@phdthesis{Busold2006,
  author    = {Busold, Christian},
  title     = {Facilitating functional interpretation of microarray data by integration of gene annotations in Correspondence Analysis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21150},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {DNS-Chips ('Microarrays') haben sich zu einer der Standardmethoden zur Erstellung von genomweiten Expressionsstudien entwickelt. Mittlerweile wurden dazu eine Vielzahl von Methoden zur Identifizierung von differentiell regulierten Genen ver{\"o}ffentlicht. Ungeachtet dessen stellt die abschliessende funktionelle Interpretation der Ergebnisse einen der Engp{\"a}sse in der Analyse von Chip-Daten dar. Die Mehrzahl der Analysemethoden stellt die signifikant regulierten Gene in Listen dar, aus denen in einem weiteren Schritt gemeinsame funktionelle Eigenschaften abgeleitet werden m{\"u}ssen. Dies stellt nicht nur eine arbeitsintensive Arbeit dar, die mit steigender Anzahl an experimentellen Konditionen immer weniger praktikabel wird, sondern ist auch fehleranf{\"a}llig, da diese Auswertung im allgemeinen auf dem visuellen Vergleich von Listen beruht. In der vorliegenden Arbeit wurden Methoden f{\"u}r eine rechnergest{\"u}tzte Auswertung von funktionellen Geneigenschaften entwickelt und validiert. Hierzu wurde die 'Gene Ontology' als Quelle f{\"u}r die Annotationsdaten ausgew{\"a}hlt, da hier die Daten in einem Format gespeichert sind, das sowohl eine leichte menschliche Interaktion sowie die statistische Analyse der Annotationen erm{\"o}glicht. Diese Genannotation wurden als Zusatzinformationen in die Korrespondenzanalyse integriert, welches eine simultane Darstellung von Genen, Hybridisierungen und funktionellen Kategorien in einer Grafik erm{\"o}glicht. Aufgrund der st{\"a}ndig wachsenden Anzahl an verf{\"u}gbaren Annotationen und der Tatsache, daß zwischen den meisten experimentellen Bedingungen nur wenige funktionelle Prozesse differentiell reguliert sind, wurden Filter entwickelt, die die Anzahl der dargestellten Annotationen auf eine im gegebenen experimentellen Kontext relevante Gruppe reduzieren. Die Anwendbarkeit der Visualisierung und der Filter wurde auf Datens{\"a}tzen unterschiedlicher Komplexit{\"a}t getestet: beginnend mit dem gut verstandenen Glukosestoffwechsel im Modellorganismus S. cerevisiae, bis hin zum Vergleich unterschiedlicher Tumortypen im Menschen. In beiden F{\"a}llen generierte die Methode gut zu interpretierende Grafiken, in denen die funktionellen Hauptunterschiede durch die dargestellten Annotationen gut beschrieben werden [90]. W{\"a}hrend die Integration von Annotationsdaten wie GO die funktionelle Interpretation vereinfacht, fehlt die M{\"o}glichkeit zur Identifikation einzelner relevanter Schl{\"u}sselgene. Um eine solche Analyse zu erm{\"o}glichen, wurden Daten zum Vorkommen von Transskriptionsfaktorbindestellen in den 5'-Bereichen von Genen integriert. Auch diese Methode wurde an Datens{\"a}tzen von S. cerevisiae und vergleichenden Studien von humanen Krebszelllinien validiert.In beiden F{\"a}llen konnten Transkriptionsfaktoren identifiziert werden, die f{\"u}r die beobachteten transkriptionellen Unterschiede von entscheidender Bedeutung sind [206]. Zusammenfassend, erm{\"o}glicht die Integration von Zusatzinformationen in die Korrespondenzanalyse eine simultane Visualisierung von Genen, Hybridisierungen und Annotationsdaten in einer einzigen, gut zu interpretierenden Grafik. Dies erlaubt auch in komplexen experimentellen Bedingungen eine intuitive Identifizierung von relevanten Annotationen. Der hier vorgestellte Ansatz, ist nicht auf die gezeigten Datenstrukturen beschr{\"a}nkt, sondern kann auf die Mehrzahl der verf{\"u}gbaren Annotationsdaten angewendet werden.},
  subject      = {Microarray},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kraus2006,
  author    = {Kraus, Michael},
  title     = {Synthese von 14C-markierten Anthocyanidinen und Studien zur intestinalen Verf{\"u}gbarkeit von Anthocyanen aus Heidelbeeren (Vaccinium myrtillus L.)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21026},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Ern{\"a}hrung wird eine wichtige Rolle bei der Entstehung von entz{\"u}ndlichen und b{\"o}sartigen Erkrankungen des Darmtraktes zugesprochen. So ist bekannt, dass fettreiche Ern{\"a}hrung mit hohem Fleischverzehr das Auftreten derartiger Krankheiten beg{\"u}nstigt. Auf der anderen Seite weiß man, dass sekund{\"a}re Pflanzeninhaltsstoffe wie Polyphenole und Flavonoide sowohl in vitro als auch im Tierversuch chemopr{\"a}ventive Effekte zeigen. Besondere Bedeutung scheint den Anthocyanen zuzukommen. Dabei ist bislang ungekl{\"a}rt, wie hoch der Anteil an Anthocyanen nach dem Verzehr von z. B. Fr{\"u}chten ist, der in den Dickdarm gelangt. Es war ein Ziel der vorliegenden Arbeit, diese Fragestellung an Hand eines einschl{\"a}gigen Beispiels, d.h. der Anthocyane aus Heidelbeeren (Vaccinum mytillus L.), zu beantworten. Wir f{\"u}hrten hierzu eine Interventionsstudie mit Ileostomie-Probanden durch. Nach polyphenolfreier Ern{\"a}hrung {\"u}ber 24 Stunden verzehrten f{\"u}nf Probanden je 300 g Wildheidelbeeren. Der Ileostoma-Ausfluss wurde danach in zeitlichen Abst{\"a}nden gesammelt, sofort tiefgefroren und nach extraktiver Probenaufarbeitung mittels HPLC-DAD und HPLC-ESIpos-MS/MS untersucht. Quantitative Bestimmungen erfolgten via HPLC-DAD, wobei die jeweilige Kalibrierung mit eigens aus Heidelbeeren isolierten authentischen Anthocyanreferenzen durchgef{\"u}hrt wurde. Durchschnittlich sind 46 \% der aufgenommen Anthocyanmenge im Ileostoma-Ausfluss wieder gefunden worden. Der ausgeschiedene Anteil war abh{\"a}ngig von der Struktur des Aglycons und des jeweiligen Zuckerrestes. Malvidin-3-O-arabinosid (Mv-3-O-ara) (42) wurde zu 85.1\% der aufgenommenen Menge im D{\"u}nndarmausfluss detektiert, Cyanidin-3-O-glucosid (Cy-3-O-glc) (6) hingegen nur zu 28.3\%. Das Maximum der Ausscheidung lag zwischen zwei und vier Stunden. Insgesamt war erkennbar, dass Glucoside am st{\"a}rksten metabolisiert oder aufgenommen wurden. Stabiler waren die Galactoside; Arabinoside [ausgenommen Delphinidin-3-O-arabinosid (12)] zeigten die gr{\"o}ßte Stabilit{\"a}t. Diese Tendenz wurde in Modellversuchen, bei denen verschiedene Anthocyane mit polyphenolfreiem D{\"u}nndarmausfluss inkubiert wurden, best{\"a}tigt. Stabilit{\"a}tsuntersuchungen der freien Aglycone ergaben Abh{\"a}ngigkeiten vom Substitutionsmuster der Anthocyanidine am B-Ring; methoxylierte Strukturen erwiesen sich weitaus stabiler als hydroxylierte. Zusammenfassend ist erstmals festzustellen, dass ein beachtlicher Teil der applizierten Anthocyane unter physiologischen Umst{\"a}nden in den Dickdarm gelangt und dort zur Pr{\"a}vention von Darmerkrankungen beitragen k{\"o}nnte. Da aber auf Grund der gewonnenen Ergebnisse auch ein beachtlicher Teil der Anthocyane nicht wieder gefunden wurde und aus der Literatur bekannt ist, dass sich nur sehr geringe Mengen im Urin nachweisen lassen, stellt sich die Frage {\"u}ber den Verbleib dieser Anthocyananteile. Eine Strategie, dieses Problem experimentell anzugehen, beruht in der Anwendung markierter Substrate, z. B. 14C-markierter Anthocyanidine. