@phdthesis{Halbing2018,
  author    = {Halbing, Carolin},
  title     = {Analyse der Interaktion humaner dendritischer Zellen und nat{\"u}rlicher Killerzellen mit dem Schimmelpilz \(Aspergillus\) \(fumigatus\) mittels Echtzeitmikroskopie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-171026},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Der humanpathogene Schimmelpilz A. fumigatus ist ein opportunistischer Krankheitserreger, der ein hohes Risiko eines letalen Krankheitsverlaufs durch das Auslösen einer invasiven Aspergillose (IA) birgt. Bei der IA handelt es sich um eine Infektion des Lungengewebes, welche hauptsächlich immunsupprimierte Menschen befällt. A. fumigatus stellt die Ursache f{\"u}r diese infektiöse Komplikation dar, welche von einem intakten Immunsystem in der Regel problemlos abgewehrt wird. Eine wichtige Abwehrbarriere gegen den Pilz setzt sich aus Zellen des angeborenen Immunsystems zusammen. In der vorliegenden Arbeit waren in diesem Zusammenhang nat{\"u}rliche Killerzellen (NK-Zellen) und dendritische Zellen (DCs) von besonderer Relevanz. NK- Zellen sch{\"u}tten lösliche Faktoren aus, welche als antifungale Mediatoren agieren. DCs besitzen hingegen die Fähigkeit, Pilzmorphologien zu phagozytieren. Im Anschluss an die Interaktion mit dem Pilz sekretieren beide Zelltypen Zytokine, welche wiederum weitere Immunzellen stimulieren. Besonders den DCs wird eine wichtige Funktion in der Immunabwehr gegen A. fumigatus zugeschrieben, da ihre Fähigkeit, das angeborene mit dem adaptiven Immunsystem zu verkn{\"u}pfen, von großer Bedeutung ist. Ziel dieser Arbeit war es, die Interaktionen von primären Monozyten abgeleiteten DCs (moDCs) und NK-Zellen mit dem Pilz A. fumigatus in vitro zu charakterisieren. Hierf{\"u}r wurden mit der Methode des Live-imaging verschiedene Experimente durchgef{\"u}hrt, um den reziproken Einfluss der zwei Immunzellarten in Anwesenheit von A. fumigatus zu analysieren. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl moDCs, als auch NK-Zellen mit dem Pilz interagieren. Neben NK-Zell-moDC-Interaktionen wurden auch Interaktionen mit den einzelnen Immunzelltypen und A. fumigatus beobachtet. Zusätzlich konnte nachgewiesen werden, dass die NK-Effektormolek{\"u}le IFN-ɣ, Granzym B und Perforin stimulierend auf moDCs wirken, was in einer erhöhten Zellaktivierung und einer in der Folge gesteigerten Kontaktanzahl zum Pilz resultierte.},
  subject      = {Aspergillus fumigatus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Heilig2018,
  author    = {Heilig, Philipp},
  title     = {Biomechanische Evaluation neuartiger Knochenersatzmaterialien zur Therapie der Tibiakopfimpressionsfraktur},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-171037},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Tibiakopfimpressionsfrakturen (AO 41-B2.2 - Schatzker III), welche aufgrund der demographischen Entwicklung in ihrer klinischen Relevanz zunehmen, erfordern zur bestm{\"o}glichen Frakturstabilisierung eine Schraubenosteosynthese sowie eine stabile metaphys{\"a}re Defektauff{\"u}llung mittels Knochenersatzmaterial, da anderenfalls ein sekund{\"a}rer Repositionsverlust mit konsekutiver Gonarthrose droht. Die hierbei eingesetzten Kalziumphosphatzemente bringen klinische Probleme wie geringe mechanische Stabilit{\"a}t, fehlende Bohrbarkeit, welche eine unvollst{\"a}ndige Defektauff{\"u}llung bedingt, ungewisse Resorption und un{\"u}berpr{\"u}fte Herstellerangaben mit sich. Diese Studie hatte daher zum Ziel, einen bohrbaren Kalziumphosphatzement und einen Magnesiumphosphatzement, welche als vielversprechende Alternativen aufgrund der klinischen Schwierigkeiten erscheinen, gegen Graftys® Quickset und ChronOS™ Inject biomechanisch einzuordnen und somit langfristig zu einer verbesserten Frakturversorgung beizutragen. Der erste Teil der Studie bestand aus einer reinen Materialpr{\"u}fung, in der mittels Zementquader Druckversuche und mittels Ausrissk{\"o}rper Zugversuche durchgef{\"u}hrt wurden. Im zweiten Teil wurde ein Frakturmodell f{\"u}r Impressionsfrakturen an Kunstknochen benutzt, um die Zemente hierbei zur Defektauff{\"u}llung zu verwenden und alleine sowie in Kombination mit einer Osteosynthese in der Jail-Technik zu testen. Es erfolgte eine zyklische Belastung mit 3000 Zyklen zu je 250 N sowie anschließend eine Maximalkrafttestung (Load-To-Failure) mit Hilfe einer Materialpr{\"u}fmaschine. Der Magnesiumphosphatzement zeigte die signifikant h{\"o}chste Kompressionsfestigkeit von 100,50 MPa ± 15,97 MPa und Ausrisskraft sowie im Verbund mit Knochen das geringste Displacement, h{\"o}chste Maximalkraft und Steifigkeit. Kalziumphosphat bohrbar wies aufgrund seines pseudoplastischen Verhaltens eine geringe biomechanische Stabilit{\"a}t und ein hohes Displacement auf, konnte aber durch seine Bohrbarkeit gegen{\"u}ber Graftys® Quickset bei Einsatz mit Schrauben einen Vorteil im Displacement erreichen und somit die Vorz{\"u}ge eines bohrbaren Knochenzements aufzeigen. ChronOS™ zeigte nach Aush{\"a}rtung im Wasserbad mit einer Kompressionsfestigkeit von 0,58 MPa ± 0,14 MPa eine niedrige biomechanische Stabilit{\"a}t und wurde daher nicht weiter untersucht. Da die Viskosit{\"a}t eines Zements neben anderen Faktoren f{\"u}r die Interdigitation mit den Spongiosahohlr{\"a}umen im Knochen verantwortlich ist, l{\"a}sst sich, sofern diese angemessen ist, R{\"u}ckschl{\"u}sse von der Materialpr{\"u}fung auf das Verhalten im Knochen ziehen. Magnesiumphosphatzemente erscheinen aufgrund ihrer hohen biomechanischen Stabilit{\"a}t und vermutlich guten Resorptionsrate als vielversprechende Alternative zu herk{\"o}mmlichen Kalziumphosphatzementen und bed{\"u}rfen daher einer weiteren {\"U}berpr{\"u}fung im Tierversuch.},
  subject      = {Knochenzement},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Engelien2018,
  author    = {Engelien, Jana},
  title     = {Retrospektive Analyse des klinisch-radiologischen Outcomes nach H{\"u}ftprothesenwechsel unter Verwendung des Femurstiels MRP},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-171392},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Revision hip arthroplasty using a modular tapered design gives the possibility for customising the prostheses to the individual anatomy intra-operatively. This is an analysation of the clinical and radiological outcome of the modular MRP-TITAN stem with diaphyseal fixation in revision hip surgery. Performing revision hip arthroplasty using the MRP-TITAN stem revealed a good clinical outcome.},
  subject      = {H{\"u}ftprothese},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Loeble2018,
  author    = {L{\"o}ble, Sophia-Helena},
  title     = {Einfluss von transkranieller Gleichstromstimulation auf den Verbal Fluency Task - eine fNIRS-Studie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-171477},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {61 gesunde Probanden wurden mittels tDCS bifrontal {\"u}ber dem DLPFC stimuliert und die Auswirkungen auf den VFT mittels fNIRS gemessen.},
  subject      = {tDCS},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Faerber2018,
  author    = {F{\"a}rber, Lars-Christopher},
