@phdthesis{Dartsch2018,
  author    = {Dartsch, Sabine},
  title     = {Untersuchung der Wirkung von Surfactant auf das Atemnotsyndrom von Fr{\"u}hgeborenen in Gegenwart einer histologisch nachgewiesenen Chorioamnionitis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-164168},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Bei bis zur H{\"a}lfte aller mit einer Fr{\"u}hgeburt vor 32 Gestationswochen endenden Schwangerschaften wird die Geburt durch eine Infektion ausl{\"o}st. Die angestoßene Inflammationsreaktion kann bei der Schwangeren neben einer vorzeitigen Wehent{\"a}tigkeit auch mit Fieber und dem Nachweis systemischer Entz{\"u}ndungszeichen einhergehen. Das ungeborene Kind ist zu einer eigenen Inflammationsreaktion f{\"a}hig. Der histologische Nachweis einer Entz{\"u}ndungsreaktion in Chorion, Amnion und auch der Nabelschnur wird dabei als Nachweis der fetalen Amnioninfektion gewertet. Es wird angenommen, dass die pr{\"a}natal einsetzende Inflammationsreaktion sowohl die fr{\"u}hpostnatale Lungenfunktion, als auch die Wirksamkeit exogen zugef{\"u}hrter Surfactantpr{\"a}parationen zur Behandlung des Atemnotsyndroms reduziert. Vom 01.01.2007 bis zum 31.12.2010 wurden im Perinatalzentrum des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg insgesamt 243 Fr{\"u}hgeborene < 32+0 Schwangerschaftswochen (SSW) behandelt. In eine retrospektive Untersuchung konnten 83 Fr{\"u}hgeborene eingeschlossen werden, die maschinell beatmet worden waren und Surfactant erhalten hatten sowie eine histologische Untersuchung der Plazenta, Eih{\"a}ute und Nabelschnur vorlag. Bei 14/83 Fr{\"u}hgeborenen lag eine histologische Chorioamnionitis vor. Diese bildeten die Chorioamnionits-Gruppe. Weitere 69 Fr{\"u}hgeborene ohne histologische Chorioamnionitis bildeten die Kontrollgruppe. F{\"u}r die folgenden Charakteristika bestanden keine Gruppenunterschiede: Rate einer pr{\"a}natalen Steroidgabe zur Lungenreifeinduktion; Tokolyse; Gestationsalter; Geschlecht; Anzahl von Mehrlingen; Geburtsgewicht. Allerdings fand sich in der Chorioamnionits-Gruppe kein hypotrophes Fr{\"u}hgeborenes (0/14), in der Kontrollgruppe jedoch 25/69 (p=0,008). In der Chorioamnionitis-Gruppe waren 8 von 14 Fr{\"u}hgeborene spontan geboren, in der Kontrollgruppe 12 von 69 (p=0,004). Ein vorzeitiger Blasensprung > 12 Stunden war der Geburt von 7/14 (50\%) der Fr{\"u}hgeborenen in der Chorioamnionitis-Gruppe vorausgegangen (vs. 10/69 (14,5\%) in der Kontrollgruppe; p=0,007). Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Chorioamnionitis-Gruppe und der Kontrollgruppe f{\"u}r den radiologischen Schweregrad des RDS, der Anzahl wiederholter Surfactantsubstitutionen, der Beatmungsdauer, des zus{\"a}tzlichen Sauerstoffbedarfs und der Beatmungsdr{\"u}cke 12 und 24 Stunden nach Surfactantgabe gefunden werden. Es bestand lediglich ein Trend zu einer verz{\"o}gerten und damit prolongierten Reduktion der Beatmungsdr{\"u}cke in der Chorioamnionitis-Gruppe mit einem signifikant niedrigen Mittelwert der Beatmungsdr{\"u}cke in der Chorioamnionitis-Gruppe 2 Stunden nach Surfactantgabe (22,8±6,3mbar vs. 19,2±4,3mbar; p=0,03). Ebenso bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bzgl. Sterblichkeit, moderater und schwerer BPD, ROP und IVH. In der vorliegenden Untersuchung konnten keine signifikanten Unterschiede in der fr{\"u}hpostnatalen Schwere der Lungenerkrankung oder in der Rate chronischer Erkrankungen Fr{\"u}hgeborener < 32 SSW mit bzw. ohne histologische Chorioamnionits gefunden werden.},
  subject      = {Chorioamnionitis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kropp2018,
  author    = {Kropp, Anna Marlene},
  title     = {Pharmakotherapie-Epigenetik der Depression - DNA-Methylierung des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTT, SLC6A4)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-166064},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die unipolare Depression ist eine der h{\"a}ufigsten psychiatrischen Erkrankungen und geht mit einem hohen Leidensdruck f{\"u}r die Betroffenen einher. Die Symptomatik der Depression besteht v.a. aus gedr{\"u}ckter Stimmung, Interessenverlust und Antriebslosigkeit und f{\"u}hrt bei den Betroffenen zu Einbußen in der sozialen und beruflichen Funktionalit{\"a}t. Daneben leiden die Patienten aber auch unter wechselnden Therapieversuchen u.a. aufgrund von fehlendem Ansprechen auf Medikamente. Trotz intensiver Forschung sind die Mechanismen der Krankheitsentstehung und die Wirkweise der antidepressiven Therapie nur teilweise verstanden. Genetische Studien identifizierten einige Suszeptibilit{\"a}tsgene, die jedoch die Erblichkeit der depressiven Erkrankung nicht ausreichend erkl{\"a}ren. Diese „missing heritability" k{\"o}nnte durch epigenetische Faktoren wie z.B. Ver{\"a}nderungen in der DNA-Methylierung bedingt sein. Neben einer {\"a}tiopathogenetischen Rolle kommen epigenetische Modifikationen auch als Marker zur Pr{\"a}diktion des Therapieerfolgs sowie als Korrelat des biologischen Wirkmechanismus der antidepressiven Therapie infrage. Die vorliegende Arbeit untersuchte daher die Pharmakotherapie-Epigenetik eines Suszeptibilit{\"a}tsgens (SLC6A4, 5 HTT), das den Serotonin-Transporter kodiert. Hierbei wurde die wechselseitige Beziehung zwischen der antidepressiven Pharmakotherapie und der DNA-Methylierung von neun CpG-Dinukleotiden des Serotonin-Transporter-Gens in Hinblick auf den Therapieerfolg analysiert. Dabei kamen molekularbiologische Methoden wie die Bisulfitsequenzierung zur Ermittlung der DNA-Methylierung sowie psychometrische Diagnostik zur Quantifizierung des Therapieansprechens zum Einsatz. Station{\"a}r aufgenommene Patienten mit einer aktuellen depressiven Episode wiesen einen eher geringen durchschnittlichen Methylierungsgrad des Serotonin-Transporter-Gens von 5,5 \% auf, wobei die Werte der einzelnen CpG-Dinukleotide von 1,6 \% bis 9,8 \% reichten. Die mittlere Methylierung zu Studienbeginn sowie die Methylierung der einzelnen CpG-Dinukleotide zeigte dabei keine Korrelation mit dem Therapieerfolg, d.h. der {\"A}nderung im Hamilton-Score. Patienten mit hoher und niedriger Methylierung unterschieden sich nicht eindeutig im Wochenverlauf der Hamilton-Scores und auch eine Einteilung der Patienten nach Response bzw. Remission ergab keine Unterschiede der SLC6A4-Methylierung in den jeweiligen Gruppen. Der Methylierungsstatus des 5 HTT-Gens sowie die Methylierungswerte einzelner CpG-Dinukleotide sind demnach diesen Daten zufolge nicht zur Pr{\"a}diktion des Therapieerfolgs geeignet. Nach sechsw{\"o}chiger Psychopharmakotherapie lag die mittlere Methylierung bei 6,0 \%, wobei keine signifikante Ver{\"a}nderung nachgewiesen werden konnte. Einzelne CpG-Dinukleotide zeigten jedoch einen Trend zu einer Methylierungszunahme. Die mittlere Methylierung{\"a}nderung korrelierte nicht mit der {\"A}nderung des Hamilton-Scores, nur f{\"u}r CpG6 und CpG9 ergaben sich nominell signifikante positive Korrelationen. Gruppiert nach Response bzw. Remission konnte kein signifikanter Unterschied der mittleren Methylierungs{\"a}nderungen nachgewiesen werden. Bei Therapie-Respondern schien die Methylierung an den meisten CpG-Dinukleotiden zuzunehmen. Lediglich bei CpG6, CpG8 und CpG9 wiesen Non-Responder eine st{\"a}rkere Methylierungszunahme auf. Auff{\"a}llig war v.a. CpG1, das bei Non-Respondern eine nominell signifikante Methylierungsabnahme zeigte. Demnach besteht m{\"o}glicherweise ein Zusammenhang zwischen der Methylierungs{\"a}nderung einzelner CpG-Dinukleotide des 5 HTT-Gens unter antidepressiver Therapie und dem Therapieerfolg der Patienten. In Bezug auf die Pharmakotherapie hatten ausschließlich SSRI einen signifikanten Einfluss auf die {\"A}nderung der SLC6A4-Methylierung. Dabei zeigten Patienten unter SSRI-Therapie eine deutliche Methylierungszunahme, die synergistisch mit der Blockade des Serotonin-Transporters wirken k{\"o}nnte. Epigenetische Modifikationen des 5 HTT-Gens kommen folglich als molekularer Wirkmechanismus dieser Behandlung in Betracht und implizieren neue Ans{\"a}tze f{\"u}r innovative Pharmakotherapeutika. Die vorliegende Arbeit liefert somit einen Beitrag zum Verst{\"a}ndnis der zugrundeliegenden molekularbiologischen Prozesse der antidepressiven Therapie. Zur Sicherung und Replikation der gefundenen Ergebnisse sind jedoch weitere Studien mit gr{\"o}ßeren und genauestens charakterisierten Stichproben n{\"o}tig.},