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden demzufolge [4-14C]-Pelargonidinchlorid (35) und [4-14C]-Delphinidin-chlorid (36) (auf Grundlage entsprechender nicht markierter Versuche) synthetisiert. Beide Synthesen gingen von 1,3,5-Trihydroxybenzol (37) aus. In einer Vilsmeyer-Reaktion wurde mittels [Formyl-14C]-dimethylformamid markierter 2,4,6-Trihydroxy-benzaldehyd (38) gewonnen. Nach Benzoylierung erhielt man den f{\"u}r die weiteren Schritte ben{\"o}tigten, radioaktiv markierten Baustein 2-Benzoyl-4,6-dihydroxybenzalde-hyd (39). [4-14C]-Pelargonidinchlorid (35) erhielt man durch Kondensation von [Formyl-14C]-2-benzoyl-4,6-dihydroxybenzaldehyd (39) mit \&\#969;,4-Diacetoxyacetophenon (17), welches ausgehend von Methoxybenzol (22) in einer dreistufigen Synthese gewonnen wurde. [4-14C]-Delphinidinchlorid (36) wurde durch Kondensation von 2-Benzoyl-4,6-dihydroxybenzaldehyd (39) mit \&\#969;,3,4,5-Tetraacetoxyacetophenon (20) erhalten. Die Synthese des Intermediates (20) erfolgte ausgehend von 3,4,5-Trihydroxybenzoes{\"a}ure (30) via 3,4,5-Triacetoxybenzoes{\"a}ure (31), deren Acylchlorid (32), anschließender Umsetzung zum Diazoketon (33) und Gewinnung von \&\#969;,3,4,5-Tetraacetoxyacetophenon (20), aus dem [4-14C]-Delphinidinchlorid in zwei Schritten zug{\"a}nglich war. Mit der damit erstmals gew{\"a}hrleisteten Bereitstellung 14C-markierter Anthocyanidine ist der Weg f{\"u}r zuk{\"u}nftige Tierversuche zur Ermittlung der Verteilung von Anthocyanidinen im K{\"o}rper geebnet.},
  subject      = {Blaubeere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zvada2006,
  author    = {Zvada, Susanne},
  title     = {Die operative Behandlung des Rezidivklumpfußes und residueller Deformit{\"a}ten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20897},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Zusammenfassung Einleitung: Der idiopathische Klumpfuß ist die h{\"a}ufigste angeborene Fehlbildung der Extremit{\"a}ten. Bei ca. 25\% der Patienten tritt nach initialer operativer Korrektur ein Klumpfußrezidiv auf. In der vorliegenden Arbeit werden anhand einer retrospektiven klinischen Studie die Ergebnisse der operativen Korrektur residueller Deformit{\"a}ten an diesem Krankengut dargestellt. Patienten und Methoden: Es wurden 43 Patienten mit 57 Rezidivklumpf{\"u}ßen, die in der Zeit von 1986-2001 in der orthop{\"a}dischen Klinik, K{\"o}nig-Ludwig-Haus, operativ behandelt wurden, nach einem standardisierten Protokoll klinisch und radiologisch nachuntersucht. Die operative Behandlung erfolgte nach einem standardisierten Schema unter Ber{\"u}cksichtigung der individuellen Deformit{\"a}t der Patienten. Das Durchschnittsalter der Patienten mit einer residuellen Deformit{\"a}t betrug bei der Rezidivoperation 5,1 Jahre, bei der Nachuntersuchung 12,05 Jahre. Die durchschnittliche Nachuntersuchungszeit betrug 6,6 Jahre. Die konservative Vorbehandlung erfolgte bei den in dieser Arbeit evaluierten Patienten nicht einheitlich. Die Patienten wurden prim{\"a}r und bei der Revision nach unterschiedlichen Methoden operiert. Auch die Anzahl der Operationen vor der Revision variierte, wobei 87,7\% der F{\"u}ße nur einmal voroperiert waren. Die klinischen und radiologischen Ergebnisse wurden anhand verschiedener Bewertungssysteme (Simons, Mc Kay, Lehman und W{\"u}rzburger Schema) ausgewertet und in Bezug auf das gesamte nachuntersuchte Patientenkollektiv und einer als Rezidivoperation durchgef{\"u}hrten peritalaren Arthrolyse dargestellt. Ergebnisse: Klinische Ergebnisse: Im Gesamtkollektiv der Rezidivklumpf{\"u}ße wurde nach der Auswertung des klinischen Anamnesebogens durchschnittlich ein gutes Ergebnis erzielt. Im Vergleich der beiden Gruppen (Gruppe 1: Patienten mit einer peritalaren Arthrolyse als Rezidivoperation; Gruppe 2: Patienten, die keine peritalare Arthrolyse als Rezidivoperation hatten) zeigte sich sowohl bei den subjektiven als auch bei den objektiven Parametern der Trend zu einem besseren Ergebnis in der Gruppe 1, ein statistisch signifikanter Unterschied in den beiden Gruppen konnte nicht festgestellt werden. Bewertungsschemata: Die 57 nachuntersuchten Rezidivklumpf{\"u}ße erreichten nach der Auswertung nach Lehman und nach Mc Kay ein zufrieden stellendes Ergebnis, im Gegensatz dazu fiel das Gesamtergebnis nach Simons' Bewertungsschema bei 71,7\% der nachuntersuchten Patienten nicht zufrieden stellend aus. Im Gruppenvergleich zeigt sich bei den Ergebnissen nach Simons und nach Mc Kay der Trend dahingehend, dass die Patienten (F{\"u}ße) der Gruppe 1 besser abschnitten als die Patienten (F{\"u}ße) der Gruppe 2. Radiologische Ergebnisse: Nach der Auswertung aller radiologischen Ergebnisse, war nach dem Rezidiveingriff im Durchschnitt keine statistisch signifikante Verbesserung der gemessenen Winkelwerte festzustellen. Schlussfolgerung: In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es kein Operationsverfahren gibt, welches im Vergleich zu anderen Verfahren zu einem statistisch signifikant besseren Ergebnis f{\"u}hrt. Jeder Patient - jeder Fuß - muss individuell betrachtet werden. Eine sorgf{\"a}ltige klinische Untersuchung eines erfahrenen Operateurs und die Auswertung standardisierter R{\"o}ntgenbilder im a.-p. und seitlichen Strahlengang sind außerdem f{\"u}r die Entscheidung {\"u}ber die weitere operative Therapie und f{\"u}r das Erreichen eines funktionell guten Ergebnisses von großer Wichtigkeit. Die beste Behandlung eines Rezidiv- bzw. Residualklumpfußes ist jedoch die Prophylaxe durch eine ad{\"a}quate Prim{\"a}rbehandlung und Nachsorge.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Madlon2006,
  author    = {Madlon, Henry Johannes Oskar},