  title     = {Therapie der Tibiakopfimpressionsfrakturen - biomechanische Evaluation unterschiedlicher Belastungsniveaus am Kunstknochen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-171490},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die Versorgung {\"a}lterer Patienten und der bei diesem Patientenkollektiv geh{\"a}uft auftre- tenden Verletzungen - wie die Tibiakopffraktur - r{\"u}ckt durch den demographischen Wandel unserer Gesellschaft immer weiter in den Fokus. Fallstricke in der Versorgung dieser Fraktur stellen die osteoporotisch verminderte Knochenqualit{\"a}t sowie die posto- perativ nicht ad{\"a}quat umsetzbare Teilbelastung dar. Ziel unserer Studie war es deshalb, verschiedene im klinischen Alltag verwendete Osteosyntheseverfahren und die Kombi- nation derselben mit dem Knochenersatzmaterial chronOSTM Inject auf ihre biomecha- nischen Vor- und Nachteile zu pr{\"u}fen. F{\"u}r unsere Studie verwendeten wir ausschließlich osteoporotische Synbone 1110 Kunst- knochen. Die gek{\"u}rzten Tibiae wurden bei 5° Valgusstellung in einer eigens angefertig- ten Metallvorrichtung mittels Osteoklasiemodell frakturiert. Hierdurch konnte sicherge- stellt werden, dass ausschließlich Tibiakopfimpressionsfrakturen (AO:41 - B2.2) produ- ziert wurden. Nach minimal-invasiver Reposition erfolgte die Frakturversorgung mit drei unterschiedlichen Osteosyntheseverfahren und deren Kombination mit chronOSTM Inject: Zwei-Schrauben-Osteosynthese, Jail-Technik und Laterale Abst{\"u}tzplatte. Eine Gruppe mit ausschließlicher Knochenzementversorgung diente als Kontrollgruppe. Die Studie umfasste zwei Versuchsreihen mit halbem bzw. ganzem KG entsprechenden Be- lastungsniveaus (500 N resp. 1000 N), bei jeweils 63 Pr{\"u}fk{\"o}rpern verteilt auf sieben Gruppen {\´a} neun Knochen. Zur biomechanischen Testung erfolgte eine axiale Belastung der Versorgung mit 5000 Zyklen {\´a} 500 N bzw. 1000 N. Zum Ende der Pr{\"u}fungsphase wurde der Knochen im Rahmen einer Load-to-failure-Testung bis zur maximalen Versa- gungslast getestet. Die f{\"u}r die Auswertung der Studie relevanten Parameter wurden be- z{\"u}glich Displacement, Maximalkraft und Steifigkeit simultan zur Pr{\"u}fung erhoben. Auf beiden Belastungsniveaus erzielten kombinierte Osteosynthesen h{\"o}here Steifig- keitswerte als die konventionellen Versorgungstechniken. Die Kontrollgruppe erzielte ebenfalls jeweils h{\"o}here Steifigkeitswerte als die reine Zwei-Schrauben-Osteosynthese oder die Jail-Technik. Niveau{\"u}bergreifend erzielte die Versorgung Laterale Abst{\"u}tzplatte + chronOSTM Inject die mit Abstand h{\"o}chste Steifigkeit und die niedrigsten Displacementwerte. Generell konnte ein Trend zu niedrigerem Displacement durch Kno- chenzementzugabe aufgedeckt werden. W{\"a}hrend die Kontrollgruppen und Zwei-Schrauben-Osteosynthesen jeweils die schw{\"a}chsten Versorgungen bei Maximalbelastung stellten, war Jail-Technik + chronOSTM Inject die Pr{\"u}fgruppe mit der st{\"a}rksten Osteosynthese, ohne jedoch signifi- kante Unterschiede zu den {\"u}brigen Gruppen zu erzielen. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass der Knochenzement chronOSTM Inject insbe- sondere bei h{\"o}heren Belastungsniveaus essentiell f{\"u}r eine Reduktion des Displacements ist. In der Gesamtschau der Ergebnisse stellte sich die Versorgung Laterale Abst{\"u}tzplatte + chronOSTM Inject als das aus biomechanischer Sicht zu pr{\"a}ferierende Osteosynthesever- fahren heraus. Diese Versorgungstechnik kombiniert die drei wichtigsten Eigenschaften einer stabilen Osteosynthese: hohe maximale Belastbarkeit, h{\"o}chste Steifigkeitswerte und niedriges Displacement. Trotz des erh{\"o}hten Operationsaufwandes bietet dieses Versorgungsverfahren bei Pati- enten in fortgeschrittenem Alter somit eine Alternative zu den operativen Standardver- fahren, insbesondere wenn eine unkontrollierte postoperative Initialbelastung anzu- nehmen ist.},
  subject      = {Biomechanische Analyse},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Scharnagl2018,
  author    = {Scharnagl, Martin Nikolaus Wolfgang},
  title     = {Der Wahn, der mich begl{\"u}ckt. Der Chirurg Julius Hackethal (1921-1997) als Beispiel deutscher Medizinkritik und ihrer medialen Darstellung in der zweiten H{\"a}lfte des 20. Jahrhunderts},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-171562},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Der Name des popul{\"a}ren Chirurgen Professor Julius Hackethal (1921-1997) weckt bis heute Assoziationen mit den Schlagw{\"o}rtern Medizinkritik, Sterbehilfe und alternative Krebsbehandlungen. In einem stetig gr{\"o}ßer werdenden Forschungsstand zur Geschichte der Alternativmedizin und deutschen Nachkriegsmedizin besch{\"a}ftigt sich vorliegende Dissertation mit Julius Hackethals Medizinkritik im Allgemeinen und Krebs im Speziellen, seinem therapeutischen Gegenvorschlag EUBIOS, der Sterbehilfedebatte sowie der Darstellung seiner Medizinkritik und der entsprechenden Resonanz in deutschen Medien. Die vermeintlichen „Kardinalfehler" der Schulmedizin bei Krebs werden dabei exemplarisch am Beispiel Prostatakarzinom erl{\"a}utert. Welche gesellschaftlichen und schulmedizinischen Rahmenbedingungen vorlagen und die Medizinkritik anfachten, was die Gr{\"u}nde f{\"u}r Julius Hackethals Abkehr von der Schulmedizin waren und inwiefern sich seine Medizinkritik von anderen Kritikern der damaligen schulmedizinischen Verh{\"a}ltnisse unterschied, waren wichtige Fragestellungen der Arbeit. Zudem wird unter Miteinbeziehung von Zeitzeugenberichten beantwortet, warum er mit seinem EUBIOS-Konzept und vermeintlichen Pauschalbehandlungen gerade bei Krebspatienten regen Zulauf fand. Zuletzt stand das Verh{\"a}ltnis von Julius Hackethal zu den Medien sowie das der Medien zu Julius Hackethal im Fokus. Neben allen Publikationen Hackethals als Hauptquellen und Mikroebene wurde die Recherche um umfangreiche Quellen der Epoche, Forschungsliteratur zum Thema und audiovisuelle Medien als Makroebene erweitert. Hauptschlagw{\"o}rter waren Medizinkritik und Krise der Krebstherapie, Alternativmedizin sowie das Thema Sterbehilfe. Zudem wurden alle im Zusammenhang mit Julius Hackethal erschienenen Artikel in vorselektionierten Medien, dem Deutschen {\"A}rzteblatt, den Nachrichtenmagazinen Spiegel und Stern sowie den Illustrierten Quick und BUNTE, den Fragestellungen entsprechend, analysiert. Vor einem sich wandelnden Gesundheitspanorama in der zweiten Jahrhunderth{\"a}lfte mit entt{\"a}uschten Hoffnungen an rasche Behandlungserfolge chronischer (Krebs-)Erkrankungen und einem kritischen Hinterfragen von (Arzt-)Autorit{\"a}ten wurden Forderungen nach einer posthippokratischen Medizin und Ethik laut. Schlagw{\"o}rter wie F{\"u}nfminutenmedizin, Apparate- und Maschinenmedizin und anonyme Großkliniken machten die Runde. Als Gegenantwort kam es zu einer Renaissance alternativer Behandlungsrichtungen, die von verunsicherten, von der Schulmedizin entt{\"a}uschten Patienten aufgegriffen wurden. Julius Hackethal war dabei nicht der einzige oder erste Kritiker der damaligen schulmedizinischen Praxis, allerdings war Kritik von einem bis dahin selbst praktizierenden Schulmediziner und Professor ein Novum. Mit bewusstem Verzicht auf „Medizinbabylonisch" und B{\"u}chern sowie {\"o}ffentlicher Kritik in teils vulg{\"a}rer, aggressiver „Volkssprache" wurden komplexe Sachverhalte der breiten Masse zug{\"a}nglich gemacht. Bis heute ist sein Neologismus harmloser „Haustierkrebse" ein Begriff und mit ihm verquickt. Durch derart provozierende Rhetorik, aber auch spektakul{\"a}res, medienwirksames Handeln polarisierte Julius Hackethal dabei zeitlebens. Seine Beihilfe zum Suizid Hermine Eckerts im Jahr 1984 ist hierf{\"u}r Beispiel und wird in der Arbeit dargelegt. Zudem ließ er keine M{\"o}glichkeit aus, seine Thesen in Medien jedweder Couleur zu verbreiten, die großen medizinischen Themenfelder f{\"u}r sich zu reklamieren und gleichzeitig f{\"u}r eigene Kliniken und sein Behandlungsprogramm EUBIOS zu werben. Ein einzelner Querdenker habe es geschafft, die viel zu kompliziert denkende Schulmedizin zu entmystifizieren. Die Position des Deutschen {\"A}rzteblatts war zwangsl{\"a}ufig klar abgesteckt: Gegen{\"u}ber Standeskritikern galt es eine klare Position aufrechtzuerhalten, um die bereits in der Kritik stehende Schulmedizin nicht noch weiter zu gef{\"a}hrden. Entsprechend einseitig und teils unseri{\"o}s fielen die Artikel aus. Das Nachrichtenmagazin Spiegel begr{\"u}ßte Hackethals anf{\"a}ngliche Medizinkritik, distanzierte sich dann aber ausdr{\"u}cklich von ihm und seinen Krebsheilungsvisionen sowie seiner Forderung nach einer Legalisierung des {\"a}rztlich assistierten Suizids. Im 21. Jahrhundert ist Medizinkritik weiterhin pr{\"a}sent, gleichzeitig sind alternative Behandlungsverfahren zu einem festen Bestandteil des Behandlungsrepertoires einst streng schulmedizinisch ausgerichteter {\"A}rzte geworden. Julius Hackethal war dabei ein zeitgeschichtliches Ph{\"a}nomen auf einem kurz vor und vor allem nach ihm existenten Kontinuum deutscher Medizinkritik, dem weitere Pers{\"o}nlichkeiten mit neuen Heilsversprechungen oder Ideen zur Umstrukturierung der modernen Schulmedizin rasch nachfolgten und nachfolgen werden.},
  subject      = {Hackethal, Julius},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Knorz2018,
  author    = {Knorz, Johanna},