  subject      = {Depression},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Langhammer2018,
  author    = {Langhammer, Romy},
  title     = {Metabolomic Imaging for Human Prostate Cancer Detection using MR Spectroscopy at 7T},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-165772},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {BACKGROUND. Prostate cancer (PCa) remains a major health concern in men of the Western World. However, we still lack effective diagnostic tools a) for an effective screening with both high sensitivity and specificity, b) to guide biopsies and avoid histology sampling errors and c) to predict tumor aggressiveness in order to avoid overtreatment. Therefore, a more reliable, highly cancer-specific and ideally in vivo approach is needed. The present study has been designed in order to further develop and test the method of "metabolomic imaging" using magnetic resonance spectroscopy (MRS) at 7T to address those challenges. METHODS. Thirty whole prostates with biopsy-proven PCa were in vitro analyzed with a 7T human MR scanner. A voxel grid containing the spectral information was overlaid with the MR image of the middle transverse cross-sectional plane of each case. Subsequent histopathological evaluation of the prostate specimen followed. After the spectral output was processed, all voxels were compared with a metabolomic PCa profile, which had been established within a preliminary study, in order to create a metabolomic map indicating MRS cancer-suspicious regions. Those regions were compared with the histologically identified tumor lesions regarding location. RESULTS. Sixty-one percent of the histological cancer lesions were detected by metabolomic imaging. Among the cases with PCa on the examined slice, 75\% were identified as cancerous. None of the tested features significantly differed between detected and undetected cancer lesions. A defined "Malignancy Index" (MI) significantly differentiated between MRS-suspicious lesions corresponding with a histological cancer lesion and benign lesions (p = 0.006) with an overall accuracy of 70\%. The MI furthermore showed a positive correlation with the Gleason grade (p = 0.021). CONCLUSION. A new approach within PCa diagnostics was developed with spectral analysis including the whole measureable metabolome - referred to as "metabolomics" - rather than focusing on single metabolites. The MI facilitates precise tumor detection and may additionally serve as a marker for tumor aggressiveness. Metabolomic imaging might contribute to a highly cancer-specific in vivo diagnostic protocol for PCa.},
  subject      = {Prostatakrebs},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Wolber2018,
  author    = {Wolber, Wanja Andrej},
  title     = {Neuronales Differenzierungspotential muriner androgenetischer Embryonaler- Stammzellen in „vitro" und in „vivo"},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-165929},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass aus uniparentalen, embryonalen Stammzellen mit fehlender maternal gepr{\"a}gter Genexpression (AG-Zellen) differenzierte neuronale Progenitorzellen (pNPCs) eine {\"a}hnliche neuronale Kapazit{\"a}t wie wildtypische Progenitorzellen haben. Sie bilden nach histomorphologischen Kriterien in vitro adulte Neurone mit Ausbildung eines synaptischen Netzwerks. In elektrophysiologischen PatchClamp- Untersuchungen wurde gezeigt, dass diese Zellen, {\"a}hnlich dem wildtypischen Pendant, spannungsabh{\"a}ngige Natrium- und Kaliumkan{\"a}len besitzen, ein negatives Membranpotential haben und bei Stimulation mit repetitiven Aktionspotentialen reagieren. Nach Transplantation in einem Sch{\"a}del-Hirn- Trauma-Modell konnten nach drei Monaten in vivo Donorzellen mit neuraler Morphologie und der Expression von jungen, neuronalen und glialen Proteinen gefunden werden. Die Teratombildung ist im Vergleich zum Wildtyp unver{\"a}ndert, eine maligne Entartung mit invasivem Wachstum oder ausgedehnter Metastasierung konnte nicht gefunden werden. Aus AG-Zellen generierte neuronale Progenitorzellen sind ein starkes Instrument, um neuronale genomische Pr{\"a}gung zu untersuchen. Außerdem k{\"o}nnte die regenerative Kapazit{\"a}t f{\"u}r eine patientenspezifische Zellersatztherapie genutzt werden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pross2018,
  author    = {Pross, Dominik},
  title     = {Die deutschen Streitkr{\"a}fte im Einsatz gegen Seer{\"a}uber},
  publisher = {Logos Verlag},
  address   = {Berlin},
  isbn      = {978-3-8325-4646-5},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-167301},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  pages     = {VIII, 263, CCLXV-CCXCIII},
  year      = {2018},
  abstract  = {Gegen Ende der ersten Dekade des 21. Jahrhunderts r{\"u}ckte eine lange in Vergessenheit geratene Bedrohung f{\"u}r die Seefahrt schlagartig wieder ins Bewusstsein der {\"O}ffentlichkeit: Die Piraterie. {\"U}berf{\"a}lle von Seer{\"a}ubern, vor allem auf Frachtschiffe, begannen sich zu h{\"a}ufen. Die Vorf{\"a}lle, um die es in der Berichterstattung der Medien ging, spielten sich vor der K{\"u}ste Somalias ab. Diese somalische Piraterie wurde schnell zu einem derart großen Problem f{\"u}r die Wirtschaft der westlichen Welt, dass bald {\"u}ber Maßnahmen zu deren Bek{\"a}mpfung nachgedacht wurde. Als Mittel der Wahl wurden hierf{\"u}r Kriegsschiffe ausgemacht. In der Folge startete die EU die erste maritime Milit{\"a}roperation in ihrer Geschichte, an der sich auch Deutschland von Anfang an beteiligte. Diese Milit{\"a}roperation, "Atalanta" genannt, wirft verschiedene rechtliche Fragen aus verschiedenen Ebenen des internationalen und nationalen Rechts auf, deren Beantwortung sich das vorliegende Werk zum Ziel gesetzt hat. Neben der Bek{\"a}mpfung der somalischen Piraterie und deren Methoden werden dabei auch die historischen und soziologischen Hintergr{\"u}nde dieser Bedrohung f{\"u}r den freien Welthandel beleuchtet.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eichhorn2018,
  author    = {Eichhorn, Antonius},
  title     = {Copper(I) catalyzed borylation and cross-coupling reactions},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-167332},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {The present thesis comprises synthesis and stoichiometric model reactions of well-defined NHC-stabilized copper(I) complexes (NHC = N-heterocyclic carbene) in order to understand their basic reactivity in borylation and cross-coupling reactions. This also includes the investigations of the reactivity of the ligands used (NHCs and CaaCs = cyclic alkyl(amino)carbenes) with the substrates, i.e. diboron(4) esters and arylboronates, which are addressed in the second part of the thesis.},
  subject      = {Copper},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Erk2018,
  author    = {Erk, Christine},
  title     = {Metabolismus und Reaktivit{\"a}tsstudien neuer Arzneistoffe mittels LC-MS/MS-Methoden},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-167025},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Diese Arbeit befasst sich mit der Untersuchung des Metabolismus sowie der Reaktivit{\"a}t verschiedener Wirk- und Arzneistoffe mittels fl{\"u}ssigchromatographischer und massen-spektrometrischer Methoden, sie gliedert sich dabei in vier Projekte. Zur Bestimmung des Metabolitenprofils wurde ein passendes In-vitro-Inkubationssystem mit Cytochrom-P-450-Systemen entwickelt. So wurden der Metabolismus und die Pharmakokinetik der Mip-Inhibitoren SF110, SF235 und SF354 gegen Legionellen, sowie neuer antitrypanosomaler Verbindungen MB209, MB343 und MB444 und von Daptomycin bestimmt. Dar{\"u}ber hinaus wurde die antibakterielle Aktivit{\"a}t des Daptomycins gegen{\"u}ber einem unbekannten Staphylokokkus-Stammes S. sciuri ermittelt. Außerdem wurden Reaktivit{\"a}tsuntersuchungen neu synthetisierter Inhibitoren gegen Tuberkulose und S. aureus durchgef{\"u}hrt. Die untersuchten Mip-Inhibitoren lieferten ein Metabolitenprofil, welches durch Ester- und Amidhydrolysen sowie Hydroxylierungen gepr{\"a}gt wurde. Die Verbindung SF110 schien dabei bereits eine gewisse Instabilit{\"a}t der Esterbindung aufzuweisen, da auch im Blindwert entsprechende Spaltprodukte identifiziert werden konnten. Die Hauptmetabolite von SF235 und SF354 bildeten sich durch unterschiedliche Hydrolysen, da die Spaltung des Molek{\"u}ls von den jeweiligen Substituenten abh{\"a}ngig ist. Innerhalb dieser