  title     = {Zur Pathogenese der AIDS-Enzephalitis - Kompartmentspezifische Immunreaktion in der Fr{\"u}hphase der SIV-Infektion von Rhesusaffen (Macaca mulatta)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21087},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Zielsetzung dieser Arbeit war die Untersuchung von Gehirngewebe in der asymptomatischen Phase der SIV-Infektion zur Erfassung immunologischer Vorg{\"a}nge bei der Entstehung einer SIV-Enzephalitis am Beispiel der gewebest{\"a}ndigen Lymphozyten und Makrophagen. Wir benutzten das etablierte SIV-AIDS Modell mit Makakenaffen. Untersucht wurden 24 Versuchstiere im Zeitraum von bis zu 20 Wochen, die zuvor mit einem der beiden Virusst{\"a}mme (SIVmac251/ 32H oder SIVmac251/ MPBMC) infiziert worden waren, vier der Versuchstiere entwickelten eine SIV-Enzephalitis, eines dieser Tiere war mit Selegilin behandelt worden. F{\"u}nf weitere infektfreie Makaken dienten als Kontrollen. Nach definierten Zeitr{\"a}umen wurden die Versuchstiere get{\"o}tet, die Gehirne pr{\"a}pariert und mittels Immunhistochemie Lymphozyten und Makrophagen angef{\"a}rbt. Im weiteren f{\"u}hrten wir eine lichtmikroskopische Morphometrie, getrennt nach einzelnen Kompartimenten des Gehirns, wie Cortex, subcorticalem weißem Mark und perivaskul{\"a}rem Raum, durch. Die Ergebnisse unserer Arbeit — die infizierte, asymptomatische Tiere mit den Kontrolltieren vergleicht — zeigen eine ausgepr{\"a}gte lymphozyt{\"a}re Reaktion speziell im Cortex, zum Teil auch im subcorticalen Mark. Die Makrophagen zeigen eine Zunahme der Zelldichte perivaskul{\"a}r und im Cortex, welche quantitativ deutlich unter der der Lymphoyzten bleibt. Die Tiere mit Enzephalitis zeigen allesamt eine corticale, wie auch subcorticale Zunahme der lymphozyt{\"a}ren Zelldichte, bei den Makrophagen zeigt sich eine {\"u}berwiegend generelle Stimulierung in allen drei Kompartimenten. Die Ergebnisse unserer Arbeit — die sich durch die Untersuchung asymptomatischer Versuchstiere sehr gut an die Verh{\"a}ltnisse bei der HIV-Infektion ann{\"a}hert — lassen vermuten, daß es dem Immunsystem mit Hilfe der gewebest{\"a}ndigen Lymphozyten im Cortex und subcorticalen Mark f{\"u}r eine ganze Weile gelingt, den Ausbruch einer Enzephalitis und damit der AIDS Erkrankung zu verz{\"o}gern.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hatiboglu2006,
  author    = {Hatiboglu, Gencay},
  title     = {natives CRP und modifiziertes CRP haben unterschiedliche Auswirkungen auf die Atherogenese und die endotheliale Dysfunktion in ApoE - knock - out - M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21182},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Kaum eine Krankheit steht seit mehreren Jahrzehnten derart im Blickfeld der medizinischen und biochemischen Forschung wie die Arteriosklerose. Aktuellen Studien zu Folge k{\"o}nnte der Atherogenese ein entz{\"u}ndlicher Prozess zu Grunde liegen, bei dem CRP eine wichtige Rolle spielt. Fr{\"u}here Untersuchungen gingen nur von einer Konformation des CRP aus. Wie in den 90er Jahren festgestellt wurde, scheint jedoch neben dem nCRP noch das mCRP zu existieren, das sich vom nCRP nicht nur durch seine Struktur, sondern auch seine Funktionen unterscheidet. Die vorliegende Studie besch{\"a}ftigt sich mit der Frage, ob CRP proatherogen ist und ob es diesbez{\"u}glich Unterschiede zwischen nCRP und mCRP gibt. Hierzu wurden Versuche am etablierten ApoE(-/-) - Modell durchgef{\"u}hrt. Die Tiere wurden {\"u}ber einen Zeitraum von 8 Wochen mit nCRP bzw. mCRP in Form von w{\"o}chentlichen, subkutanen Injektionen behandelt. Anschließend wurde die Aorta ascendens histologisch und die Aorta abdominalis im Organbad untersucht, um das Ausmaß der atherosklerotischen Plaques und der endothelialen Dysfunktion zu bestimmen. Die histologischen Ergebnisse zeigen, dass die mit nCRP behandelten Tiere, im Vergleich zur mCRP - Gruppe, signifikant gr{\"o}ßere atherosklerotischer Plaques aufweisen. Bez{\"u}glich der endothelialen Dysfunktion konnte in Gef{\"a}ßversuchen gezeigt werden, dass nCRP, jedoch nicht mCRP, die Gef{\"a}ßmotilit{\"a}t negativ beeinflusst, was h{\"o}chstwahrscheinlich auf eine verst{\"a}rkte Radikalbildung durch die iNOS zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Unter Ber{\"u}cksichtigung der Gef{\"a}ßversuche und der histologischen Ergebnisse, behaupten wir, dass nCRP die Entstehung atherosklerotischer Plaques in ApoE(-/-) - M{\"a}usen beschleunigt, mCRP hingegen diesbez{\"u}glich protektiv wirkt. Die von uns durchgef{\"u}hrte Studie am ApoE(-/-) - Modell ist das erste mCRP - in vivo - Modell zur Atherosklerose. Weitere Untersuchungen diesbez{\"u}glich sind n{\"o}tig, um unsere Hypothese zu untermauern und den zugrunde liegenden Mechanismus besser verstehen zu k{\"o}nnen und um Herauszufinden, ob mCRP auch unter anderen tierexperimentellen Bedingungen protektive Eigenschaften bez{\"u}gliche der Atherogenese besitzt und ob sich f{\"u}r mCRP in Zukunft vielleicht sogar therapeutische Konsequenzen ergeben.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weber2006,
  author    = {Weber, Dionys A.},
  title     = {Aufkl{\"a}rung der Struktur und Charakterisierung des tern{\"a}ren Komplexes aus BMP-2, BMPR-IA und ActR-IIB},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20735},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {„Bone Morphogenetic Proteins" (BMPs) kontrollieren eine Vielzahl unterschiedlichster Prozesse bei der Embryonalentwicklung und der postnatalen Gewebehom{\"o}ostase. Wie TGF­-betas, Activine und andere Mitglieder der TGF-beta Superfamilie vermitteln BMPs ihr Signal durch die Bildung eines aus dem Liganden und zwei Rezeptorsubtypen bestehenden Signalkomplexes. F{\"u}r die Rezeptoraktivierung ist ein Zwei-Schritt Mechanismus allgemein akzeptiert. Bisher wurde nur der erste Schritt, die Bindung des Liganden an seinen hochaffinen Rezeptor, strukturell untersucht. Der molekulare Mechanismus der anschließenden Rekrutierung des niederaffinen Rezeptortyps war bisher nicht bekannt. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Pr{\"a}paration, Kristallisation und Strukturaufkl{\"a}rung des tern{\"a}ren Komplexes aus BMP-2 und den extrazellul{\"a}ren Dom{\"a}nen von BMPR-IA und ActR-IIB. Mit der Kristallstruktur dieses tern{\"a}ren Komplexes kann erstmals der Mechanismus der BMP Rezeptoraktivierung von der Bindung des Liganden bis hin zur Transaktivierung untersucht werden. Der Ligand BMP-2 pr{\"a}sentiert sich hier, im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der TGF-beta Superfamilie, als nahezu starre Komponente, um welche die beiden Rezeptortypen symmetrisch angelagert werden. Zwischen den extrazellul{\"a}ren Dom{\"a}nen der Rezeptoren k{\"o}nnen keine direkten Kontakte beobachtet werden. Die in Zellen beobachtete Kooperativit{\"a}t bei der Rekrutierung des niederaffinen Rezeptors im BMP-2 System ist folglich weder durch allosterische Effekte, noch durch direkte Rezeptor-Rezeptor-Kontakte erkl{\"a}rbar. Vielmehr repr{\"a}sentiert die Bindung des niederaffinen Rezeptors von BMP-2 einen Minimalmechanismus, bei dem Kooperativit{\"a}t {\"u}ber die Verringerung der Freiheitsgrade durch Lokalisation des Liganden in der Zellmembran erzeugt wird. Die durchgef{\"u}hrten Mutations-/Interaktionsanalysen erlauben vertiefende Einblicke wie Affinit{\"a}t und Spezifit{\"a}t im BMP/Activin-System generiert werden. Es zeigt sich, dass sowohl bei der niederaffinen Interaktion von ActR-IIBecd mit BMP-2 bzw. BMP-7 als auch bei der hochaffinen Bindung von ActA mit ActR-IIBecd ein Großteil der freien Bindungsenergie von denselben hydrophoben Interaktionen