  title     = {Auswirkungen von fr{\"u}hzeitiger Ertaubung auf den lateralen oberen Olivenkern bei der mongolischen W{\"u}stenrennmaus (Meriones unguiculatus)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-171581},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Taubheit stellt eine starke Beeintr{\"a}chtigung im Leben Betroffener dar und geht einher mit funktionellen und morphologischen Ver{\"a}nderungen der H{\"o}rbahn. Im Tierversuch mit der mongolischen W{\"u}stenrennmaus wurden in der vorliegenden Studie die Auswirkungen von fr{\"u}hzeitiger bilateraler Ertaubung auf den lateralen oberen Olivenkern (LSO) untersucht. Die LSO spielt als erste binaurale Schaltstelle der zentralen H{\"o}rbahn eine tragende Rolle im Richtungsh{\"o}ren, indem sie die Intensit{\"a}tsunterschiede beidseits eintreffender Schallsignale auf der Basis des Gleichgewichts von exzitatorischem und inhibitorischem Input ermittelt. In dieser Studie wurde die LSO von 10 normalh{\"o}renden und 12 fr{\"u}hzeitig ertaubten mongolischen W{\"u}stenrennm{\"a}usen in der Nissl-F{\"a}rbung und den immunhistologischen F{\"a}rbungen mit GABA und Glycin lichtmikroskopisch untersucht. Die Querschnittsfl{\"a}che des Kerngebiets und die Zellzahlen in allen drei F{\"a}rbungen sowie die Zellgr{\"o}ßen und Zelldichte in der Nissl-F{\"a}rbung wurden analysiert. Zudem erfolgte die {\"U}berpr{\"u}fung des Kerngebiets auf einen tonotopen Gradienten sowie auf Hemisph{\"a}renunterschiede. Es zeigte sich die ertaubungsbedinge Schrumpfung des Kerngebiets der LSO sowie die Abnahme der Zellgr{\"o}ßen. Die Zellschrumpfung war unabh{\"a}ngig vom tonotopen Gradienten nachzuweisen. Zellzahlen und Zelldichte wiesen weitgehend keine Ver{\"a}nderungen auf. Eine deutliche Tendenz hemisph{\"a}renspezifischer Unterschiede konnte nicht dargestellt werden. Diese ertaubungsbedingten strukturellen Ver{\"a}nderungen der LSO zeigen sich auch im Vergleich zu altersbedingten morphologischen Auswirkungen st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt und k{\"o}nnten die Funktionsf{\"a}higkeit der Neurone und damit das Richtungsh{\"o}ren beeintr{\"a}chtigen. Diese Studie leistet einen Beitrag zur genaueren Beleuchtung der morphologischen Ver{\"a}nderungen der zentralen H{\"o}rbahn bei fr{\"u}hzeitiger bilateraler Ertaubung und gibt Anreiz f{\"u}r weitere elektrophysiologische Studien.},
  subject      = {Ertaubung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Riegel2018,
  author    = {Riegel, Johannes},
  title     = {Retrospektive Analyse der Resektion von Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg im Zeitraum 2003 bis 2013 mit besonderem Fokus auf zweizeitige Eingriffe und extrahepatische Manifestationen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-172270},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Anzahl von Metastasenresektionen bei kolorektalem Karzinom signifikant zugenommen. Patienten, bei welchen die Lebermetastasen in kurativer Absicht reseziert werden, zeigen ein durchschnittliches 5-Jahres-{\"U}berleben von 30 \%, Ergebnisse in der Literatur reichen sogar von 16 bis 74 \%. In Kombination mit optimierter perioperativer und multimodaler Chemotherapie wurde somit ein deutlich verbessertes Gesamt{\"u}berleben f{\"u}r Patienten mit Metastasen bei kolorektalem Karzinom erreicht. Viele verschiedene Faktoren beeinflussen das Gesamt{\"u}berleben der an kolorektalen Metastasen operierten Patienten. Auch neuartige Verfahren wie die zweizeitige Leberresektion werden in der Literatur noch kontrovers diskutiert. Neben der bereits etablierten chirurgischen Resektion von hepatischen kolorektalen Metastasen werden auch vermehrt Lungenmetastasen mit kurativem Behandlungsansatz reseziert. Zweck dieser Arbeit war es, die Daten der Patienten, die in einem Zeitraum von 2003 bis 2013 am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg an kolorektalen Lebermetastasen operiert wurden, aufzuarbeiten. Die verschiedenen Einflussfaktoren auf das Gesamt{\"u}berleben dieser Patienten wurden erarbeitet und diskutiert, mit besonderem Augenmerk auf zweizeitige Leberresektionen und extrahepatische Metastasen (besonders Lungenmetastasen). Es wurde ein Kollektiv von 148 Patienten, welche mit kurativer Intention an Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom operiert wurden, untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Resektion von sowohl Lungen- als auch Lebermetastasen zu einem im Vergleich zum konservativen Vorgehen deutlich verbessertem Langzeit{\"u}berleben f{\"u}hrt und daher - wenn m{\"o}glich - immer in Betracht gezogen werden sollte. Insbesondere ein fortgeschrittenes Alter ist bei gutem Allgemeinzustand des Patienten kein Hindernis f{\"u}r eine Operation. Interessanterweise {\"u}berlebten Patienten mit vermehrtem Einsatz von Blutprodukten deutlich schlechter. Es konnte dargelegt werden, dass der neue Ansatz des zweizeitigen Resektionsverfahrens von Lebermetastasen f{\"u}r ein sorgf{\"a}ltig ausgew{\"a}hltes Patientenkollektiv mit einem sehr guten Langzeit{\"u}berleben verbunden ist. Dar{\"u}ber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass die Entwicklung von zus{\"a}tzlichen resektablen Lungenmetastasen bei zugrundeliegender Lebermetastasierung per se keinen negativen prognostischen Marker darstellt. Diese Beobachtungen sollen multidisziplin{\"a}re Tumorkonferenzen dazu ermutigen, alle Patienten mit resektablen synchronen und metachronen hepatischen und pulmonalen Metastasen und bei denen es Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen erlauben, f{\"u}r einen kurativen chirurgischen Eingriff vorzuschlagen.},
  subject      = {Lebermetastase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zechner2018,
  author    = {Zechner, Martin},
  title     = {Quantifizierung morphologischer Ver{\"a}nderungen an Neuronen der lateralen Amygdala in SPRED2-defizienten M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-172291},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In der vorliegenden Dissertation wurden die Folgen einer SPRED2-Defizienz in einem Knockout Mausmodell untersucht. Dabei wurde insbesondere die m{\"o}gliche Verbindung zur Zwangsst{\"o}rung, einer psychiatrischen Erkrankung beleuchtet. Das SPRED2-Protein kommt im menschlichen K{\"o}rper in zahlreichen Geweben vor, besonders im Hirn wurde eine ubiquit{\"a}re Expression nachgewiesen und ein Zusammenhang mit der Neurogenese und neuronaler Differenzierung vermutet. Seine regulatorische Funktion besteht in einer inhibitorischen Wirkung auf den BDNF/TrkB-ERK-Signalweg, welcher u.a. f{\"u}r die Transkription neuronaler Gene verantwortlich ist. Die verwendeten SPRED2-defizienten M{\"a}use wurden durch Insertion eines Gene-Trap Vektors in das Spred2-Gen generiert. Die Insertion verhindert letztendlich die korrekte Translation des Proteins. Von der durch weitere Verpaarung entstehenden SPRED2-Knockout Mauslinie wurden ausschließlich m{\"a}nnliche Tiere verwendet. Im Rahmen einer SPRED2-KO-Studie von der AG Schuh des Physiologischen Instituts der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg, die u.a. die Entgleisung der HHNA mit resultierendem erh{\"o}hten Stresshormonspiegel und eine Dysregulation des Mineralhaushaltshormons Aldosteron zeigte, wurden bei den Versuchstieren zwanghafte Verhaltensmuster beobachtet. Daraufhin wurden elektrophysiologische Messungen durchgef{\"u}hrt, die auf eine Anomalie in der synaptischen {\"U}bertragung zwischen Thalamus und Amygdala hindeuteten. Erh{\"o}hte Effizienz und Erregbarkeit der amygdaloiden Neuronen f{\"u}hrten zu der morphologischen Untersuchung, die im Rahmen dieser Arbeit durchgef{\"u}hrt wurden. Da die Afferenzen des Thalamus vorwiegend in den lateralen Kern der Amygdala projizieren, wurde zun{\"a}chst dieser betrachtet. Ziel der Untersuchung war es, Erkenntnisse dar{\"u}ber zu erlangen, ob der Knockout des SPRED2-Proteins in M{\"a}usen zu einer ver{\"a}nderten Morphologie der Neuronen der lateralen Amygdala f{\"u}hrt. Falls dies der Fall sein sollte, k{\"o}nnte damit zumindest ansatzweise das zwanghafte Verhalten der SPRED2-defizienten M{\"a}usen erkl{\"a}rt werden. Die Hirne der Versuchstiere wurden nach der Golgi-Cox-Impr{\"a}gnierung nach Glaser und Van der Loos und der Einbettung in Celloidin in 150 μm dicke Scheiben geschnitten und anschließend mithilfe eines Hellfeld-Mikroskops und des Neurolucida-Systems analysiert. Quantitativ erfasst und analysiert wurden pyramidale Klasse 1-Neuronen der lateralen Amygdala inklusive absoluter Anzahl und Dichte der Spines an ihren Dendriten. Die Untersuchung zeigte bei SPRED2-KO-M{\"a}usen eine signifikante Erh{\"o}hung der mittleren L{\"a}nge des apikalen