Substanzklasse dominiert die mikrosomale Enzymkatalyse, da der gr{\"o}ßte metabolische Umsatz sowie die meisten Metabolite mittels mikrosomaler Fraktion des Menschen bzw. der Maus gefunden wurden. Die Klasse der Mip-Inhibitoren wird somit vor allem durch Cytochrom-P-450-Enzyme umgesetzt, wobei die Hydrophilie durch Einf{\"u}hrung polarer OH-Gruppen der Molek{\"u}le erh{\"o}ht wird. Die Hydroxylierung scheint dabei positionsspezifisch, bedingt durch sterische Hinderungen oder dirigierende Einfl{\"u}sse, abzulaufen. Stabilit{\"a}tsvergleiche zwischen SF110, SF235 und SF354 zeigten, dass die Einf{\"u}hrung einer Amidbindung anstelle der korrespondierenden Esterbindung die Substanzklasse maßgeblich metabolisch stabilisiert. Im Rahmen des murinen In-vivo-Metabolismus wurde beobachtet, dass SF235 einem deutlich st{\"a}rkeren Metabolismus unterlag als SF354 und sich der Metabolismus vor allem innerhalb der ersten 30 min vollzog. Demgegen{\"u}ber zeigten die In-vitro-Ergebnisse gegenteilige Ergebnisse, bei denen SF354 die am st{\"a}rksten metabolisierte Substanz war. Diese widerspr{\"u}chlichen Ergebnisse deuten darauf hin, dass In-vitro-Modelle nur als Anhaltspunkt verwendet werden sollten, um m{\"o}gliche Trends abzuleiten. Metabolismusstudien der Chinolonamide, die gegen die afrikanische Schlafkrankheit wirken sollen, veranschaulichten, dass die gr{\"o}ßte enzymatische Umsetzung aller drei getesteten Verbindungen mittels cytosolischer Fraktion erfolgte. Die Enzymreaktionen werden vermutlich durch ALDH bzw. MAO dominiert und nicht durch CYP bzw. FMO. Die gebildeten Metabolite in den verschiedenen Fraktionen unterlagen (ω-1)-Oxidationen, N-Desalkylierungen, Amidhydrolysen und aromatischen Hydroxylierungen. Auffallend war, dass eine Hydroxylierung am aromatischen Benzylring nur erfolgen konnte, sofern der Benzylaromat keinen Fluorsubstitutenten trug, da dieser desaktivierend wirkte. Die aromatische Hydroxylierung am Chinolonamid erfolgte dagegen bei allen drei Substanzen. Es wurde somit lediglich eine Hydroxylierung am Benzylring von MB343 festgestellt. Die enzymatische Aktivit{\"a}t aller Substanzen folgte einer Reaktionskinetik 1. Ordnung. Die unterschiedlichen Stabilit{\"a}ten der Substanzen zeigten einen deutlichen Trend: MB209 wurde, da es die instabilste Verbindung darstellt, im gr{\"o}ßten Maße umgesetzt, gefolgt von den stabileren Derivaten MB343 und MB444. Die Untersuchung der enzymatischen Aktivit{\"a}ten zeigte, dass die drei Substanzen, verglichen mit der Leitstruktur GHQ168, eine um den Faktor zehn geringere Aktivit{\"a}t aufwiesen [19]. Aufgrund der eingef{\"u}hrten Fluoratome weisen die Substanzen somit eine wesentlich h{\"o}here Stabilit{\"a}t auf. Diese Ergebnisse wurden durch die Untersuchung der Halbwertszeit best{\"a}tigt, bei der MB444 den h{\"o}chsten Wert besaß. Weiterhin ist die Position des Fluorsubstituenten am Chinolonger{\"u}st ausschlaggebend f{\"u}r die metabolische Stabilit{\"a}t, wobei MB444 aufgrund des para-Fluorsubstituenten am Chinolonamid die stabilste Verbindung darstellt. Durch Inkubation von Daptomycin mit unterschiedlichen S. sciuri-Isolaten wurde ein m{\"o}glicher Inaktivierungsmechanismus beobachtet, bei dem das Antibiotikum durch Spaltung des cyclischen Aminos{\"a}ureringes, durch Deacylierung des Fetts{\"a}ureschwanzes, einer Kombination beider Mechanismen oder durch eine Spaltung des heteroaromatischen Ringsystems von Tryptophan inaktiviert wurde. Die Proteasen des Daptomycin-resistenten S. sciuri-Isolats TS92 f{\"u}hrten zu einem Daptomycinabbau von 35 \%, unabh{\"a}ngig von der eingesetzten Menge des Arzneistoffes. Das Ausmaß des Abbaus scheint dar{\"u}ber hinaus vom eingesetzten Inkubationsmedium abh{\"a}ngig zu sein, da die Proteasen voraussichtlich auf ein bestimmtes N{\"a}hrmedium angewiesen sind. Der sensitive S. sciuri-Stamm TS93 lieferte die h{\"o}chste Abbaurate an Daptomycin mit 55 \% und widerlegt damit die Vermutung, dass Daptomycin die geringste antibakterielle Aktivit{\"a}t gegen{\"u}ber diesem S. sciuri-Stamm aufweist. Im In-vitro-Metabolismus zeigte Daptomycin insgesamt eine sehr geringe Umsetzungsmenge mit maximal 5 \% nach 4 h und einer geringen Metabolitenbildung. Hier wurde nur ein Metabolit gefunden, welcher auch mittels S. sciuri-Inkubation identifiziert wurde. Dieser Mechanismus k{\"o}nnte somit auf anderem Wege verlaufen. Die Reaktivit{\"a}tsstudien der kovalenten Inhibitoren der FadA5-Thiolase gegen Tuberkulose zeigten, dass nur die Verbindungen C1 und C4 eine Reaktivit{\"a}t gegen{\"u}ber der Aminos{\"a}ure Cystein93 im aktiven Zentrum besaßen, die somit f{\"u}r den gew{\"u}nschten Einsatzzweck geeignet sein k{\"o}nnten. Weiterhin wurde bei den kovalenten Inhibitoren der Enoyl-ACP-Reduktase mit dem Enzym FabI, welches im aktiven Zentrum ein Tyrosin besitzt, keine Reaktion festgestellt, da keine Addukte identifiziert wurden. Dies ist vermutlich auf die Unl{\"o}slichkeit im verwendeten TRIS-Puffer zur{\"u}ckzuf{\"u}hren.},
  subject      = {Biotransformation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Botrel2018,
  author    = {Botrel, Loic},
  title     = {Brain-computer interfaces (BCIs) based on sensorimotor rhythms - Evaluating practical interventions to improve their performance and reduce BCI inefficiency},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-168110},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Brain computer interfaces based on sensorimotor rhythms modulation (SMR-BCIs) allow people to emit commands to an interface by imagining right hand, left hand or feet movements. The neurophysiological activation associated with those specific mental imageries can be measured by electroencephalography and detected by machine learning algorithms. Improvements for SMR-BCI accuracy in the last 30 years seem to have reached a limit. The currrent main issue with SMR-BCIs is that between 15\% to 30\% cannot use the BCI, called the "BCI inefficiency" issue. Alternatively to hardware and software improvements, investigating the individual characteristics of the BCI users has became an interesting approach to overcome BCI inefficiency. In this dissertation, I reviewed existing literature concerning the individual sources of variation in SMR-BCI accuracy and identified generic individual characteristics. In the empirical investigation, attention and motor dexterity predictors for SMR-BCI performance were implemented into a trainings that would manipulate those predictors and lead to higher SMR-BCI accuracy. Those predictors were identified by Hammer et al. (2012) as the ability to concentrate (associated with relaxation levels) and "mean error duration" in a two-hand visuo-motor coordination task (VMC). Prior to a SMR-BCI session, a total of n=154 participants in two locations took part of 23 min sessions of either Jacobson's Progressive Muscle Relaxation session (PMR), a VMC session, or a control group (CG). No effect of PMR or VMC manipulation was found, but the manipulation checks did not consistently confirm whether PMR had an effect of relaxation levels and VMC on "mean error duration". In this first study, correlations between relaxation levels or "mean error duration" and accuracy were found but not in both locations. A second study, involving n=39 participants intensified the training in four sessions on four consecutive days or either PMR, VMC or CG. The effect or manipulation was assessed for in terms of a causal relationship by using a PRE-POST study design. The manipulation checks of this second study validated the positive effect of training on both relaxation and "mean error duration". But the manipulation did not yield a specific effect on BCI accuracy. The predictors were not found again, displaying the instability of relaxation levels and "mean error duration" in being associated with BCI performance. An effect of time on BCI accuracy was found, and a correlation between State Mindfulness Scale and accuracy were reported. Results indicated that a short training of PMR or VMC were insufficient in increasing SMR-BCI accuracy. This study contrasted with studies succeeding in increasing SMR-BCI accuracy Tan et al. (2009, 2014), by the shortness of its training and the relaxation training that did not include mindfulness. It also contrasted by its manipulation checks and its comprehensive experimental approach that attempted to replicate existing predictors or correlates for SMR-BCI accuracy. The prediction of BCI accuracy by individual characteristics is receiving increased attention, but requires replication studies and a comprehensive approach, to contribute to the growing base of evidence of predictors for SMR-BCI accuracy. While short PMR and VMC trainings could not yield an effect on BCI performance, mindfulness meditation training might be beneficial for SMR-BCI accuracy. Moreover, it could be implemented for people in the locked-in-syndrome, allowing to reach the end-users that are the most in need for improvements in BCI performance.},