getragen wird. W{\"a}hrend polare Interaktionen bei der niederaffinen Bindung der BMPs an ActR-IIBecd kaum eine Rolle spielen, stellt die zentrale Wasserstoffbr{\"u}cke zwischen ActA Ser90(OG) und ActR-IIB Leu61(N) bei der Bildung des Komplexes ActA/ActR-IIBecd eine entscheidende Determinante der hochaffinen Bindung dar. BMP-2 bindet an die Typ II Rezeptoren BMPR-II, ActR-II und ActR-IIB mit nahezu identischer Affinit{\"a}t, daher wird eine promiske Verwendung dieser Rezeptoren angenommen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die spezifische Erkennung und Bindung der Typ II Rezeptoren durch den Austausch einzelner Aminos{\"a}uren modulierbar ist. Mit den hier gewonnenen Kenntnissen {\"u}ber den molekularen Mechanismus der Typ II Rezeptorerkennung ist nun eine Generierung von BMPs mit definierter Typ II Rezeptorspezifit{\"a}t m{\"o}glich. Diese BMP-2 Varianten k{\"o}nnen als Werkzeuge zur Aufkl{\"a}rung von Typ II Rezeptor-spezifischen Signalwegen verwendet werden. Ebenso w{\"a}re es denkbar, BMP-2 Varianten mit ausgepr{\"a}gter Typ II Rezeptor Spezifit{\"a}t in vivo zur Modulation TypII Rezeptor spezifischer Signalwege zu benutzen. Beispielsweise k{\"o}nnte ein auf BMP-2 basierendes ActR-IIB-spezifisches Protein als Myostatin-Antagonist zur Behandlung von Muskeldystrophie eingesetzt werden.},
  subject      = {Knochen-Morphogenese-Proteine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schmid2006,
  author    = {Schmid, Jan Stefan},
  title     = {Einfluss des Interleukin-6 -174 G->C Genpolymorphismus auf die Akutphase-Reaktion bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20721},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Chronisch nierenkranke Menschen weisen im Vergleich zur gesunden Allgemeinbev{\"o}lkerung eine stark erh{\"o}hte Pr{\"a}valenz f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Erkrankungen auf. Die j{\"a}hrliche kardiovaskul{\"a}re Mortalit{\"a}t ist nach statistischer Korrektur des Mortalit{\"a}tsrisikos f{\"u}r Alter, Geschlecht und Diabetes mellitus um 10 bis 20fach h{\"o}her als in der gesunden Bev{\"o}lkerung. Chronische Inflammationsprozesse spielen eine zentrale Rolle in der Atherogenese und stehen in enger Assoziation zum erh{\"o}hten kardiovaskul{\"a}ren Risiko sowie zur erh{\"o}hten kardiovaskul{\"a}ren Mortalit{\"a}t. Akutphaseproteinen - insbesondere dem C-reaktiven Protein - kommen als Marker chronischer Inflammationsprozesse in der Pr{\"a}diktion kardiovaskul{\"a}rer Ereignisse eine besondere Bedeutung zu. Bisherige Studien f{\"u}hren zum Ergebnis einer 35 - 40 \%igen Heritabilit{\"a}t des CRP-Baselinespiegels und weisen Interleukin-6 als zentralen Regulator der CRP-Genexpression bzw. der Akutphase-Reaktion aus. Unter Ber{\"u}cksichtigung der genannten wissenschaftlichen Erkenntnisse resultierte die Aufgabenstellung dieser Arbeit in der Untersuchung des Interleukin-6 -174 G->C Poly-morphismus hinsichtlich seines vorstellbaren Einflusses auf die Akutphase-Reaktion in einem chronisch nierenkranken, nicht dialysepflichtigen Patientenkollektiv (n = 224). Die Genotypisierung erfolgte durch Heteroduplexanalyse. In der Zusammenschau lassen die erzielten Resultate aus der Sicht eines kodominanten bzw. dominant-rezessiven Modells den Schluss zu, dass der Interleukin-6 -174 G->C Polymorphismus keinen signifikanten Einfluss auf die Modulation der Akutphase-Reaktion sowie auf ein erh{\"o}htes kardiovaskul{\"a}res Risiko nimmt. Ein signifikanter Zusammenhang konnte allerdings zwischen bestehender koronarer Herzkrankheit bzw. peripherer arterieller Verschlusskrankheit und erh{\"o}hten CRP-, Fibrinogen-, Kreatinin-, Harnstoff-Spiegeln bzw. erniedrigter Kreatininclearance nachgewiesen werden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kircher2006,
  author    = {Kircher, Stefan Josef},
  title     = {Computergest{\"u}tzte 3D-Rekonstruktionen und stereologische Untersuchungen am Mandelkernkomplex von normalen und pathologisch ver{\"a}nderten Gehirnen des Menschen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20747},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Mandelkernkomplex (Amygdala) ist ein Kerngebiet im medialen Temporallappen, das zum limbischen System geh{\"o}rt und dem eine wichtige Rolle in der Regulation von Gef{\"u}hlen, sozialem Verhalten, Affekten, Ged{\"a}chtnis und Sexualit{\"a}t zugeschrieben wird. Die mit Hilfe der 3D-Software Amira erstellten dreidimensionalen Rekonstruktionen des Mandelkernkomplexes von Kontrollf{\"a}llen und Personen mit M. Alzheimer, Chorea Huntington, M. Little und Megalenzephalie basierten auf den mikroskopisch ausgewerteten zytoarchitektonischen Abgrenzungen der amygdaloiden Kerngebiete der nach Nissl gef{\"a}rbten Hirnschnittpr{\"a}parate. Die quantitativen Ergebnisse wurden mit bew{\"a}hrten stereologischen Methoden verglichen und den mit Post-mortem- und In-vivo-Verfahren generierten Ergebnissen anderer Studien gegen{\"u}ber gestellt. Dabei wurden die Nomenklatur und die Abgrenzung der einzelnen Kerne diskutiert und auf exogene und biologische Volumen und Zelldichte beeinflussende Faktoren eingegangen, die die exakte und reproduzierbare Volumenbestimmung des menschlichen ZNS und seiner Komponenten erschweren. Unter Ber{\"u}cksichtigung von Schrumpfungsfaktoren und mehr oder minder großen Differenzen in der Abgrenzung des Mandelkernkomplexes sind die eigenen Daten mit bisher ver{\"o}ffentlichten Untersuchungen gut vergleichbar. Die in dieser Arbeit beschriebene Methode der dreidimensionalen Rekonstruktion von Hirnstrukturen er{\"o}ffnet neue M{\"o}glichkeiten der Darstellung und Animation, die entscheidende wissenschaftliche Kenntnisse und wichtige Hinweise zur Auswertung MRT-basierter Morphometrie liefern und damit zur Diagnostik neuropsychiatrischer Erkrankungen beitragen kann.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pilz2006,
  author    = {Pilz, Peter},