Dendriten in Branch order 3 und eine tendenzielle Erh{\"o}hung der Gesamtzahl der Spines an den Dendriten in Branch order 1-3 gegen{\"u}ber den Wildtyp-M{\"a}usen. Daraus l{\"a}sst sich folgern, dass ein Knockout des SPRED2-Proteins sich auf die Morphologie der Neuronen der lateralen Amygdala auswirkt. Die erh{\"o}hte mittlere L{\"a}nge des apikalen Dendriten in Branch order 3 und die tendenziell erh{\"o}hte Spine-Anzahl korrelieren mit der gesteigerten synaptischen {\"U}bertragung und Erregbarkeit an amygdaloiden pyramidalen Neuronen. Auf molekularer Ebene kann die Hyperaktivit{\"a}t der lateralen Amygdala als Folge der fehlenden Inhibition des BDNF/TrkB-ERK-Signalwegs und der dadurch ver{\"a}nderten Expression zahlreicher synaptischer Proteine diskutiert werden. Die ver{\"a}nderte Morphologie der Neuronen in der lateralen Amygdala kann eine Ursache f{\"u}r das zwanghafte Verhalten der M{\"a}use sein, jedoch ist anzunehmen, dass Zwangsst{\"o}rungen nicht bloß eine monokausale Ursache haben. Diese Arbeit identifiziert SPRED2 als neuen Regulator der Morphologie und Aktivit{\"a}t von Synapsen und die Amygdala als wichtige Hirnregion bei der Entstehung von Zwangsst{\"o}rungen. SPRED2 ist somit ein vielversprechender Angriffspunkt f{\"u}r andere und spezifischere Untersuchungen der Hirnfunktion und eine potenzielle genetische Ursache f{\"u}r weitere neurologische Erkrankungen.},
  subject      = {SPRED2},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Balz2018,
  author    = {Balz, Milena Aurelia},
  title     = {Ver{\"a}nderungen der murinen mitochondrialen Funktion unter Einfluss verschiedener Sauerstoffkonzentrationen w{\"a}hrend mehrst{\"u}ndiger Beatmung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-172334},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war es Ver{\"a}nderungen mitochondrialer Atmungskettenfunktionen von murinem Herz und muriner Niere unter einer inhalativen An{\"a}sthesie mit Sevofluran in Abh{\"a}ngigkeit von der inspiratorischen Sauerstoffkonzentration zu untersuchen. In unserer in vivo Studie wurden m{\"a}nnliche Black Six M{\"a}use 6 Stunden mit 1.0 MAC Sevofluran an{\"a}sthesiert. Je nach Versuchsgruppe wurde mit einer inspiratorischen Sauerstoffkonzentration von 21\%, 50\% oder 100\% ventiliert. Am Ende des Versuchsprotokolls wurden Herz und Nieren entnommen und direkt weiterverarbeitet. Es erfolgten photometrische Analysen und einer Blue Native Polyacrylamid Gel Elektrophorese zur Darstellung der mitochondrialen Komplexaktivit{\"a}ten, der Proteincarbonylierung mitochondrialer Proteine und der Empfindlichkeit der isolierten Mitochondrien gegen{\"u}ber der Ca2+ induzierten Schwellung. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass eine sechsst{\"u}ndige volatile An{\"a}sthesie zu einer deutlichen {\"A}nderung der mitochondrialen respiratorischen Komplexaktivit{\"a}ten, sowohl in der Niere als auch im Herzen f{\"u}hrt. Insbesondere wies Komplex I eine erh{\"o}hte enzymatische Aktivit{\"a}t auf. Die Ver{\"a}nderungen der mitochondrialen Respiration waren gr{\"o}ßtenteils unabh{\"a}ngig von der inspiratorischen Sauerstoffkonzentration und f{\"u}hrten zu keiner mitochondrialen Sch{\"a}digung. Sowohl die Superoxid Produktion als auch die Proteincarbonylierung blieben unver{\"a}ndert. Die mitochondriale Empfindlichkeit gegen{\"u}ber der Ca2+ induzierten Schwellung zeigte keine Ver{\"a}nderung gegen{\"u}ber den Kontrolltieren. Somit ergaben sich keine toxischen Auswirkungen hoher Sauerstoffkonzentrationen im Sinne eines erh{\"o}hten oxidativen Schadens des mitochondrialen Proteoms oder einer Membransch{\"a}digung.},
  subject      = {Sauerstoff},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Breunig2018,
  author    = {Breunig, Lukas},
  title     = {Optimierung und Validierung einer qualitativen PCR-Minipool-Strategie zum kombinierten Nachweis von virologischem Therapieversagen und antiretroviralen Medikamentenresistenzen bei HIV-1 positiven Patienten im s{\"u}dlichen Afrika},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-172359},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Hintergrund: Die weltweit h{\"o}chsten HIV-Pr{\"a}valenzen finden sich im s{\"u}dlichen Afrika. In den letzten Jahren gelang in dieser Region die massive Ausweitung der Verf{\"u}gbarkeit antiretroviraler Medikamente - ein großer Erfolg im Kampf gegen HIV und AIDS. Doch nur durch regelm{\"a}ßiges Viruslastmonitoring k{\"o}nnen die Therapieerfolge nachhaltig gesichert werden. In vielen L{\"a}ndern des s{\"u}dlichen Afrikas ist die Verf{\"u}gbarkeit von Viruslasttests noch unzureichend. Gr{\"u}nde daf{\"u}r sind die hohen Kosten und die Komplexit{\"a}t kommerzieller Testsysteme. Als Alternative f{\"u}r ressourcenknappe Regionen wurde eine qualitative PCR-Minipool-Strategie zum kombinierten Nachweis von virologischem Versagen und Medikamentenresistenzen vorgeschlagen. In dieser Arbeit sollte diese Methode an die Gegebenheiten des s{\"u}dlichen Afrikas adaptiert und im Rahmen einer Studie validiert werden. Methoden: Die qualitative PCR wurde zun{\"a}chst f{\"u}r HIV-1 Subtyp C optimiert. Daf{\"u}r wurden Primer designt und in eine Nested-PCR integriert. Das Detektionslimit der optimierten Methode wurde bestimmt, um den HIV-1 RNA-Eintrag in die RT-PCR so abstimmen zu k{\"o}nnen, dass trotz der qualitativen Natur der PCR eine Unterscheidung zwischen hoch- und niedrigpositiven Proben m{\"o}glich war. Im Rahmen einer Studie an 50 s{\"u}dafrikanischen Patientenproben wurde die qualitative PCR-Minipool-Strategie mit der Referenzmethode verglichen. An einigen positiv getesteten Proben wurde eine genotypische Resistenztestung durchgef{\"u}hrt. Ergebnisse: Das Detektionslimit der Nested-PCR betrug 20 RNA-Kopien. Daraus wurde der optimale RNA-Eintrag in die RT-PCR abgeleitet. 50 Patientenproben wurden in 10 Minipools {\`a} 5 Proben getestet, anschließend erfolgte die Dekonvolution der 7 positiven Pools. Die qualitative PCR-Minipool-Strategie detektierte 10 der 11 Patientenproben mit einer Viruslast {\"u}ber 1.000 Kopien/ml. Die {\"U}bereinstimmung mit der Referenzmethode betrug 98 \%, die diagnostische Sensitivit{\"a}t f{\"u}r die Detektion von Therapieversagern betrug 91 \%, der negative pr{\"a}diktive Wert 98 \%. Die Spezifit{\"a}t und der positive pr{\"a}diktive Wert betrugen jeweils 100 \%. Durch die Minipool-Methode konnten 10 \% der Tests eingespart werden. Vier positiv getestete Patientenproben wurden der genotypischen Resistenztestung zugef{\"u}hrt. Alle wurden erfolgreich sequenziert und resistenzassoziierte Mutationen wurden identifiziert. Schlussfolgerung: Die konsequente Virussuppression verbessert die Gesundheit der Patienten unter ART und ist eine Schl{\"u}sselmaßnahme auf dem Weg zur Beendigung der HIV-Pandemie. Viele L{\"a}nder des s{\"u}dlichen Afrikas verf{\"u}gen jedoch noch nicht {\"u}ber angepasste Technologien zum Monitoring der Viruslast. Die in dieser Arbeit optimierte Methode zeigte bei der qualitativen Viruslastbestimmung von 50 s{\"u}dafrikanischen Patientenproben eine hervorragende {\"U}bereinstimmung mit der Referenzmethode. Durch die Kombination mit einer genotypischen Resistenztestung bietet sie dar{\"u}ber hinaus wichtige Informationen {\"u}ber die {\"A}tiologie des Therapieversagens. Dem behandelnden Arzt hilft das bei der Entscheidung {\"u}ber die Notwendigkeit einer Therapieumstellung. Durch ihr anpassungsf{\"a}higes und simples Testdesign ist die qualitative PCR-Minipool-Strategie f{\"u}r die Anwendung in ressourcenknappen Regionen des s{\"u}dlichen Afrikas geeignet.},
  subject      = {HIV-Infektion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klotzky2018,
  author    = {Klotzky, Jens},