  subject      = {Gehirn-Computer-Schnittstelle},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Fluegel2018,
  author    = {Fl{\"u}gel, Julian},
  title     = {Verletzungen im Tennis - eine Langzeitanalyse von ambitionierten Freizeit- und Leistungsspielern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-167362},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit Tennisverletzungen im ambitionierten Freizeit- und Leistungsbereich. Ziel dieser Arbeit war es, Verletzungen und {\"U}berlastungssch{\"a}den nach H{\"a}ufigkeit, Lokalisation und Vorkommen bei M{\"a}nnern und Frauen zu untersuchen. Des Weiteren wurde der Zusammenhang zwischen chronischen Beschwerden an der oberen Extremit{\"a}t und Schl{\"a}gereigenschaften wie Gewicht, Besaitungsh{\"a}rte und Saitenart analysiert. Hierzu wurden deutschlandweit 600 Tennisspieler befragt und 299 Tennisspieler {\"u}ber zweieinhalb Jahre lang beobachtet. Es zeigte sich, dass im ambitionierten Freizeit- und Leistungsbereich die akuten Verletzungen zum Großteil (58,2\%) an der unteren Extremit{\"a}t auftreten. Am verletzungsanf{\"a}lligsten ist das Sprunggelenk, hier manifestieren sich 29,8\% aller akuten Verletzungen. Die Mehrheit der verletzten Strukturen sind B{\"a}nder (36,4\%) und Muskeln (31,6\%). Das chronische Beschwerdeprofil wird {\"u}berwiegend durch {\"U}berlastungssch{\"a}den an der oberen Extremit{\"a}t, insbesondere an der Schulter (26,0\%) und am Ellenbogengelenk (21,1\%), charakterisiert. Ursache der Beschwerden sind v.a. Tendinophatien (56,8\%). Als Stabilisator spielt der Rumpf eine zentrale Rolle im Tennis. Demnach manifestieren sich 20,5\% der {\"U}berlastungssch{\"a}den als R{\"u}ckenbeschwerden. Zu den Risikofaktoren z{\"a}hlen ein Alter unter 30 Jahren sowie ein niederklassiges Spielniveau. Im Geschlechtervergleich sind M{\"a}nner signifikant (p< 0,05) h{\"a}ufiger verletzt als Frauen und haben ein dreifach h{\"o}heres Risiko f{\"u}r Schulterverletzungen. Frauen hingegen haben ein doppelt so hohes Risiko f{\"u}r Oberschenkelverletzungen und ein 2,7 fach h{\"o}heres Risiko f{\"u}r Bandverletzungen am Knie. Mit einem Verletzungsrisiko von 0,15 Verletzungen/ 1000h und {\"u}berwiegend leichten bis moderaten Verletzungen z{\"a}hlt Tennis zu den risikoarmen Sportarten. Im Vergleich zeigte sich ein sehr {\"a}hnliches Verletzungs- bzw. Beschwerdeprofil bei ambitionierten Freizeit- und Leistungsspielern einerseits und professionellen Tennisspielern andererseits. Mit der retrospektiven Arbeit konnte kein signifikanter Zusammenhang (p >0,05) zwischen verschiedenen Schl{\"a}gereigenschaften (Gewicht, Besaitungsh{\"a}rte, Saitenart) und der Auspr{\"a}gung von chronischen Beschwerden an der oberen Extremit{\"a}t festgestellt werden. Die prospektiven Ergebnisse zeigen bei geringen Fallzahlen augenscheinlich mehr Beschwerden am Ellenbogen bei schwereren Tennisschl{\"a}gern. Leichtere Schl{\"a}ger (< 300g) und weichere Besaitungen (< 25kg) erh{\"o}hen das Risiko, Tendinopathien an der Schulter zu entwickeln. Weiterf{\"u}hrend gilt es, einen Zusammenhang zwischen Dauer und Anzahl von sch{\"a}dlichen Schl{\"a}gervibrationen und der Entstehung von {\"U}berlastungssch{\"a}den an der oberen Extremit{\"a}t zu finden.},
  subject      = {Tennis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Walter2018,
  author    = {Walter, Tim},
  title     = {Bioorthogonal funktionalisierte Sphingolipide zur Evaluierung von Lipiddynamiken \(in\) \(vivo\)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-168091},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In der Kontrolle von viralen oder bakteriellen Infektionen spielen Sphingolipide eine essentielle Rolle[335-336], weshalb sich inzwischen die Forschung vermehrt an Sphingolipiden und -analoga als Wirkstoffen gegen die verschiedensten Erreger besch{\"a}ftigt.[9] Dabei finden in der Synthese und Identifikation potentieller Wirkstoffe auch clickchemiebasierte Ans{\"a}tze Anwendung.[224] Allerdings ist die Wirkweise von sphingolipidbasierten Pharmaka auch in viraler und mikrobieller Pathogenese bisher ungekl{\"a}rt. Mit der Entdeckung der CuAAC[112-113] sowie deren modernen Varianten und Alternativen, die gemeinsam unter dem Begriff Clickchemie zusammengefasst werden, ist es m{\"o}glich, die strukturellen {\"A}nderungen von Biomolek{\"u}len klein zu halten und durch sp{\"a}tere Konjugation mit Farbstoffen Fluoreszenspektroskopie zu erm{\"o}glichen.[339-340] W{\"a}hrend in den letzten Jahren die Clickchemie breite Anwendung zur Modifikation von Proteinen[130], Kohlenhydraten[341] und DNA[340] gefunden hat blieben Lipide lange unbeachtet[342], was vor allem auch f{\"u}r Sphingolipide gilt. In dieser Arbeit werden bioorthogonal funktionalisierte Sphingolipide und -analoga vorgestellt, um die Vielseitigkeit der Clickchemie auf das Feld der Sphingolipide zu {\"u}bertragen. Die clickf{\"a}higen Lipidanaloga erm{\"o}glichen detaillierte Einblicke in die dynamische Organisation von Sphingolipiden bei Infektionsprozessen und ihr Einsatz als therapeutische Wirkstoffe oder zur Generierung von antibakteriellen Oberfl{\"a}chenbeschichtungen wurden untersucht. Die dargestellten azidmodifizierten Sphingolipide und -analoga konnten in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern, bez{\"u}glich ihrer Verwendung in Visualisierungsexperimenten und antibakteriellen Eigenschaften untersucht werden. Die Ceramidderivate konnten genutzt werden, um den Einfluss von Kettenl{\"a}nge und Position des Azides der acylierten S{\"a}ure auf die in vivo-Konjugation mit dem Fluoreszenzfarbstoff DBCO-Sulfo-Cy5 in Jurkatzellen genauer zu untersuchen.[211] Auch konnten azidfunktionalisierte Ceramide auf ihre Eignung zur Visualisierung von Ceramiddynamiken w{\"a}hrend T-Stimulation untersucht werden.[205] In diesem Zusammenhang sind visualisierbare Ceramide von besonderer Bedeutung, da die T-Zellstimulation die ASM-Aktivierung zur Folge hat, die wiederum Ceramide freisetzt. Mit dem azidmodifizierten Phytosphingosinderivat gelang es erstmals ein azidmodifiziertes Sphingolipid nach Inkubation von Arabidopsis thaliana Setzlingen mittels CuAAC mit einem Fluoreszenzfarbstoff zu konjugieren.[258] Des Weiteren konnten die azidfunktionalisierten N-Oleoylserinole in verschiedenen Zelltypten erfolgreich eingebaut und selektiv mit Fluoreszenzfarbstoff visualisiert werden. Kof{\"a}rbungen mit GFP-PKCζ und Antik{\"o}rpermarkierungen von Ceramid sowie PKCζ zeigten, dass es sich bei den Enantiomeren um ceramidimitierende Lipidanaloga handelt. Somit eignen sich diese N-Oleoylserinolanaloga, um die Interaktion von Ceramiden mit der Proteinkinase Cζ zu untersuchen. Da viele nat{\"u}rliche Sphingolipide antibakterielle Eigenschaften aufweisen, konnte in Kooperation mit J{\´e}r{\^o}me Becam der Einsatz azidmodifizierter Ceramide als Wirkstoff gegen Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae sowie Escherichia coli und Staphylococcus aureus untersucht werden. ωN3-C6-Cer zeigt gute bakterizide Eigenschaften gegen Neisseria meningitidis und Neisseria gonorrhoeae, ohne dabei toxisch gegen{\"u}ber den Wirtszellen zu sein. Die Ceramidanaloga αN3-C6-Cer, αN3-C16-Cer und ωN3-C16-Cer weisen keine antibakteriellen Eigenschaften auf, aber sie wurden effizient in die Membran der Neisseriae eingebaut und konnten ebenfalls erfolgreich bioorthogonal markiert werden. Des Weiteren zeigten hochaufl{\"o}sende dSTORM-Aufnahmen der Bakterien, im Gegensatz zu Humanzellen, eine homologe Verteilung der konjugierten Ceramide. Da Ceramide eine wichtige Rolle in der Infektionsbek{\"a}mpfung spielen, sind die in dieser Arbeit synthetisierten azidmodifizierten Ceramide wertvolle Werkzeuge, um die Interaktion von Bakterien mit Humanzellen zu untersuchen. Außerdem konnte im Rahmen dieser Arbeit erfolgreich eine innovative Methode entwickelt werden, um alkinpr{\"a}sentierende Linker auf die Oberfl{\"a}che von Nunc Covalink 96 Microtiterplatten kovalent zu binden und die Alkine konnten anschließend mittels CuAAC mit den in dieser Arbeit synthetisierten azidfunktionalisierten Lipiden zu konjugiert werden. Ziel der Methode war es potentielle Molek{\"u}le f{\"u}r bakterizide Oberfl{\"a}chenmodifikationen zu identifizieren. Mittels solcher Oberfl{\"a}chenmodifikationen soll die Biofilmbildung in Endotrachealtuben verhindert, und damit die Entstehung von beatmungsassozierten Pneumonien unterbunden werden. Die lipidmodifizierten Microtiterplatten sollen zuk{\"u}nftig auch genutzt werden, um sphingolpidaffine Proteine aus Zelllysaten zu identifizieren.},