  title     = {Mikroh{\"a}rtepr{\"u}fung an der Grenzschicht zwischen Befestigungskomposit und Dentin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20549},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Dentinadh{\"a}sive sollten vor der Applikation weiterer Schichten von Polymermatrixkompositen lichtgeh{\"a}rtet werden, um optimale Verbundfestigkeit zu erreichen. Im Zuge einer adh{\"a}siven Befestigung indirekter Restaurationen wird eine separate Lichth{\"a}rtung des Dentinadh{\"a}sivs nicht generell gefordert, da die Entstehung dicker Dentinadh{\"a}sivschichten verhindert werden soll. Durch solche Schichten kann der exakte Sitz der Restauration in ihrer urspr{\"u}nglichen Endposition in der Kavit{\"a}t verhindert werden. Die Anwendung von selbsth{\"a}rtenden Dentinhaftvermittlern und der Resin-Coating-Technik (Applikation und Lichth{\"a}rtung einer ersten Dentinhaftvermittlerschicht vor der Herstellung der Restauration) wurde empfohlen, um diese Probleme zu umgehen. In der hier pr{\"a}sentierten Studie wird die Mikroh{\"a}rte an der Grenzschicht zwischen Dentin und Befestigungskomposit in den oben angef{\"u}hrten unterschiedlichen Vorgehensweisen untersucht. Hierzu wird die Technik der Rasterkraftmikroskopie mit einem Berkovich-Nanoindenter benutzt. Extrahierte, menschliche dritte Molaren (n=36) wurden parallel zur okklusalen Oberfl{\"a}che ges{\"a}gt. Das koronale Dentin wurde dadurch freigelegt. Dentin wurde ge{\"a}tzt (35\% Phosphors{\"a}uregel, 15s), gr{\"u}ndlich abgesp{\"u}hlt und vorsichtig getrocknet. Als Kontrollgruppe wurde ein Zwei-Schritt etch \& rinse Adh{\"a}siv (OptiBond FL, Kerr) appliziert jedoch nicht lichtgeh{\"a}rtet. Ein dualh{\"a}rtendes Befestigungskomposit (Variolink II high viscosity, Vivadent) wurde angemischt, appliziert, mit einem Kunststoffmatrizenband abgedeckt, zu einer Schicht von 0,2 mm ausgepresst und durch Keramikoverlays (IPS Empress, Vivadent) mit der Dicke 2,5 bzw. 5,0 mm lichtgeh{\"a}rtet (Elipar HiLight, 3M ESPE). F{\"u}r die Gruppe „dualh{\"a}rtendes Dentinadh{\"a}siv" (DC DBA) wurde ein Ein-Schritt etch \& rinse Dentinadh{\"a}sivsystem (Excite DSC, Vivadent) anstatt OptiBond FL benutzt. In der Resin-Coating-Gruppe wurde das Zwei-Schritt-Dentinadh{\"a}sivsystem (OptiBond FL) lichtgeh{\"a}rtet. Um die f{\"u}r eine indirekte Restauration typischen klinischen Arbeitsschritte zu simulieren, wurde an den Proben eine Abdrucknahme (Impregum, 3M ESPE) durchgef{\"u}hrt. Danach wurden die Proben mit einem Provisorienmaterial (Systemp Onlay, Vivadent) versorgt. Nach einem Aufenthalt in physiologischer Kochsalzl{\"o}sung f{\"u}r sieben Tage bei 37°C wurden die Probenoberfl{\"a}chen mit einem Polierkelch und Prophylaxepaste (Clean Polish) gereinigt, nochmals ge{\"a}tzt und nach dem Vorgehen entsprechend der Kontrollgruppe versorgt. Schnittproben der adh{\"a}siven Grenzschicht (Interface) wurden zugeschnitten und poliert. F{\"u}r die Nassschliffpolitur wurde ein Silikon-Karbid-Papier bis zu einer finalen Korngr{\"o}ße von 2400 benutzt. Die H{\"a}rte am Interface wurde mittels eines Rasterkraftmikroskops (Atomic Force Microscope, Autoprobe CP, Park Scientific Instruments) bestimmt, das mit einer Einheit zur Nanoindentierung (Triboscope, Hysitron) und mit einem Berkovich-Nanoindenter ausgestattet war. F{\"u}r jede Kombination von Bondingapplikationsart und Keramikdicke wurden sechs Proben angefertigt. Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen wurden mit Hilfe der zweifachen Varianzanalyse ANOVA gemessen. Die h{\"o}chsten H{\"a}rtewerte wurden bei der Kontrollgruppe beobachtet, gefolgt von der Resin-Coating- und der DC DBA-Gruppe (P<0,001). Lichth{\"a}rtung durch das 5,0 mm Overlay resultierte in geringerer H{\"a}rte bei allen Gruppen (P<0,001). Es waren keine signifikanten Interaktionen bestimmbar. Die Unterschiede zwischen den beiden DHV scheint auf ihre unterschiedliche Zusammensetzung zur{\"u}ckzuf{\"u}hren zu sein. Die Resin-Coating-Gruppe best{\"a}tigte nicht die zu erwartende {\"U}berlegenheit in Bezug auf die gewonnenen H{\"a}rtewerte. Dies ist wohlm{\"o}glich auf die Vielzahl von Arbeitsschritten zur{\"u}ckzuf{\"u}hren, die zwischen der Lichth{\"a}rtung der ersten DHV-Schicht und der letztendlichen Eingliederungprozedur durchlaufen werden mussten.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ritschel2006,
  author    = {Ritschel, Katharina},
  title     = {Dotierung von Tetracalciumphosphat mit biokompatiblen Additiven zur Steigerung der mechanischen Festigkeit von Calciumphosphat-Knochenzement},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20625},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Arbeit war es, durch Dotierung der Zementkomponente TTCP mit den biokompatiblen Zus{\"a}tzen Siliciumoxid, Titanoxid sowie Zirkonoxid die mechanischen Eigenschaften einer Zementmatrix aus basischem Tetracalciumphosphat und saurem Calciumhydrogenphosphat zu verbessern, ohne andere Parameter wie Abbindezeit oder ph-Wert der Zemetpaste wesentlich zu beeinflussen. Die erfolgversprechenden Ergebnisse legen den klinischen Einsatz speziell der Titandioxid-dotierten Zemente eventuell im Bereich gering kraftbelasteter Defekte nahe. Auswirkungen auf die Biokompatibilit{\"a}t sollten aufgrund der fehlenden Toxizit{\"a}t und geringen L{\"o}slichkeit der Werkstoffe nicht zu bef{\"u}rchten sein.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Thiemeyer2006,
  author    = {Thiemeyer, Dorothea},
  title     = {Die Konzentration von Cu/Zn- und Mn-Superoxiddismutase in humanem Hirngewebe von Patienten mit Schizophrenie beziehungsweise unipolarer Depression},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20776},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Bedeutung des oxidativen Stresses als {\"a}tiologischer Faktor in der Pathogenese der schizophrenen Psychosen und affektiven St{\"o}rungen wird mehrfach diskutiert. In der vorliegenden Studie wurden die Konzentrationen zweier Isoenzyme der Superoxiddismutase (SOD), Cu/Zn-SOD und Mn-SOD, mittels ELISA in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen in post mortem Gehirngewebe von Patienten mit einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis, mit einer depressiven Verstimmung und bei neuropsychiatrisch unauff{\"a}lligen Individuen bestimmt. Die Ergebnisse dieser Arbeit st{\"u}tzen die Befunde anderer Studien, die auf eine Erh{\"o}hung des oxidativen Stresses hinweisen und eine Beteiligung freier Radikale in der Pathogenese der Schizophrenie und unipolaren Depression vermuten},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Baar2006,
  author    = {Baar, Verena},
  title     = {Expression von Adh{\"a}sionsmolek{\"u}len in/auf humanen Synovialzellen in vitro nach Exposition mit Borrelia burgdorferi sensu stricto B31 und Geho},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20857},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schwabedissen2006,
  author    = {Schwabedissen, Friederike},
  title     = {Die neurootologische Bewertung des Zusammenhanges zwischen Vertigo und Fazialisparese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20826},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Das Kollektiv besteht aus 103 Patienten der Hals-Nasen-Ohrenklinik der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg welche sowohl an Vertigo als auch an Fazialisparese leiden. Die Patienten wurden mittels Untersuchungsbogen NODECIII nach Claussen aufgenommen und nachfolgend mittels Kalorisation, Tret- und Steh-Cranio Corpographie (CCG), Elektronystagmographie (ENG), Blickpendelfolge und Optokinetik, Spontannystagmus, Rotatorischer-Intensit{\"a}ts-D{\"a}mpfungstest (RIDT) und Vestibul{\"a}rer Reiz-Reaktion-St{\"a}rke-Vergleich(VRRSV) untersucht. Die Untersuchungen ergaben, daß die meisten Patienten bei der Cranio-Corpographie in Richtung der Fazialissch{\"a}digung abweichen, sowie beim {\"u}berwiegenden Anteil ipsilateral ein H{\"o}rverlust vorzufinden war. Das Recruitmentverhalten ergab ebenfalls eine Korrelation.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Tietze2006,