  title     = {Well-posedness of a fluid-particle interaction model},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169009},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {This thesis considers a model of a scalar partial differential equation in the presence of a singular source term, modeling the interaction between an inviscid fluid represented by the Burgers equation and an arbitrary, finite amount of particles moving inside the fluid, each one acting as a point-wise drag force with a particle related friction constant. \begin{align*} \partial_t u + \partial_x (u^2/2) \&= \sum_{i \in N(t)} \lambda_i \Big(h_i'(t)-u(t,h_i(t)\Big)\delta(x-h_i(t)) \end{align*} The model was introduced for the case of a single particle by Lagouti{\`e}re, Seguin and Takahashi, is a first step towards a better understanding of interaction between fluids and solids on the level of partial differential equations and has the unique property of considering entropy admissible solutions and the interaction with shockwaves. The model is extended to an arbitrary, finite number of particles and interactions like merging, splitting and crossing of particle paths are considered. The theory of entropy admissibility is revisited for the cases of interfaces and discontinuous flux conservation laws, existing results are summarized and compared, and adapted for regions of particle interactions. To this goal, the theory of germs introduced by Andreianov, Karlsen and Risebro is extended to this case of non-conservative interface coupling. Exact solutions for the Riemann Problem of particles drifting apart are computed and analysis on the behavior of entropy solutions across the particle related interfaces is used to determine physically relevant and consistent behavior for merging and splitting of particles. Well-posedness of entropy solutions to the Cauchy problem is proven, using an explicit construction method, L-infinity bounds, an approximation of the particle paths and compactness arguments to obtain existence of entropy solutions. Uniqueness is shown in the class of weak entropy solutions using almost classical Kruzkov-type analysis and the notion of L1-dissipative germs. Necessary fundamentals of hyperbolic conservation laws, including weak solutions, shocks and rarefaction waves and the Rankine-Hugoniot condition are briefly recapitulated.},
  subject      = {Hyperbolische Differentialgleichung},
  language  = {en}
}
@phdthesis{MeiningergebChrist2018,
  author    = {Meininger [geb. Christ], Susanne},
  title     = {Processing of calcium and magnesium phosphate cements for bone substitution},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169126},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {The main focus of this thesis was the processing of different calcium and magnesium phosphate cements together with an optimization of mechanical and biological properties. Therefore, different manufacturing techniques like 3D powder printing and centrifugally casting were employed for the fabrication of reinforced or biomedically improved implants. One of the main problems during 3D powder printing is the low green strength of many materials, especially when they are only physically bonded and do not undergo a setting reaction. Such materials need post-treatments like sintering to exhibit their full mechanical performance. However, the green bodies have to be removed from the printer requiring a certain stability. With the help of fiber reinforcement, the green strength of printed gypsum samples could be increased by the addition of polymeric and glass fibers within the printing process. The results showed that fiber reinforcement during 3D powder printing is possible and opens up diverse opportunities to enhance the damage tolerance of green bodies as well as directly printed samples. The transfer to biomedically relevant materials like calcium and magnesium phosphate cements and biocompatible fibers would be the next step towards reinforced patient-specific implants. In a second approach, centrifugally casting derived from construction industries was established for the fabrication of hollow bioceramic cylinders. The aim was the replacement of the diaphysis of long bones, which exhibit a tubular structure with a high density of cortical bone on the fringe. By centrifugation, cement slurries with and without additives could be fabricated to tubes. As a first establishment, the processing parameters regarding the material (e.g. cement composition) as well as the set-up (e.g. rotation times) had to be optimized for each system. In respect of mechanics, such tubes can keep up with 3D powder printed tubes, although the mechanical performance of 3D printed tubes is strongly dependent on printing directions. Additionally, some material compositions like dual setting systems cannot be fabricated by 3D powder printing. Therefore, a transfer of such techniques to centrifugally casting enabled the fabrication of tubular structures with an extremely high damage tolerance due to high deformation ability. A similar effect was achieved by fiber (mesh) addition, as already shown for 3D powder printing. Another possibility of centrifugally casting is the combination of different materials resulting in graded structures to adjust implant degradation or bone formation. This became especially apparent for the incorporation of the antibiotic vancomycin, which is used for the treatment of bacterial implant infections. A long-term release could be achieved by the entrapment of the drug between magnesium phosphate cement layers. Therefore, the release of the drug could be regulated by the degradation of the outer shell, which supports the release into an acidic bacterial environment. The centrifugally casting technique exhibited to be a versatile tool for numerous materials and applications including the fabrication of non-centrosymmetric patient-specific implants for the reconstruction of human long bones. The third project aimed to manufacture strontium-substituted magnesium phosphate implants with improved biological behavior by 3D powder printing. As the promoting effect of strontium on bone formation and the inhibitory impact on bone resorption is already well investigated, the incorporation of strontium into a degradable magnesium phosphate cement promised a fast integration and replacement of the implant. Porous structures were obtained with a high pore interconnectivity that is favorable for cell invasion and bone ingrowth. Despite the porosity, the mechanical performance was comparable to pure magnesium phosphate cement with a high reliability of the printed samples as quantitatively determined by Weibull statistics. However, the biological testing was impeded by the high degradation rate and the relating ion release. The high release of phosphate ions into surrounding media and the detachment of cement particles from the surface inhibited osteoblast growth and activity. To distinguish those two effects, a direct and indirect cell seeding is always required for degradable materials. Furthermore, the high phosphate release compared to the strontium release has to be managed during degradation such that the adverse effect of phosphate ions does not overwhelm the bone promoting effect of the strontium ions. The manufacturing techniques presented in this thesis together with the material property improvement offer a diverse tool box for the fabrication of patient-specific implants. This includes not just the individual implant shape but also the application like bone growth promotion, damage tolerance and local drug delivery. Therefore, this can act as the basis for further research on specific medical indications.},
  subject      = {Calciumphosphate},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Boeck2018,
  author    = {B{\"o}ck, Lena},
  title     = {Evaluation der pr{\"a}operativen Ausdehnungsbestimmung ductaler Carcinomata in situ mittels hochaufl{\"o}sender 3-Tesla MR-Mammographie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169153},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass auch in dieser Studie die MRT bewiesen hat, dass sie eine Diagnostik ist, die aufgrund ihrer vielen Vorteile (r{\"o}ntgenstrahlenfrei, schmerzfrei, hochaufl{\"o}sende Diagnostik) der konventionellen Mammographie {\"u}berlegen ist. Im Vergleich mit anderen diagnostischen M{\"o}glichkeiten, weist die MRT die h{\"o}chsten Sensitivit{\"a}ten auf. Viele falsch positive Befunde k{\"o}nnten so vermieden werden und unn{\"o}tige Biopsien umgangen werden. Die MRT zeigte in dieser Studie eine Sensitivit{\"a}t von 78\%, f{\"u}r reine DCIS 76\%. Die in der pr{\"a}operativen MR-Diagnostik gemessenen Gr{\"o}ßen korrelierten statistisch signifikant mit der histologisch bestimmten Gr{\"o}ße f{\"u}r alle Gruppen (reines DCIS, begleitendes DCIS, mikroinvasives DCIS) zusammen genommen (c=0,378; p<0,01) sowie f{\"u}r reine DCIS (c=0,403; p<0,05). Desweiteren korrelierten die Gr{\"o}ßen statistisch signifikant f{\"u}r high-grade DCIS (c=0,493; p<0,05) und f{\"u}r Nekrosen positive DCIS (c=0,556; p<0,01). Hier ließen