  subject      = {Click-Chemie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Munzert2018,
  author    = {Munzert, Stefanie Martina},
  title     = {Coordination of dynamic metallosupramolecular polymers (MEPEs)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-160650},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Several transition metal ions, like Fe2+, Co2+, Ni2+, and Zn2+ complex to the ditopic ligand 1,4-bis(2,2':6',2''-terpyridin-4'-yl)benzene. Due to the high association constant, metal ion induced self-assembly of Fe2+, Co2+, and Ni2+ leads to extended, rigid-rod like metallo-supramolecular coordination polyelectrolytes (MEPEs) even in aqueous solution. Here, the kinetics of coordination and the kinetics of growth of MEPEs are presented. The species in solutions are analyzed by stopped-flow fluorescence spectroscopy, light scattering, viscometry and cryogenic transmission electron microscopy. At near-stoichiometric amounts of the reactants, high molar masses are obtained, which follow the order Ni-MEPE ~ Co-MEPE < Fe-MEPE. Furthermore, a way is presented to adjust the average molar mass, chain-length and viscosity of MEPEs using the monotopic chain stopper 4'-(phenyl)-2,2':6',2''-terpyridine.},
  subject      = {Supramolekulare Chemie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kersting2018,
  author    = {Kersting, Laura},
  title     = {Pr{\"a}valenz HIV-assoziierter neurokognitiver St{\"o}rungen unter Patienten einer HIV- Ambulanz eines Referenzkrankenhauses in Tansania, HAND-1 Studie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159210},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Diese Arbeit beschäftigt sich mit HIV-assoziierten neurokognitiven Störungen unter besonderem Fokus auf Prävalenz und Ausmaß der Erkrankung in Tansania. In der CTC-Klinik des Bugando Medical Centres wurde eine neurokognitive Testbatterie implementiert. Diese wurde nach internationalen Standards entworfen und fragte u.a. Konzentrations- und Erinnerungsvermögen, Aufmerksamkeit sowie motorische Fähigkeiten ab. Die Teilnehmer wurden in drei Gruppen eingeteilt, eine HIV positive Gruppe unter antiviraler Therapie (n=101), eine HIV positive Gruppe ohne Therapie (n=88) und einer HIV negative Kontrollgruppe (n=62). Das Personal der CTC wurde geschult die Test durchzuf{\"u}hren. 55 (54,5\%) der Teilnehmer der ersten Gruppe leiden an asymptomatischen neurokognitiven Einschränkungen. 38,6\% weisen bereits milde Einschränkungen auf. In der Therapie-naiven Gruppe sind es deutlich weniger. Betrachtet man alle HIV positiven Teilnehmer der Studie, haben 67,2\% bereits neurokognitive Einschränkungen. Es war noch keiner der Teilnehmer an einer HIV assoziierten Demenz erkrankt. Diese Zahlen demonstrieren, wie wichtig die Diagnostik zur Erkennung neurokognitiver Erkrankungen in Länder mit eingeschränkten Ressourcen ist. Die Studie hat gezeigt, dass das Integrieren einer solchen Testbatterie in den klinischen Alltag nicht schwierig ist. Im Bereich HIV/AIDS gibt es ein gut ausgebautes Netz an speziellen Kliniken, Hilfsgruppen, Aufklärungsprogrammen, Beratung und vielem mehr, das eventuell in Zukunft dazu beitragen könnte das Bewusstsein f{\"u}r diese Form von HIV-assoziierten Erkrankungen zu stärken (Freeman et. al. 2005) und neurokognitive Testbatterien als Routineuntersuchungen zu installieren, um Therapie und Betreuungsmöglichkeiten zu verbessern.},
  subject      = {HIV},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Uthe2018,
  author    = {Uthe, Henriette},
  title     = {Analyse des Interaktoms des Mediatorkomplexes und seiner posttranslationalen Modifikationen in \(Saccharomyces\) \(Cerevisae\) mittels Massenspektrometrie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-162619},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Eukaryotic messenger RNA (mRNA) synthesis catalyzed by the RNA Polymerase II is the central and critical process for the regulation of gene expression. Several decades of research unearthed many details about this essential process of high complexity and dynamic. The mediator complex turned out to be crucial for the regulation of Pol II mediated transcription, especially the process of initiation. It functions as an interface between the general transcription machinery and multiple DNA binding transcriptional regulators. Binding these regulators via its tail module and binding the polymerase II via its head module, the mediator forms a bridge between upstream activating sequences and the core promotor and initiates the assembling of the Pre-Initiation complex consisting of the polymerase II and the general transcription factors. However, particularly the last years of research suggest the mediator complex within many other functions including transcription elongation, gene looping and chromatin remodeling. Considering the facts, that the mediator (a) consist of 25 subunits, which are partially flexible associated, (b) shows a flexible intrinsic structure and (c) is highly and dynamically phosphorylated it becomes easy to imagineplausible that the mediator complex meets all this functions, by serving as a transcriptional platform. In context of this thesis, and it was possible to "illustrate" the mediator within its versatile tasks and functions by presenting the most comprehensive analysis of the Mediator complex interactome to date. By optimizing the conditions of cell lysis and co-immunoprecipitation it was possible to preserve even transient and labile protein-protein interactions. The use of metabolic labeling (15N) in the control experiment, allowed us to distinguish between specific and non-specific captured proteins. In combination with high performance mass spectrometry, more than 400 proteins and even complete protein complexes interacting with the mediator complex could be identified, naming RNA-Polymerase II, all general transcription factors the SAGA complex, chromatin remodeling complexes and highly acetylated histones. Furthermore, many candidates where identified playing a role in co-transcriptional processes of mRNA, such as splicing, mRNA-decapping, mRNA transport and decay. This analysis not only confirmed several interactions , already can be found in the literature, but furthermore provide clear evidence, that mediator complex interacts not only with the RNA-Polymerase II, but also with the RNA Polymerase I and III. Next to the high numbers of potential known and unknown interacting proteins, it could be shown, that the interactome is highly dynamic and sensitive to detergent.},
  subject      = {Mediator Komplex},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zenk2018,
  author    = {Zenk, Markus},