  author    = {Tietze, Julia Katharina},
  title     = {Untersuchung der regulatorischen Funktion von KLRG1+CD4+ Lymphozyten der Maus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20760},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Killer cell lectin-like receptor G1 ist ein inhibitorischer Rezeptor, der auf 40-50\% der NK- Zellen sowie 1-3\% der CD8+ T-Zellen der Maus exprimiert wird. In dieser Arbeit konnte KLRG1 erstmals auf einer Untergruppe von ca. 1-2\% der peripheren CD4 Zellen der Maus mit Hilfe durchflusszytometrischer Untersuchungen nachgewiesen werden. Diese Population ist polyklonal und weist den Ph{\"a}notyp „regulatorischer" d.h. f{\"u}r die Aufrechterhaltung der Toleranz essentieller T-Zellen auf. Die Anzahl dieser Zellen bleibt im Laufe des Lebens einer Maus konstant. Nur einer kleiner Teil der Zellen n{\"a}mlich etwa 5\% geh{\"o}rt zu den NKT-Zellen, wie die 4 Farbenfluoreszenzanalyse belegt hat. KLRG1+CD4+ Zellen werden im Gegensatz zu den regulatorischen CD25+CD4+ Lymphozyten nicht im Thymus gebildet, befinden sich aber in allen anderen lymphatischen Kompartimenten. T-Lymphozytenfunktionstests zeigten, dass KLRG1 eine Untergruppe von CD4+ Zellen markiert, welche die Proliferation anderer CD4+T-Zellen inhibieren kann und damit funktionelle Eigenschaften regulatorischer T-Zellen aufweist. KLRG1 ist also ein neuer n{\"u}tzlicher Marker zur Identifikation einer Subpopulation von regulatorischen T-Zellen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bathe2006,
  author    = {Bathe, Katharina},
  title     = {Einfluss des Hepatozytenwachstumsfaktors(HGF) auf das linksventrikul{\"a}re Remodeling: Charakterisierung von Geometrie, Mechanik und Narbenentwicklung mittels NMR-Technik},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28177},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Diese Dissertation beschreibt den Einfluss von HGF auf das ventrikul{\"a}re Remodeling des Rattenherzens in der 1. und 16. Woche nach Isch{\"a}mie und Reperfusion. Die funktionalen Parameter wurden mit Hilfe des NMR gemessen. In der 16. Woche nach Isch{\"a}mie und Reperfusion wurde die histologisch ermittelte Narbengr{\"o}ße mit dem Wert, der mittels NMR ermittelt wurde, verglichen.},
  subject      = {Hepatozyten-Wachstumsfaktor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kalb2006,
  author    = {Kalb, Reinhard},
  title     = {Fanconi anemia and RAD50 deficiency : genetic and functional analysis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25823},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Human caretaker genes play a central role in the DNA damage response. Their defects cause a number of rare diseases which show genetic instability and increased propensity to malignant cell growth. The first of these diseases to be described in this thesis is Fanconi anemia (FA), a rare chromosome instability disorder with recessive inheritance characterized by progressive bone marrow failure, variable congenital malformations, and cancer predisposition. There are at least 13 FA complementation groups (FA-A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M and N), each representing mutations in a distinct gene. To date, except FANCI all the corresponding genes have been identified, denoted as FANC-A, B, C, D1/BRCA2, D2, E, F, G, J/BRIP1/BACH1, L/PHF9, M/Hef and N/PALB2.Further information is provided in chapters 1 and 2. FA cells are characterized by high sensitivity to DNA crosslinking agents and to elevated oxygen tension, but it is controversial whether they are also radiosensitive. Systematic testing (chapter 3) of primary skin fibroblast cultures from all currently known FA complementation groups revealed no increased sensitivity towards ionizing radiation (IR) and ultra-violet light (UV) when growing cells at physiological (5\% v/v) oxygen levels. Despite considerable interstrain variations FA cells showed no systematic differences to cell cultures derived from healthy controls, whereas positive controls (Ataxia telangiectasia and Cockayne syndrome) proved highly sensitive to IR or UV. Lack of radiosensitivity was also shown for the FANCD2 gene, a central gene in the FA/BRCA pathway whose mutational inactivation was studied in a large patient cohort. FA patients excluded previously from complementation groups FA-A, -C, E, F, G or L were screened for mutations in FANCD2. Even though mutation analysis of FANCD2 is complicated by the presence of pseudogene regions, biallelic FANCD2 mutations were identified in a series of 32 patients (chapter 4). The predominant types of mutations result in aberrant splicing causing exon skipping, exonisation of intronic sequence, activation of cryptic and creation of new 3´ splice sites. Many alleles were recurrent and could be associated with ethnicity. Interestingly, residual FANCD2 protein was observed in all available patient cell lines, and functionality was indicated by the presence of the monoubiquitinated FANCD2 isoform. This suggests that viability of FA-D2 patients depends on the presence of hypomorphic or leaky mutations. In chapter 5 the worldwide second FA patient belonging to complementation group FA-L is reported. Genetic analysis of patient derived fibroblasts revealed heterozygosity for a 5-bp deletion (exon 7) and a missense substitution (exon 11). In contrast to the tested fibroblasts two independent lymphoid cell lines proved resistant to the DNA crosslinking agent mitomycin C and showed proficient FANCD2 monoubiquitination. The functional reversion due to a compensating mutation in the splice acceptor site results in aberrant splicing and the restoration of the open reading frame. However, the revertant mosaicsm was restricted to the lymphatic cell lines such that there was no clinical improvement involving the other hematopoietic cell lineages, and bone marrow transplantation was required to treat the patients bone marrow failure. A direct link of Fanconi anemia to other DNA repair processes was provided by the identification of the BRCA1 interacting protein 1, BRIP1/BACH1, as a genuine FA gene (chapter 6). Genetic mapping of consanguineous Inuit families resulted in the identification of truncating mutations in BRIP1. In contrast to most of the other FA patients FANCD2 monoubiquitination was intact, linking these patients to complementation group FA-J. Biallelic mutations in BRIP1 were found in eight additional patients, one of whom was assigned previously to FA-J by somatic cell fusion. Therefore it could be shown that the postulated FANCJ gene is identical with BRIP1. This