sich die Tumorgr{\"o}ßen verl{\"a}sslich vorhersagen. In der Auswertung der Signalintensit{\"a}ts-Zeit-Kurven zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der initialen (p<0,05) und postinitialen Phase (p<0,01). So l{\"a}sst sich anhand der KM-Kinetik eine Aussage {\"u}ber die Malignit{\"a}t treffen. Ein reines DCIS zeigte typischerweise eine initiale Phase mit einem KM-Anstieg von 50-100\% oder >100\%, gefolgt von einer Plateau-Phase. Ein invasives Carcinom begleitendes DCIS zeichnete sich durch einen raschen Anstieg >100\% gefolgt von einem „wash-out" und einem inhomogenen, unbegrenzten Anreicherungsverhalten aus. Mikrovinvasive DCIS zeigten {\"a}hnlich den reinen DCIS einen initialen Anstieg von 50-100\% sowie eine folgende Plateau-Phase. Keinen statistisch signifikanten Einfluss hatte die pr{\"a}operative Gr{\"o}ßenbestimmung auf das operativen Verfahren (BET vs. Ablatio). Trotz der pr{\"a}operativen MRT waren zu 29,6 \% Nachresektionen - davon ca. die H{\"a}lfte (14,1\%) als sekund{\"a}re Ablatio - n{\"o}tig. Mit der MRT ließen sich grunds{\"a}tzlich verl{\"a}ssliche pr{\"a}operative Vorhersagen hinsichtlich Gr{\"o}ße und Malignit{\"a}t treffen. Signalintensit{\"a}ts-Zeit-Kurven und h{\"o}here Feldst{\"a}rken, wie die 3T-MRT, k{\"o}nnten sehr hilfreich sein und die Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t verbessern. Warum trotz allem noch so viele Nachresektionen n{\"o}tig sind, gilt es in folgenden Studien zu untersuchen.},
  subject      = {DCIS},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Horn2018,
  author    = {Horn, Johannes},
  title     = {Behandlungsergebnisse und Vergleich der Harnableitungsverfahren von exenterativen Eingriffen bei nicht-urothelialen Malignomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169199},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die Zielsetzung dieser Studie ist, die operativen Daten, die Folgen, die Komplikationen, die Langzeit-Nierenfunktion und das {\"U}berleben der pelvinen Exenteration retrospektiv zu analysieren. Es wurde eine Gegen{\"u}berstellung der Behandlungsergebnisse von inkontinenten mit kontinenten Harnableitungen durchgef{\"u}hrt, um das aufwendigere Verfahren der kontinenten Form kritisch betrachten zu k{\"o}nnen. Im Zeitraum von 1992 bis 2013 wurden 64 Exenterationen in der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Urologie und Kinderurologie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg aufgrund nicht-urothelialer Malignome durchgef{\"u}hrt. Das mediane Alter des gesamten Patientenkollektivs lag bei 65 Jahren. Hierunter befanden sich 50 vordere und 14 komplette Exenterationen. Eine Harnableitung durch Anlage der inkontinenten Form erfolgte in 39 und durch Anlage der kontinenten Form in 25 F{\"a}llen. Das breite Spektrum der Malignomentit{\"a}ten des gesamten Kollektivs umfasste nicht-urotheliale Malignome der Zervix, des Uterus, der Vulva, der Prostata, der Harnblase und des Darms. Bei 24 Patienten (37,5\%) gelang keine R0-Resektion, und bei 18 Patienten (28,1\%) konnte ein Lymphknotenbefall nachgewiesen werden. Die Fr{\"u}hkomplikationsrate betrug 58,8\%. In einem Zeitraum von 365 Tagen nach Exenteration lag der mediane Clavien-Wert bei 2 Punkten. Die perioperative Sterblichkeit lag bei 0\% und die Tumorprogressionsrate bei 48,4\%. Die Analyse des {\"U}berlebens ergab eine mediane Gesamt{\"u}berlebenszeit von 30 Monaten und eine 5-Jahres-Gesamt{\"u}berlebensrate von 42,7\% {\"u}ber das gesamte Kollektiv hinweg. Die tumorspezifische 5-Jahres{\"U}berlebensrate betrug 55,6\%, und eine R0-Resektion erwies sich als hochsignifikante Einflussgr{\"o}ße bez{\"u}glich der tumorspezifischen {\"U}berlebenszeit. Ein signifikanter Einfluss des Lymphknotenbefalls konnte nicht nachgewiesen werden. Der Einfluss der Komorbidit{\"a}t erwies sich als noch geringer. Die beiden Kollektive der Harnableitungsformen unterschieden sich signifikant in Komorbidit{\"a}tsgrad, OP-Dauer, Hospitalisierungszeit und bez{\"u}glich der Harnableitungskomplikationen. Die Unterschiede der Komorbidit{\"a}t und der OP-Dauer waren sogar hochsignifikant. Dabei wiesen die Patienten mit Anlage eines kontinenten Verfahrens eine niedrigere Komorbidit{\"a}t, eine l{\"a}ngere OP-Dauer, eine l{\"a}ngere Hospitalisierungszeit und prozentual mehr Komplikationen bez{\"u}glich der Harnableitung auf. Weitere wichtige Parameter, in denen sich die Kollektive geringf{\"u}gig unterschieden, waren das Alter und die ASA-Klassifikation. Das Kollektiv mit Anlage einer kontinenten Form war j{\"u}nger und zeigte einen kleineren Wert bez{\"u}glich der pr{\"a}operativen Risikoeinsch{\"a}tzung. Diese Parameter unterschieden sich jedoch nicht signifikant voneinander. Die inkontinente Harnableitung zeigte einen etwas h{\"o}heren Anteil an weiter fortgeschrittenen Tumorstadien, und nur in diesem Kollektiv lagen pr{\"a}operativ Metastasen vor. Bei den Fr{\"u}h- und Sp{\"a}tkomplikationen konnte kein nennenswerter Unterschied zwischen den beiden Kollektiven nachgewiesen werden. Nur um wenige Prozentpunkte war die Fr{\"u}hkomplikationsrate der inkontinenten Form (61,3\%) h{\"o}her als die der kontinenten (55,0\%). Um den Schweregrad der Komplikationen miteinzubeziehen, wurde der mediane Clavien-Wert aller Komplikationen innerhalb von 365 Tagen erfasst. Er betrug in beiden Kollektiven 2 Punkte. Bei der Analyse des {\"U}berlebens zeigte sich, dass das Kollektiv mit Anlage einer kontinenten Form eine knapp {\"u}ber dem Signifikanzlevel h{\"o}here {\"U}berlebenswahrscheinlichkeit sowohl bez{\"u}glich der gesamten als auch der progressionsfreien {\"U}berlebenszeit im Vergleich zu den inkontinenten Verfahren aufwies. Allerdings waren die Unterschiede nicht signifikant und beide Gruppen heterogen bez{\"u}glich des Alters, der Komorbidit{\"a}t, den Tumorstadien und den Malignomentit{\"a}ten. Die vorliegende Studie kommt zu dem Ergebnis, dass R0-Resektionen bei exenterativen Eingriffen eine essentielle Voraussetzung f{\"u}r das langfristige tumorspezifische {\"U}berleben darstellen. In beiden Kollektiven der verschiedenen Harnableitungen zeigte sich kein bedeutsamer Unterschied bez{\"u}glich der Komplikationen. Die geringere OP-Dauer und die geringere Anzahl an Komplikationen mit der Harnableitung sprechen f{\"u}r das inkontinente Verfahren. Die {\"U}berlebensraten zeigten bessere Ergebnisse f{\"u}r die kontinente Form, jedoch waren die Unterschiede nicht signifikant. Dennoch ist eine Bevorzugung des kontinenten Verfahrens, wenn es technisch m{\"o}glich und onkologisch vertretbar ist, nach intensiver Beratung und unter Ber{\"u}cksichtigung des Zustandes sowie der W{\"u}nsche des Patienten durchaus gerechtfertigt. Aufgrund des nichtrandomisierten retrospektiven Charakters dieser Studie, die 2 heterogene Kollektive vergleicht, sollten idealerweise prospektiv angelegte Studien mit gr{\"o}ßerer Patientenanzahl in der Zukunft kl{\"a}ren, ob die hier gefundenen Ergebnisse generelle G{\"u}ltigkeit haben.},
  subject      = {Harnableitung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brandebusemeyer2018,
  author    = {Brandebusemeyer, Henning},
  title     = {{\"U}ber das funktionelle Outcome nach Schulterendoprothesenwechsel},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169213},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Im Rahmen dieser Arbeit wurden 33 Patienten nachuntersucht, die aus unterschiedlichen Gr{\"u}nden einen Wechsel der Schultertotalendoprothese erhielten. Dabei l{\"a}sst sich f{\"u}r das Gesamtkollektiv res{\"u}mieren, dass das postoperative Ergebnis relativ stark von der pr{\"a}operativen Ausgangssituation, insbesondere dem Status der Rotatorenmanschette und der jeweiligen Indikation, die zum Schulterendoprothesenwechsel gef{\"u}hrt hat, abh{\"a}ngt. Dennoch l{\"a}sst sich festhalten, dass bis auf ein Patient alle Patienten postoperativ eine signifikant bessere Funktionalit{\"a}t im Schultergelenk haben als vor der Operation. Bei entsprechender Indikation mit Funktionseinschr{\"a}nkungen des Patienten ist ein Schulterendoprothesenwechsel durchaus empfehlenswert und resultiert in deutlich besseren Funktionen. Insbesondere die von den Patienten als hoher Leidensdruck angegebenen Schmerzen konnten im Durchschnitt unabh{\"a}ngig von der Indikation durch die Revision signifikant gelindert werden. Interessanterweise lieferte eine Revision der nicht-dominanten Seite deutlich bessere