  title     = {On Numerical Methods for Astrophysical Applications},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-162669},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Diese Arbeit befasst sich mit der Approximation der L{\"o}sungen von Modellen zur Beschreibung des Str{\"o}mungsverhaltens in Atmosph{\"a}ren. Im Speziellen umfassen die hier behandelten Modelle die kompressiblen Euler Gleichungen der Gasdynamik mit einem Quellterm bez{\"u}glich der Gravitation und die Flachwassergleichungen mit einem nicht konstanten Bodenprofil. Verschiedene Methoden wurden bereits entwickelt um die L{\"o}sungen dieser Gleichungen zu approximieren. Im Speziellen geht diese Arbeit auf die Approximation von L{\"o}sungen nahe des Gleichgewichts und, im Falle der Euler Gleichungen, bei kleinen Mach Zahlen ein. Die meisten numerischen Methoden haben die Eigenschaft, dass die Qualit{\"a}t der Approximation sich mit der Anzahl der Freiheitsgrade verbessert. In der Praxis werden deswegen diese numerischen Methoden auf großen Computern implementiert um eine m{\"o}glichst hohe Approximationsg{\"u}te zu erreichen. Jedoch sind auch manchmal diese großen Maschinen nicht ausreichend, um die gew{\"u}nschte Qualit{\"a}t zu erreichen. Das Hauptaugenmerk dieser Arbeit ist darauf gerichtet, die Qualit{\"a}t der Approximation bei gleicher Anzahl von Freiheitsgrade zu verbessern. Diese Arbeit ist im Zusammenhang einer Kollaboration zwischen Prof. Klingenberg des Mathemaitschen Instituts in W{\"u}rzburg und Prof. R{\"o}pke des Astrophysikalischen Instituts in W{\"u}rzburg entstanden. Das Ziel dieser Kollaboration ist es, Methoden zur Berechnung von stellarer Atmosph{\"a}ren zu entwickeln. In dieser Arbeit werden vor allem zwei Problemstellungen behandelt. Die erste Problemstellung bezieht sich auf die akkurate Approximation des Quellterms, was zu den so genannten well-balanced Schemata f{\"u}hrt. Diese erlauben genaue Approximationen von L{\"o}sungen nahe des Gleichgewichts. Die zweite Problemstellung bezieht sich auf die Approximation von Str{\"o}mungen bei kleinen Mach Zahlen. Es ist bekannt, dass L{\"o}sungen der kompressiblen Euler Gleichungen zu L{\"o}sungen der inkompressiblen Euler Gleichungen konvergieren, wenn die Mach Zahl gegen null geht. Klassische numerische Schemata zeigen ein stark diffusives Verhalten bei kleinen Mach Zahlen. Das hier entwickelte Schema f{\"a}llt in die Kategorie der asymptotic preserving Schematas, d.h. das numerische Schema ist auf einem diskrete Level kompatibel mit dem auf dem Kontinuum gezeigten verhalten. Zus{\"a}tzlich wird gezeigt, dass die Diffusion des hier entwickelten Schemas unabh{\"a}ngig von der Mach Zahl ist. In Kapitel 3 wird ein HLL approximativer Riemann L{\"o}ser f{\"u}r die Approximation der L{\"o}sungen der Flachwassergleichungen mit einem nicht konstanten Bodenprofil angewendet und ein well-balanced Schema entwickelt. Die meisten well-balanced Schemata f{\"u}r die Flachwassergleichungen behandeln nur den Fall eines Fluids im Ruhezustand, die so genannten Lake at Rest L{\"o}sungen. Hier wird ein Schema entwickelt, welches sich mit allen Gleichgewichten befasst. Zudem wird eine zweiter Ordnung Methode entwickelt, welche im Gegensatz zu anderen in der Literatur nicht auf einem iterativen Verfahren basiert. Numerische Experimente werden durchgef{\"u}hrt um die Vorteile des neuen Verfahrens zu zeigen. In Kapitel 4 wird ein Suliciu Relaxations L{\"o}ser angepasst um die hydrostatischen Gleichgewichte der Euler Gleichungen mit einem Gravitationspotential aufzul{\"o}sen. Die Gleichungen der hydrostatischen Gleichgewichte sind unterbestimmt und lassen deshalb keine Eindeutigen L{\"o}sungen zu. Es wird jedoch gezeigt, dass das neue Schema f{\"u}r eine große Klasse dieser L{\"o}sungen die well-balanced Eigenschaft besitzt. F{\"u}r bestimmte Klassen werden Quadraturformeln zur Approximation des Quellterms entwickelt. Es wird auch gezeigt, dass das Schema robust, d.h. es erh{\"a}lt die Positivit{\"a}t der Masse und Energie, und stabil bez{\"u}glich der Entropieungleichung ist. Die numerischen Experimente konzentrieren sich vor allem auf den Einfluss der Quadraturformeln auf die well-balanced Eigenschaften. In Kapitel 5 wird ein Suliciu Relaxations Schema angepasst f{\"u}r Simulationen im Bereich kleiner Mach Zahlen. Es wird gezeigt, dass das neue Schema asymptotic preserving und die Diffusion kontrolliert ist. Zudem wird gezeigt, dass das Schema f{\"u}r bestimmte Parameter robust ist. Eine Stabilit{\"a}t wird aus einer Chapman-Enskog Analyse abgeleitet. Resultate numerische Experimente werden gezeigt um die Vorteile des neuen Verfahrens zu zeigen. In Kapitel 6 werden die Schemata aus den Kapiteln 4 und 5 kombiniert um das Verhalten des numerischen Schemas bei Fl{\"u}ssen mit kleiner Mach Zahl in durch die Gravitation geschichteten Atmosph{\"a}ren zu untersuchen. Es wird gezeigt, dass das Schema well-balanced ist. Die Robustheit und die Stabilit{\"a}t werden analog zu Kapitel 5 behandelt. Auch hier werden numerische Tests durchgef{\"u}hrt. Es zeigt sich, dass das neu entwickelte Schema in der Lage ist, die Dynamiken besser Aufzul{\"o}sen als vor der Anpassung. Das Kapitel 7 besch{\"a}ftigt sich mit der Entwicklung eines multidimensionalen Schemas basierend auf der Suliciu Relaxation. Jedoch ist die Arbeit an diesem Ansatz noch nicht beendet und numerische Resultate k{\"o}nnen nicht pr{\"a}sentiert werden. Es wird aufgezeigt, wo sich die Schw{\"a}chen dieses Ansatzes befinden und weiterer Entwicklungsbedarf besteht.},
  subject      = {Str{\"o}mung},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Poerner2018,
  author    = {P{\"o}rner, Frank},
  title     = {Regularization Methods for Ill-Posed Optimal Control Problems},
  edition   = {1. Auflage},
  publisher = {W{\"u}rzburg University Press},
  address   = {W{\"u}rzburg},
  isbn      = {978-3-95826-086-3 (Print)},
  doi       = {10.25972/WUP-978-3-95826-087-0},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163153},
  school      = {W{\"u}rzburg University Press},
  pages     = {xiii, 166},
  year      = {2018},
  abstract  = {This thesis deals with the construction and analysis of solution methods for a class of ill-posed optimal control problems involving elliptic partial differential equations as well as inequality constraints for the control and state variables. The objective functional is of tracking type, without any additional \(L^2\)-regularization terms. This makes the problem ill-posed and numerically challenging. We split this thesis in two parts. The first part deals with linear elliptic partial differential equations. In this case, the resulting solution operator of the partial differential equation is linear, making the objective functional linear-quadratic. To cope with additional control constraints we introduce and analyse an iterative regularization method based on Bregman distances. This method reduces to the proximal point method for a specific choice of the regularization functional. It turns out that this is an efficient method for the solution of ill-posed optimal control problems. We derive regularization error estimates under a regularity assumption which is a combination of a source condition and a structural assumption on the active sets. If additional state constraints are present we combine an augmented Lagrange approach with a Tikhonov regularization scheme to solve this problem. The second part deals with non-linear elliptic partial differential equations. This significantly increases the complexity of the optimal control as the associated solution operator of the partial differential equation is now non-linear. In order to regularize and solve this problem we apply a Tikhonov regularization method and analyse this problem with the help of a suitable second order condition. Regularization error estimates are again derived under a regularity assumption. These results are then extended to a sparsity promoting objective functional.},
  subject      = {Optimale Steuerung},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Namal2018,
  author    = {Namal, Imge},
  title     = {Fabrication and Optical and Electronic Characterization of Conjugated Polymer-Stabilized Semiconducting Single-Wall Carbon Nanotubes in Dispersions and Thin Films},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-162393},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In order to shrink the size of semiconductor devices and improve their efficiency at the same time, silicon-based semiconductor devices have been engineered, until the material almost reaches its performance limits. As the candidate to be used next in semiconducting devices, single-wall carbon nanotubes show a great potential due to their promise of increased device efficiency and their high charge carrier mobilities in the nanometer size active areas. However, there are material based problems to overcome in order to imply SWNTs in the semiconductor devices. SWNTs tend to aggregate in bundles and it is not trivial to obtain an electronically or chirally homogeneous SWNT dispersion and when it is done, a homogeneous thin film needs to be produced with a technique that is practical, easy and scalable. This work was aimed to solve both of these problems. In the first part of this study, six different polymers, containing fluorene or carbazole as the rigid part and bipyridine, bithiophene or biphenyl as the accompanying copolymer unit, were used to selectively disperse semiconducting SWNTs. With the data obtained from absorption