finding emphasizes the close connection between the BRCA- and the FA-family of genes, both involved in the DNA damage response. Biallelic mutations in BRCA2/FANCD1 cause a severe form of Fanconi anemia with childhood malignancies. Recently, a BRCA2 interacting protein was identified as a "partner and localizer of BRCA2" (PALB2) which confers cellular MMC resistance. A candidate gene approach revealed biallelic mutations in seven FA patients that developed solid tumors in early childhood (chapter 7). Patient cells show no or little PALB2 protein, lack of MMC induced RAD51 foci formation, and high chromosomal instability. Transduction of PALB2 cDNA complemented the MMC sensitive phenotype. Therefore, biallelic mutations in PALB2 cause a new subtype of FA, denoted as FA-N, which is connected with a high and early cancer risk. With respect to one of the most prominent but least understood caretaker gene syndromes, Fanconi anemia, this thesis has expanded our knowledge as follows: 1. refutation of major cellular radiosensitivity of FA cell lines regardless of complementation group, 2. detection of hypomorphic mutations and residual protein levels as a prerequisite for viability of the FANCD2 gene, 3. description of the worldwide second patient belonging to complementation group FA-L whose lymphocytes exhibit a novel type of somatic reversion, 4. participation in the discovery and functional characterization of two novel FA genes (FANCJ and FANCN). The last chapter of the thesis deals with a DNA repair pathway that is activated following exposure to ionizing radation. One of the central proteins responding to radiation-induced DNA damage is the product of the ATM gene which signals to a myriad of other proteins in response to DNA double strand breaks, including the NMR complex. This complex formed by the NBS1/MRE11/RAD50 proteins is thought to act as a specifi c sensor of DNA double-strand breaks. Mutations of MRE11 and NBS1 are associated with the radiation sensitivity syndromes Ataxia-telangiectasia-like disorder (AT-LD) and Nijmegen breakage syndrome (NBS), respectively. Chapter 8 presents the first ever identified patient with RAD50 deficiency due to biallelic germline mutations in the RAD50 gene. An 18-year-old German girl who has a variant form of NBS without immunodeficiency was found to be compound heterozygous for a nonsense mutation and the loss of the natural termination signal in the RAD50 gene. RAD50 protein expression was reduced to less than one tenth of normal in her fibroblasts and lymphoblastoid cells. At the nuclear level, RAD50 deficiency was associated with a high frequency of spontaneous chromatid exchanges and with the failure to form MRE11 and NBS1 nuclear foci in response to irradiation. ATM autophosphorylation, phosphorylation of p53 at serine 15 and the transcriptional induction of p21/WAF1 mRNA were reduced, and there was no evidence for Ser343 phosphorylation of NBS1 in RAD50 defi cient cells following irradiation. These defects could be complemented by expression of wildtype RAD50 cDNA. Our data shows that RAD50 modulates, like NBS1 and MRE11, the ATM-mediated DNA damage response and the G1/S cell cycle checkpoint. In addition, RAD50 appears to be required for nuclear localization of MRE11, and for NBS1 focus formation, underlining its importance for the proper function of the NMR complex. Owing to the studies performed within the framework of this thesis, RAD50 deficiency can now be added to the growing list of human caretaker gene syndromes with pronounced radiosensitivity that is distinctive at both the cellular and the clinical level from deficiencies involving the other members of the NMR complex.},
  subject      = {DNS-Reparatur},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Stark2006,
  author    = {Stark, Peter},
  title     = {Funktionalit{\"a}t, Effizienz und Deregulierungspotentiale der {\"o}ffentlichen Straßeninfrastrukturbereitstellung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27479},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Innerhalb der Verkehrsinfrastrukturen ist das Straßenwesen mit seinen individualistischen und flexiblen Kraftfahrzeugen der große Gewinner des letzen Jahrhunderts. Trotz seines individualistischen Nutzungscharakters und privatwirtschaftlichen Beispielen in anderen L{\"a}ndern ist in Deutschland heute keine andere Verkehrsinfrastruktur so weit von einer Deregulierung entfernt wie die Straßen. Den Ausgangspunkt der Erkl{\"a}rung dieser Rigidit{\"a}t bildet eine Situationsaufnahme der bestehenden Marktorganisation. Pr{\"a}gnant erweist sich die tiefe Integration der Straßenbereitstellung in die {\"o}ffentliche Verwaltung und Entscheidungen {\"u}ber den politischen Prozess unter Beteiligung aller Gesellschaftsgruppierungen. Fragen wirft dabei unter anderen die kontroverse Diskussion um die Externalit{\"a}ten der Straßen und ihres Verkehrs auf. Die Kl{\"a}rung verweist auf eine Effizienzbetrachtung des bestehenden Bereitstellungssystems. Problematisch zeigt sich hier aufgrund der politischen Heterogenit{\"a}t der Gesellschaftsgruppierungen insbesondere der politische Entscheidungsprozess. Die Suche nach einer L{\"o}sung verweist auf privatwirtschaftliche Bereitstellungsalternativen. Es zeigt sich, dass hierf{\"u}r sowohl in rechtlicher wie auch technischer Hinsicht die notwendigen Rahmenbedingungen f{\"u}r eine privatwirtschaftliche Organisation ebenso bestehen wie auch erhebliche Effizienzgewinne zu erwarten w{\"a}ren. Als eigentliches Hindernis identifiziert sich auch hier eine Neuordnung, die notwendigerweise {\"u}ber den politischen Prozess stattfindenden muss. Der eigene Erfolg der Straßen mit seiner gewachsenen verkehrs- und fiskalpolitischen Bedeutung blockiert damit heute mehr denn je Hoffnungen auf eine L{\"o}sung der aufgelaufenen Probleme im Straßenwesen.},
  subject      = {OKSTRA},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wienrich2006,
  author    = {Wienrich, Bernd Gregor},