Ergebnisse im Constant Score, altersentsprechenden Score und DASH Score als ein Endoprothesenwechsel an der dominanten Seite. Der nur postoperativ erhobene DASH Score zeigt eine fortbestehende Funktionalit{\"a}tsbeeintr{\"a}chtigung, insbesondere bei T{\"a}tigkeiten {\"u}ber Kopf und bei T{\"a}tigkeiten, bei denen der Sch{\"u}rzengriff notwendig ist. Die Ergebnisse der radiologischen Kontrolle zeigten {\"u}berraschenderweise bei 9 von 33 Patienten eine heterotope Ossifikation der inferioren, glenoidalen Kapsel. Trotz der tempor{\"a}ren Gabe von NSAR, welchen hinsichtlich einer heterotopen Ossifikation protektive Eigenschaften zugesprochen werden [30], entwickelten sechs Patienten im weiteren Verlauf diese Komplikation. Bei Betrachtung der unterschiedlichen Wechselindikationen fiel auf, dass der gr{\"o}ßte Benefit durch den Endoprothesenwechsel, also den gr{\"o}ßten operativbedingten Zugewinn an Funktionalit{\"a}t im Schultergelenk quantifiziert durch den Constant Score, unter den fehlgeschlagenen Hemiendoprothesen verzeichnet werden konnte. Am wenigsten profitierten Patienten mit einer periprothetischen Fraktur als Indikation f{\"u}r den Endoprothesenwechsel. Jedoch ist hier die geringe Fallzahl von 3 Patienten mit einer geringeren statistischen Aussagekraft verbunden. Bei der Auswertung des DASH Scores fielen die Ergebnisse unter den unterschiedlichen Wechselindikationen {\"a}hnlich aus. Lediglich Patienten mit fehlgeschlagener Totalendoprothese hatten eine etwas schlechtere Punktzahl im DASH Score und somit postoperativ etwas gr{\"o}ßere Probleme bei der Bew{\"a}ltigung allt{\"a}glicher Aufgaben als Patienten mit den anderen Wechselindikationen.},
  subject      = {Schulter},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Glogger2018,
  author    = {Glogger, Marius},
  title     = {Single-molecule fluorescence microscopy in live \(Trypanosoma\) \(brucei\) and model membranes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169222},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Der eukaryotische Parasit Trypanosoma brucei hat komplexe Strategien entwickelt um der Immunantwort eines Wirtes zu entkommen und eine persistente Infektion innerhalb dessen aufrechtzuerhalten. Ein zentrales Element seiner Verteidigungsstrategie st{\"u}tzt sich auf die Schutzfunktion seines Proteinmantels auf der Zelloberfl{\"a}che. Dieser Mantel besteht aus einer dichten Schicht aus identischen, Glykosylphosphatidylinositol (GPI)-verankerten variablen Oberfl{\"a}chenglykoproteinen (VSG). Der VSG Mantel verhindert die Erkennung der darunterliegenden, invarianten Epitope durch das Immunsystem. Obwohl es notwendig ist die Funktionsweise des VSG Mantels zu verstehen, vor allem um ihn als m{\"o}gliches Angriffsziel gegen den Parasiten zu verwenden, sind seine biophysikalischen Eigenschaften bisher nur unzureichend verstanden. Dies ist vor allem der Tatsache geschuldet, dass die hohe Motilit{\"a}t der Parasiten mikroskopische Studien in lebenden Zellen bisher weitestgehend verhinderten. In der vorliegenden Arbeit wird nun hochmoderne Einzelmolek{\"u}l-Fluoreszenzmikroskopie (EMFM) als M{\"o}glichkeit f{\"u}r mikroskopische Untersuchungen im Forschungsbereich der Trypanosomen vorgestellt. Die Arbeit umfasst Untersuchungen der VSG Dynamik unter definierten Bedingungen k{\"u}nstlicher Membransysteme. Es wurde zuerst der Einfluss der lateralen Proteindichte auf die VSG Diffusion untersucht. Experimente mittels Fluoreszenz- Wiederkehr nach irreversiblem Photobleichen und komplement{\"a}re Einzelmolek{\"u}l- Verfolgungs Experimente offenbarten, dass ein molekularer Diffusionsschwellenwert existiert. {\"U}ber diesem Schwellenwert wurde eine dichteabh{\"a}nige Reduzierung des Diffusionskoeffizienten gemessen. Eine relative Quantifizierung der rekonstituierten VSGs verdeutlichte, dass der Oberfl{\"a}chenmantel der Trypanosomen sehr nahe an diesem Schwellenwert agiert. Der VSG Mantel ist optimiert um eine hohe Proteindichte bei gleichzeitiger hoher Mobilit{\"a}t der VSGs zu gew{\"a}hrleisten. Des Weiteren wurde der Einfluss der VSG N-Glykosylierung auf die Diffusion des Proteins quantitativ untersucht. Die Messungen ergaben, dass die N-Glykosylierung dazu beitr{\"a}gt eine hohe Mobilit{\"a}t bei hohen Proteindichten aufrechtzuerhalten. Eine detaillierte Analyse von VSG Trajektorien offenbarte, dass zwei unterschiedliche Populationen frei diffundierender VSGs in der k{\"u}nstlichen Membran vorlagen. K{\"u}rzlich wurde entdeckt, dass VSGs zwei strukturell unterschiedliche Konformationen annehmen k{\"o}nnen. Die Messungen in der Arbeit stimmen mit diesen Beschreibungen {\"u}berein. Die Ergebnisse der EMFM in k{\"u}nstlichen Membranen wurden durch VSG Einzelmolek{\"u}l- Verfolgungs Experimente auf lebenden Zellen erg{\"a}nzt. Es wurde eine hohe Mobilit{\"a}t und Dynamik einzelner VSGs gemessen, was die allgemein dynamische Natur des VSG Mantels verdeutlicht. Dies f{\"u}hrte zu der Schlussfolgerung, dass der VSG Mantel auf lebenden Trypanosomen ein dichter und dennoch dynamischer Schutzmantel ist. Die F{\"a}higkeit der VSGs ihre Konformation flexibel anzupassen, unterst{\"u}tzt das Erhalten der Fluidit{\"a}t bei variablen Dichten. Diese Eigenschaften des VSG Mantels sind elementar f{\"u}r die Aufrechterhaltung einer presistenden Infektion eines Wirtes. In dieser Arbeit werden des Weiteren verschiedene, auf Hydrogel basierende Einbettungsmethoden vorgestellt. Diese erm{\"o}glichten die Zellimmobilisierung und erlaubten EMFM in lebenden Trypanosomen. Die Hydrogele wiesen eine hohe Zytokompatibilit{\"a}t auf. Die Zellen {\"u}berlebten in den Gelen f{\"u}r eine Stunde nach Beginn der Immobilisierung. Die Hydrogele erf{\"u}llten die Anforderungen der Superresolution Mikroskopie (SRM) da sie eine geringe Autofluoreszenz im Spektralbereich der verwendeten Fluorophore besaßen. Mittels SRM konnte nachgewiesen werden, dass die Hydrogele die Zellen effizient immobilisierten. Als erstes Anwendungsbeispiel der Methode wurde die Organisation der Plasmamembran in lebenden Trypanosomen untersucht. Die Untersuchung eines fluoreszenten Tracers in der inneren Membranschicht ergab, dass dessen Verteilung nicht homogen war. Es wurden spezifische Membrandom{\"a}nen gefunden, in denen das Molek{\"u}l entweder vermehrt oder vermindert auftrat. Dies f{\"u}hrte zu der Schlussfolgerung, dass diese Verteilung durch eine Interaktion des Tracers mit Proteinen des zellul{\"a}ren Zytoskeletts zustande kam. Die in dieser Arbeit pr{\"a}sentierten Ergebnisse zeigen, dass EMFM erfolgreich f{\"u}r verschiedene biologische Untersuchungen im Forschungsfeld der Trypanosomen angewendet werden kann. Dies gilt zum Beispiel f{\"u}r die Untersuchung von der VSG Dynamik in k{\"u}nstlichen Membransystemen, aber auch f{\"u}r Studien in lebenden Zellen unter Verwendung der auf Hydrogelen basierenden Zelleinbettung.},
  subject      = {Trypanosoma brucei},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Collenburg2018,
  author    = {Collenburg, Lena},
  title     = {The Role of Ceramides and Sphingomyelinases for Dynamic Membrane Processes in T Cells},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151161},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Previous work of our group has established a role of sphingomyelinases in the regulation of T cell responses to TCR or pathogen stimulation, and this became particularly evident at the level of actin cytoskeletal dynamics. The formation of lipid membrane microdomains is crucial for receptor clustering and signal induction, and therefore, ceramide accumulation by membrane sphingomyelin breakdown is needed for signalling- complex-assembly. Pathogen-induced overshooting of SMase activation substantially impacted the formation of membrane protrusions, with T cell spreading as well as a front/rear polarisation upon CD3/CD28 co-stimulation [103]. On the other hand, NSM activation is part of the physiological TCR signal [67], indicating that a spatiotemporally balanced NSM activation is crucial for its physiological function. It involves actin cytoskeletal reorganisation and T cell polarisation. These two functions are also of central importance in directional T cell migration and motility in tissues. This thesis aims on defining the role of NSM in compartmentalisation of the T cell membrane in polarisation and migration. Therefore, functional studies on the impact of NSM activity in these processes had to be complemented by the development of tools to study ceramide compartmentalisation in living T cells.},