and photoluminescence spectroscopy of the corresponding dispersions, it was found out that the rigid part of the copolymer plays a primary role in determining its dispersion efficiency and electronic sorting ability. Within the two tested units, carbazole has a higher π electron density. Due to increased π-π interactions, carbazole containing copolymers have higher dispersion efficiency. However, the electronic sorting ability of fluorene containing polymers is superior. Chiral selection of the polymers in the dispersion is not directly foreseeable from the selection of backbone units. At the end, obtaining a monochiral dispersion is found to be highly dependent on the used raw material in combination to the preferred polymer. Next, one of the best performing polymers due to high chirality enrichment and electronic sorting ability was chosen in order to disperse SWNTs. Thin films of varying thickness between 18 ± 5 to 755o±o5 nm were prepared using vacuum filtration wet transfer method in order to analyze them optically and electronically. The scalability and efficiency of the integrated thin film production method were shown using optical, topographical and electronic measurements. The relative photoluminescence quantum yield of the radiative decay from the SWNT thin films was found to be constant for the thickness scale. Constant roughness on the film surface and linearly increasing concentration of SWNTs were also supporting the scalability of this thin film production method. Electronic measurements on bottom gate top contact transistors have shown an increasing charge carrier mobility for linear and saturation regimes. This was caused by the missing normalization of the mobility for the thickness of the active layer. This emphasizes the importance of considering this dimension for comparison of different field effect transistor mobilities.},
  subject      = {Feldeffekttransistor},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Reefschlaeger2018,
  author    = {Reefschl{\"a}ger, Lennart Gunnar},
  title     = {Expressionsanalysen monoaminerger Kandidatengene bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung und Autismusspektrumsst{\"o}rung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-162371},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Objectives. In absence of objective clinical characteristics the identification of peripheral biomarkers in neuropsychiatric disorders is highly relevant for the diagnostic process and an individualized therapy. We analyzed mRNA-expression of monoaminergic candidate genes (DRD4, DRD5, TPH1) in peripheral tissue of patients with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorders (ASD), highly comorbid with ADHD, searching for possible molecular markers for these disorders. Methods. mRNA was obtained from children and adolescents with ADHD (n = 51) and ASD (n = 26), diagnosed according to ICD-10 criteria, as well as healthy controls (n = 39). mRNA expression was determined via quantitative realtime PCR (qRT-PCR) from whole blood cells. Results. The concentrations of DRD4-mRNA in the whole blood were significantly lower in ADHD and ASD children (19 of 26 comorbid with ADHD) compared to healthy controls. ASD patients revealed a significantly decreased DRD5 mRNA expression in comparison to the two other groups. Conclusions. Alterations in mRNA expression patterns provide further evidence for a relevant effect of the respective candidate genes in the pathophysiology of ADHD. Given their potential as biomarkers mRNA expression patterns may be useful tools in (differential-) diagnostic procedures of ADHD and ASD. Future studies may determine the sensitivity and specificity of these putative biomarkers in larger samples including further neuropsychiatric diagnoses.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schmidt2018,
  author    = {Schmidt, Brigitte},
  title     = {Ver{\"a}nderungen von Angstsensitivit{\"a}t und allgemeiner Selbstwirksamkeit bei der Therapie der Panikst{\"o}rung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163055},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In einer Studie mit 60 Patienten mit Panikst{\"o}rung und einer aus 60 gesunden Probanden bestehenden Kontrollgruppe wurde eine standardisierte kognitive Verhaltenstherapie mit Psychoedukation und Expositions{\"u}bungen durchgef{\"u}hrt. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurde mittels Frageb{\"o}gen die Angstsensitivit{\"a}t (ASI) und allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung (GSE) gemessen. Weiterhin wurden Daten zu angstbezogenen Kognitionen (ACQ) und die Anzahl der Panikattacken pro Woche erhoben. Patienten mit Panikst{\"o}rung wiesen zu Beginn eine niedrigere allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung und eine h{\"o}here Angstsensitivit{\"a}t auf als gesunde Probanden. Nach der Psychoedukation kam es zu einer Reduktion der Angstsensitivit{\"a}t, nach der Exposition zu einem Anstieg der Selbstwirksamkeitserwartung bei der Patientengruppe. Die Patientengruppe erreichte außerdem einen R{\"u}ckgang der angstbezogenen Kognitionen. Die Anzahl der Panikattacken ver{\"a}nderte sich nicht signifikant. Die Ver{\"a}nderung von mit der GSE-Skala gemessener Selbstwirksamkeitserwartung durch standardisierte kognitive Verhaltenstherapie bei Panikst{\"o}rung wurde in der vorliegenden Studie erstmals beschrieben. Es wurde gezeigt, dass durch eine standardisierte kognitive Verhaltenstherapie bei Patienten mit Panikst{\"o}rung neben einer Reduktion der Angstsensitivit{\"a}t nicht nur, wie bereits bekannt, die panikbezogene Selbstwirksamkeitserwartung gesteigert werden kann, sondern auch die allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung. Die Ver{\"a}nderungen wurden außerdem hinsichtlich des Angstsensitivit{\"a}ts-Responderstatus untersucht. Patienten, die bez{\"u}glich der Angstsensitivit{\"a}t mehr als 50 \% Verbesserung zeigten (ASI-Responder), zeigten nach der Therapie keinen signifikanten Unterschied mehr zu den Werten von Angstsensitivit{\"a}t, allgemeiner Selbstwirksamkeitserwartung und angstbezogenen Kognitionen der Kontrollgruppe. Bei den ASI-Respondern fanden der signifikante Anstieg des GSE-Werts und der R{\"u}ckgang des ACQ-Werts bereits nach der Psychoedukation statt. In zuk{\"u}nftigen Studien sollten Unterschiede zwischen ASI-Respondern und ASI-Non-Respondern sowie weitere Maßnahmen zur Reduktion von Angstsensitivit{\"a}t und zur St{\"a}rkung der Selbstwirksamkeitserwartung mit dem Ziel der Pr{\"a}vention und Therapie von Angsterkrankungen untersucht werden.},
  subject      = {Angstst{\"o}rung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pirner2018,
  author    = {Pirner, Marlies},
  title     = {Kinetic modelling of gas mixtures},
  edition   = {1. Auflage},
  publisher = {W{\"u}rzburg University Press},
  address   = {W{\"u}rzburg},
  isbn      = {978-3-95826-080-1 (Print)},
  doi       = {10.25972/WUP-978-3-95826-081-8},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161077},
  school      = {W{\"u}rzburg University Press},
  pages     = {xi, 222},
  year      = {2018},
  abstract  = {This book deals with the kinetic modelling of gas mixtures. It extends the existing literature in mathematics for one species of gas to the case of gasmixtures. This is more realistic in applications. Thepresentedmodel for gas mixtures is proven to be consistentmeaning it satisfies theconservation laws, it admitsanentropy and an equilibriumstate. Furthermore, we can guarantee the existence, uniqueness and positivity of solutions. Moreover, the model is used for different applications, for example inplasma physics, for fluids with a small deviation from equilibrium and in the case of polyatomic gases.},
  subject      = {Polyatomare Verbindungen},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Gador2018,
  author    = {Gador, Eva},
  title     = {Strategies to improve the biological performance of protein therapeutics},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161798},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  pages     = {199},
  year      = {2018},
