCD in Frage. Vielmehr st{\"u}tzen sie die Theorie, dass strukturelle Ver{\"a}nderungen am Myokard, z.B. im Rahmen des kardialen Remodellings, f{\"u}r die entsprechenden pathologischen EKG-Ver{\"a}nderungen urs{\"a}chlich sind. Ob die beiden Parameter sinnvoll beim Monitoring von Intensivpatienten zum Einsatz kommen k{\"o}nnten, l{\"a}sst sich mit den erhaltenen Daten nicht abschließend beantworten. Unter den gegeben Versuchsbedingungen erfolgte die kardiale Dekompensation so rasch, dass die Herzfrequenz sich als sensitivster und zuverl{\"a}ssigster Parameter erwies, die akute Kreislaufbelastung anzuzeigen. Interessant bleibt die Frage, wie sich die beiden Parameter bei prim{\"a}r herzkranken Patienten im Rahmen einer kardialen Dekompensation verhalten, die sich - insbesondere wenn sie langsam und stetig erfolgt - erst sp{\"a}t auf einen klassischen Vitalparameter wie die Herzfrequenz auswirken kann.}, subject = {Herzinsuffizienz}, language = {de} } @phdthesis{vanElten2014, author = {van Elten, Elisabeth}, title = {Altersabh{\"a}ngige Vulnerabilit{\"a}t f{\"u}r supraventrikul{\"a}re und ventrikul{\"a}re Arrhythmien bei Popdc2-Nullmutanten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-105507}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Im Rahmen der Suche nach genetischen Korrelaten f{\"u}r die Suszeptibilit{\"a}t f{\"u}r Herzrhythmusst{\"o}rungen wurde man auf die Genfamilie mit der sogenannten Popey-Dom{\"a}ne aufmerksam. Ein Gen aus dieser Familie ist das Popdc2-Gen, welches f{\"u}r Transmembranproteine codiert, die m{\"o}glicherweise eine Rolle in der Zell-Adh{\"a}sion und Zell-Interaktion spielen. Diese fanden sich sowohl in adulten M{\"a}usen als auch im Reizleitungssystem des menschlichen Herzens in h{\"o}herer Dichte. Eine systemische elektrophyiologische Charakterisierung der Podpc2-Nullmutanten erbrachte normale AV-{\"U}berleitungseigenschaften und Sinusknotenerholzeit. Im Vergleich zu den Wildtyp-M{\"a}usen zeigten die transgenen Tiere eine erh{\"o}hte ektope Aktivit{\"a}t im Ventrikel nach Katecholamin-Stimulation(z.B. Kammerflimmern), sowie {\"o}fter Vorhofflimmern nach Burstman{\"o}vern. Arrhythmien konnten signifikant h{\"a}ufiger bei Popdc2-Knockout-M{\"a}usen > 9 Monaten nachgewiesen werden, dies k{\"o}nnte auf eine altersabh{\"a}ngige Alteration hindeuten. M{\"o}glicherweise spielt das Popdc2-Gen eine wichtige Rolle in der Pathogenese des pl{\"o}tzlichen Herztods durch ventrikul{\"a}re Arrhythmien.}, subject = {Herzrhythmusst{\"o}rungen}, language = {de} }