  subject      = {Ceramides},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Candemir2018,
  author    = {Candemir, Esin},
  title     = {Involvement of neuronal nitric oxide synthase (NOS-I) PDZ interactions in neuropsychiatric disorders},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151194},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Neuronal nitric oxide (NO) synthase (NOS-I) and its adaptor protein (NOS1AP) have been repeatedly and consistently associated with neuropsychiatric disorders in several genetic association and linkage studies, as well as functional studies. NOS-I has an extended PDZ domain which enables it to interact with postsynaptic density protein 95 (PSD-95) bringing NOS-I in close proximity to NMDA receptors. This interaction allows NMDA receptor activity dependent calcium-influx to activate NOS-I, linking NO synthesis to regulation of glutamatergic signaling pathways. NOS1AP is a PDZ-domain ligand of NOS-I and has been proposed to compete with PSD-95 for NOS-I interaction. Studies performed on post-mortem brain tissues have shown increased expression of NOS1AP in patients with schizophrenia and bipolar disorder, suggesting that increased NOS-I/NOS1AP interactions might be involved in neuropsychiatric disorders possibly through disruption of NOS-I PDZ interactions. Therefore, I have investigated the involvement of NOS-I in different endophenotypes of neuropsychiatric disorders by targeting its specific PDZ interactions in vitro and in vivo. To this end, I used recombinant adeno-associated virus (rAAV) vectors expressing NOS1AP isoforms/domains (NOS1AP-L: full length NOS1AP; NOS1AP-LC20: the last 20 amino acids of NOS1AP-L, containing the PDZ interaction motif suggested to stabilize interaction with NOS-I; NOS1AP-LΔC20: NOS1AP-L lacking the last 20 amino acids; NOS1AP-S: the short isoform of NOS1AP), residues 396-503 of NOS1AP-L (NOS1AP396-503) encoding the full NOS-I interaction domain, and N-terminal 133 amino acids of NOS-I (NOS-I1-133) encoding for the extended PDZ-domain. Neuropsychiatric disorders involve morphological brain changes including altered dendritic development and spine plasticity. Hence, I have examined dendritic morphology in primary cultured hippocampal and cortical neurons upon overexpression of constructed rAAV vectors. Sholl analysis revealed that overexpression of NOS1AP-L and NOS1AP-LΔC20 mildly reduced dendritic length/branching. Moreover, overexpression of all NOS1AP isoforms/domains resulted in highly altered spine plasticity including significant reduction in the number of mature spines and increased growth of filopodia. These findings suggest that NOS1AP affects dendritic growth and development of dendritic spines, which may involve both, increased NOS-I/NOS1AP interaction as well as interaction of NOS1AP with proteins other than NOS-I. Interestingly, the observed alterations in dendritic morphology were reminiscent of those observed in post-mortem brains of patients with neuropsychiatric disorders. Given the dendritic alterations in vitro, I have examined, whether disruption of NOS-I PDZ interaction would also result in behavioral deficits associated with neuropsychiatric disorders. To this end, rAAV vectors expressing NOS1AP-L, NOS1AP396-503, NOS-I1-133, and mCherry were stereotaxically delivered to the dorsal hippocampus of 6-week-old male C57Bl/6J mice. One week after surgery, mice were randomly separated into two groups. One of those groups underwent three weeks of chronic mild stress (CMS). Afterwards all mice were subjected to a comprehensive behavioral analysis. The findings revealed that overexpression of the constructs did not result in phenotypes related to anxiety or depression, though CMS had an anxiolytic effect independent of the injected construct. Mice overexpressing NOS-I1-133, previously shown to disrupt NOS-I/PSD-95 interaction, showed impaired spatial memory, sensorimotor gating, social interaction, and increased locomotor activity. NOS1AP overexpressing mice showed mild impairments in sensorimotor gating and spatial working memory and severely impaired social interaction. NOS1AP396-503 overexpressing mice also showed impaired social interaction but enhanced sensorimotor gating and reduced locomotor activity. Taken together, these behavioral findings indicate an involvement of NOS-I PDZ interactions in phenotypes associated with positive symptoms and cognitive deficits of psychotic disorders. In summary, this study revealed an important contribution of NOS-I protein interactions in the development of endophenotypic traits of neuropsychiatric disorders, in particular schizophrenia, at morphological and behavioral levels. These findings might eventually aid to a better understanding of NOS-I-dependent psychopathogenesis, and to develop pharmacologically relevant treatment strategies.},
  subject      = {Stickstoffmonoxid-Synthase},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kleffel2018,
  author    = {Kleffel, Sonja Beate},
  title     = {The role of cancer cell-expressed PD-1 in tumorigenesis and tumor immune evasion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151205},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Melanoma and Merkel cell carcinoma (MCC) are highly aggressive cancers of the skin that frequently escape immune recognition and acquire resistance to chemotherapeutic agents, which poses a major obstacle to successful cancer treatment. Recently, a new class of therapeutics targeting the programmed cell death-1 (PD-1) immune checkpoint receptor has shown remarkable efficacy in the treatment of both cancers. Blockade of PD-1 on T cells activates cancer-specific immune responses that can mediate tumor regression. The data presented in this Ph.D. thesis demonstrates that PD-1 is also expressed by subsets of cancer cells in melanoma and MCC. Moreover, this work identifies PD-1 as a novel tumor cell-intrinsic growth receptor, even in the absence of T cell immunity. PD-1 is expressed by tumorigenic cell subsets in melanoma patient samples and established human and murine cell lines that also co-express ABCB5, a marker of immunoregulatory tumor- initiating cells in melanoma. Consistently, melanoma-expressed PD-1 downmodulates T effector cell functions and increases the intratumoral frequency of tolerogenic myeloid- derived suppressor cells. PD-1 inhibition on melanoma cells by RNA interference, blocking antibodies, or mutagenesis of melanoma-PD-1 signaling motifs suppresses tumor growth in immunocompetent, immunocompromised, and PD-1-deficient tumor graft recipient mice. Conversely, melanoma-specific PD-1 overexpression enhances tumorigenicity, including in mice lacking adaptive immunity. Engagement of melanoma- PD-1 by its ligand PD-L1 promotes tumor growth, whereas melanoma-PD-L1 inhibition or knockout of host-PD-L1 attenuates growth of PD-1-positive melanomas. Mechanistically, the melanoma-PD-1 receptor activates mTOR signaling mediators, including ribosomal protein S6. In a proof-of-concept study, tumoral expression of phospho-S6 in pretreatment tumor biopsies correlated with clinical responses to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. In MCC, PD-1 is similarly co-expressed by ABCB5+ cancer cell subsets in clinical tumor specimens and established human cell lines. ABCB5 renders MCC cells resistant to the standard-of-care chemotherapeutic agents, carboplatin and etoposide. Antibody-mediated ABCB5 blockade reverses chemotherapy resistance and inhibits tumor xenograft growth by enhancing chemotherapy-induced tumor cell killing. Furthermore, engagement of MCC-expressed PD-1 by its ligands, PD-L1 and PD-L2, promotes proliferation and activates MCC-intrinsic mTOR signaling. Consistently, antibody- mediated PD-1 blockade inhibits MCC tumor xenograft growth and phosphorylation of mTOR effectors in immunocompromised mice. In summary, these findings identify cancer cell-intrinsic functions of the PD-1 pathway in tumorigenesis and suggest that blocking melanoma- and MCC-expressed PD-1 might contribute to the striking clinical efficacy of anti-PD-1 therapy. Additionally, these results establish ABCB5 as a previously unrecognized chemoresistance mechanism in MCC.},
  subject      = {Melanom},
  language  = {en}
}