  abstract  = {During the last decades the number of biologics increased dramatically and several biopharmaceutical drugs such as peptides, therapeutic proteins, hormones, enzymes, vaccines, monoclonal antibodies and antibody-drug conjugates conquered the market. Moreover, administration and local delivery of growth factors has gained substantial importance in the field of tissue engineering. Despite progress that has been made over the last decades formulation and delivery of therapeutic proteins is still a challenge. Thus, we worked on formulation and delivery strategies of therapeutic proteins to improve their biological performance. Phase I of this work deals with protein stability with the main focus on a liquid protein formulation of the dimeric fusion protein PR-15, a lesion specific platelet adhesion inhibitor. In order to develop an adequate formulation ensuring the stability and bioactivity of PR-15 during storage at 4 °C, a pH screening, a forced degradation and a Design of Experiments (DoE) was performed. First the stability and bioactivity of PR-15 in 50 mM histidine buffer in relation to pH was evaluated in a short-term storage stability study at 25 °C and 40 °C for 4 and 8 weeks using different analytical methods. Additionally, potential degradation pathways of PR-15 were investigated under stressed conditions such as heat treatment, acidic or basic pH, freeze-thaw cycles, light exposure, induced oxidation and induced deamidation during the forced degradation study. Moreover, we were able to identify the main degradation product of PR-15 by performing LC/ESI-MS analysis. Further optimization of the injectable PR 15 formulation concerning pH, the choice of buffer and the addition of excipients was studied in the following DoE and finally an optimal PR-15 formulation was found. The growth factors BMP-2, IGF-I and TGF-β3 were selected for the differentiation of stem cells for tissue engineering of cartilage and bone in order to prepare multifunctionalized osteochondral implants for the regeneration of cartilage defects. Silk fibroin (SF) was chosen as biomaterial because of its biocompatibility, mechanical properties and its opportunity for biofunctionalization. Ideal geometry of SF scaffolds with optimal porosity was found in order to generate both tissues on one scaffold. The growth factors BMP-2 and IGF-I were modified to allow spatially restricted covalent immobilization on the generated porous SF scaffolds. In order to perform site-directed covalent coupling by the usage of click chemistry on two opposite sides of the scaffold, we genetically engineered BMP-2 (not shown in this work; performed by Barbara Tabisz) and IGF-I for the introduction of alkyne or azide bearing artificial amino acids. TGF β3 was immobilized to beads through common EDC/NHS chemistry requiring no modification and distributed in the pores of the entire scaffold. For this reason protein modification, protein engineering, protein immobilization and bioconjugation are investigated in phase II. Beside the synthesis the focus was on the characterization of such modified proteins and its conjugates. The field of protein engineering offers a wide range of possibilities to modify existing proteins or to design new proteins with prolonged serum half-life, increased conformational stability or improved release rates according to their clinical use. Site-directed click chemistry and non-site-directed EDC/NHS chemistry were used for bioconjugation and protein immobilization with the aim to underline the preferences of site-directed coupling. We chose three strategies for the incorporation of alkyne or azide functionality for the performance of click reaction into the protein of interest: diazonium coupling reaction, PEGylation and genetic engineering. Azido groups were successfully introduced into SF by implementation of diazonium coupling and alkyne, amino or acid functionality was incorporated into FGF-2 as model protein by means of thiol PEGylation. The proper folding of FGF-2 after PEGylation was assessed by fluorescence spectroscopy, WST-1 proliferation assay ensured moderate bioactivity and the purity of PEGylated FGF-2 samples was monitored with RP-HPLC. Moreover, the modification of native FGF-2 with 10 kDa PEG chains resulted in enhanced thermal stability. Additionally, we genetically engineered one IGF-I mutant by incorporating the unnatural amino acid propargyl-L-lysine (plk) at position 65 into the IGF-I amino acid sequence and were able to express hardly verifiable amounts of plk-IGF-I. Consequently, plk-IGF-I expression has to be further optimized in future studies in order to generate plk-IGF-I with higher yields. Bioconjugation of PEGylated FGF-2 with functionalized silk was performed in solution and was successful for click as well as EDC/NHS chemistry. However, substantial amounts of unreacted PEG-FGF-2 were adsorbed to SF and could not be removed from the reaction mixture making it impossible to expose the advantages of click chemistry in relation to EDC/NHS chemistry. The immobilization of PEG-FGF-2 to microspheres was a trial to increase product yield and to remove unreacted PEG-FGF-2 from reaction mixture. Bound PEG-FGF-2 was visualized by fluorescence imaging or flow cytometry and bioactivity was assessed by analysis of the proliferation of NIH 3T3 cells. However, immobilization on beads raised the same issue as in solution: adsorption caused by electrostatic interactions of positively charged FGF-2 and negatively charged SF or beads. Finally, we were not able to prove superiority of site-directed click chemistry over non-site-directed EDC/NHS. The skills and knowledge in protein immobilization as well as protein characterization acquired during phase II helped us in phase III to engineer cartilage tissue in biofunctionalized SF scaffolds. The approach of covalent immobilization of the required growth factors is relevant because of their short in vivo half-lives and aimed at controlling their bioavailability. So TGF-β3 was covalently coupled by means of EDC/NHS chemistry to biocompatible and biostable PMMA beads. Herein, we directly compared bioactivity of covalently coupled and adsorbed TGF-β3. During the so-called luciferase assay bioactivity of covalent coupled as well as adsorbed TGF-β3 on PMMA beads was ensured. In order to investigate the real influence of EDC/NHS chemistry on TGF-β3's bioactivity, the amount of immobilized TGF-β3 on PMMA beads was determined. Therefore, an ELISA method was established. The assessment of total amount of TGF-β3 immobilized on the PMMA beads allowed as to calculate coupling efficiency. A significantly higher coupling efficiency was determined for the coupling of TGF-β3 via EDC/NHS chemistry compared to the reaction without coupling reagents indicating a small amount of adsorbed TGF-β3. These results provide opportunity to determine the consequence of coupling by means of EDC/NHS chemistry for TGF β3 bioactivity. At first sight, no statistically significant difference between covalent immobilized and adsorbed TGF-β3 was observed regarding relative luciferase activities. But during comparison of total and active amount of TGF-β3 on PMMA beads detected by ELISA or luciferase assay, respectively, a decrease of TGF-β3's bioactivity became apparent. Nevertheless, immobilized TGF β3 was further investigated in combination with SF scaffolds in order to drive BMSCs to the chondrogenic lineage. According to the results obtained through histological and immunohistochemical studies, biochemical assays as well as qRT-PCR of gene expression from BMSCs after 21 days in culture immobilized TGF-β3 was able to engineer cartilage tissue. These findings support the thesis that local presentation of TGF β3 is superior towards exogenous TGF β3 for the development of hyaline cartilage. Furthermore, we conclude that covalent immobilized TGF β3 is not only superior towards exogenously supplemented TGF-β3 but also superior towards adsorbed TGF-β3 for articular hyaline cartilage tissue engineering. Diffusion processes were inhibited through covalent immobilization of TGF-β3 to PMMA beads and thereby a stable and consistent TGF-β3 concentration was maintained in the target area. With the knowledge acquired during phase II and III as well as during the studies of Barbara Tabisz concerning the expression and purification of plk-BMP-2 we made considerable progress towards the formation of multifunctionalized osteochondral implants for the regeneration of cartilage defects. However, further studies are required for the translation of these insights into the development of multifunctionalized osteochondral SF scaffolds.},
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