  title     = {Expression von LEEP-CAM (Lymphocyte Endothelial EPithelial-Cell Adhesion Molecule) in Haut und Hoden - funktionelle Implikationen f{\"u}r die Immunevasion epithelialer Hauttumoren und Entz{\"u}ndungen immunprivilegierter Gewebe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27872},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Schutz vor der Einwanderung von Immunzellen ist einerseits unter physiologischen Bedingungen wichtig f{\"u}r die Integrit{\"a}t immunprivilegierter Organe, andererseits aber auch (mit)entscheidend f{\"u}r die Pathogenese maligner Tumoren. Vor diesem Hintergrund wurde LEEP-CAM (Lymphocyte Endothelial EPithelial-Cell Adhesion Molecule) untersucht, ein Adh{\"a}sionsmolek{\"u}l, welches in der Epidermis und den dermalen Blutgef{\"a}ßen in normaler Haut konstitutiv exprimiert wird. Durch immunhistochemische Untersuchungen wurde im ersten Teil der Arbeit gezeigt, dass LEEP-CAM in Basalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen und Keratoakanthomen der Haut deutlich vermindert oder gar nicht exprimiert wird. Die verminderte Expression war mit fehlender Infiltration von T-Lymphozyten in das Tumorgewebe assoziiert, was insbesondere durch zwei hinsichtlich ihrer LEEP-CAM-Expression unterschiedenen Populationen von Keratoakanthomen nahe gelegt wurde. Die Hypothese, dass LEEP-CAM in die epidermale Rekrutierung aktivierter T-Zellen involviert ist, wurde durch funktionelle Stamper-Woodruff-Experimente (Adh{\"a}sion aktivierter T-Lymphozyten an Gewebe-Gefrierschnitte) mit Basalzellkarzinomen und psoriatischer Haut gest{\"u}tzt. Durch metabolische Markierung mit 35(S)-Methionin und anschließende Radioimmunpr{\"a}zipitation sowie durch durchflusszytometrische Untersuchungen an kultivierten Zellen wurde gezeigt, dass LEEPCAM in transformierten Keratinozyten im Vergleich zu normalen Keratinozyten deutlich vermindert synthetisiert und exprimiert wird. In zwei komplement{\"a}ren murinen Karzinogenese-Modellen wurde die Assoziation der verminderten LEEP-CAM-Expression mit Entdifferenzierung und invasivem Wachstum der Tumorzellen untermauert. Insgesamt kann experimentelle Evidenz f{\"u}r die Hypothese, dass die Herabregulation der LEEP-CAM-Expression ein (Teil)-Mechanismus ist, durch welchen sich invasiv wachsende Tumoren den Angriffen des Immunsystems entziehen k{\"o}nnen, pr{\"a}sentiert werden. Im Weiteren wurde die Expression und Funktion von LEEPCAM im Keimepithel des Hodens (als ein Beispiel f{\"u}r ein immunprivilegiertes Gewebe) untersucht. Durch immunhistochemische Untersuchungen wurde die konstitutive Expression von LEEP-CAM in den Sertoli-Zellen des Keimepithels nachgewiesen. Mittels Immun-Elektronenmikroskopie wurde dann die Lokalisation an desmosomalen Strukturen sowie entlang der Zellmembran gezeigt. Im Hinblick auf die Funktion von LEEP-CAM wurde in modifizierten Stamper-Woodruff-Experimenten erstmals gezeigt, dass aktivierte T-Lymphozyten an das Keimepithel des Hodens binden k{\"o}nnen und dass diese Adh{\"a}sion durch LEEP-CAM-gerichtete Antik{\"o}rper inhibiert werden kann. Damit ist LEEP-CAM das erste Molek{\"u}l, f{\"u}r welches direkte experimentelle Evidenz eine m{\"o}gliche Rolle bei der testikul{\"a}ren Lymphozyten-Rekrutierung belegt. Dies k{\"o}nnte Relevanz f{\"u}r die Pathogenese von Orchitiden, den h{\"a}ufigsten Ursachen m{\"a}nnlicher Infertilit{\"a}t, haben.},
  subject      = {Zell-Adhesionsmolek{\"u}l},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Strauss2006,
  author    = {Strauß, Ruth},
  title     = {Studierende der Humanmedizin aus Entwicklungsl{\"a}ndern an deutschen Hochschulen - Bewertung des Medizinstudiums in Deutschland und der Vorbereitung auf die Bew{\"a}ltigung von Gesundheitsproblemen in Entwicklungsl{\"a}ndern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27107},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Einleitung: Mehr als 4000 Studierende der Humanmedizin in Deutschland stammen aus den Kontinenten Asien, Afrika und S{\"u}d- / Mittelamerika. H{\"a}ufig sind das Krankheitsspektrum und das Gesundheitssystem in diesen L{\"a}ndern im Vergleich zur Situation in Deutschland sehr verschieden. Wie bewerten Studierende aus Entwicklungsl{\"a}ndern das Studium der Humanmedizin in Deutschland? Bef{\"a}higt das Studium in Deutschland Studierende aus Entwicklungsl{\"a}ndern die in ihrer Heimat vorherrschenden Gesundheitsprobleme zu bew{\"a}ltigen? Methoden: Es erfolgte mittels Frageb{\"o}gen eine schriftliche Befragung von Studierenden und ehemaligen Studierenden der Humanmedizin aus Entwicklungsl{\"a}ndern zur Bewertung des Studiums in Deutschland und zur Vorbereitung auf die Bew{\"a}ltigung von Gesundheitsproblemen in Entwicklungsl{\"a}ndern. Die zur{\"u}ckgesandten Frageb{\"o}gen wurden statistisch ausgewertet. Ergebnisse: A) Erwartungen der Studierenden an das Studium in Deutschland Ein Großteil der Studierenden aus Entwicklungsl{\"a}ndern stellte folgende Erwartungen an das Medizinsudium in Deutschland: zu 91\% wurde eine fundierte praktische Ausbildung f{\"u}r die sp{\"a}tere {\"a}rztliche T{\"a}tigkeit erwartet. Auch die Vermittlung der technischen M{\"o}glichkeiten in Diagnostik und Therapie (76\%) und der grundlegenden theoretischen Kenntnisse (61\%) in den wesentlichen Gebieten der Medizin geh{\"o}rte f{\"u}r die meisten Studierenden zur Ausbildung. Eine Vorbereitung f{\"u}r eine T{\"a}tigkeit im Heimatland w{\"u}nschten sich 55\% der Studierenden. Die {\"A}rztInnen (ehemalige Studierende aus der Retrospektive) erwarteten sich zu 86\% eine fundierte praktische Ausbildung und zu 66\% eine Vorbereitung auf die T{\"a}tigkeit im Heimatland. 63\% wollten in den technischen M{\"o}glichkeiten der Diagnostik und Therapie ausgebildet werden, 63\% das grundlegende theoretische Wissen in den verschiedenen Gebieten der Medizin erlernen und 63\% unterschiedliche Gesundheitssysteme im Vergleich kennenlernen. Zu 54\% forderten sie eine Weiterbildung auf dem neuesten wissenschaftlichen Stand in den verschiedenen Gebieten der Medizin. B) Beurteilung des Medizinstudiums Das Urteil {\"u}ber das Ausbildungssystem im Medizinstudium in Deutschland fiel bei 78\% der Studierenden „m{\"a}ssig" oder „schlecht" aus. Dabei wurde der Mangel an praktischer Erfahrung und die Struktur der Ausbildung (Trennung von Theorie und Praxis, lange Dauer des Studiums) kritisiert. Eine Vorbereitung f{\"u}r die T{\"a}tigkeit in der Heimat erfolgte laut 91\% der Studierenden und laut 74\% der ehemaligen Studierenden ({\"A}rztInnen) nicht. C) Verbesserungsvorschl{\"a}ge f{\"u}r das Medizinstudium in Deutschland Zur Verbesserung dieser Missst{\"a}nde pl{\"a}dierten 85\% der Studierenden f{\"u}r mehr Praxisbezug in der Ausbildung, 51\% w{\"u}nschten sich eine intensivere Kopplung von theoretischer und praktischer Ausbildung. Aus der Retrospektive forderten die {\"A}rztInnen zu 77\% mehr und fr{\"u}here praktische Erfahrung, 36\% erwarteten mehr Praxisbezug in der Lehre.},
  subject      = {Medizinstudent},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Muench2006,
  author    = {M{\"u}nch, Julia Eva Maria},
  title     = {Nachweis von Rekombination innerhalb des Norovirus-Capsidgens},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28789},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Diese Arbeit zeigt das Vorkommen von f{\"u}nfundzwanzig neuen Norovirusst{\"a}mmen in Deutschland und stellt ihre phylogenetischen Verwandschaftsverh{\"a}ltnisse dar. Bei zweien dieser St{\"a}mme handelte es sich um nat{\"u}rlich entstandene rekombinante Viren, deren Rekombinationsbruchpunkte innerhalb der Capsidregion lagen. Die Schnittstellen wiesen in ihrer unmittelbaren Umgebung charakteristische Eigenschaften rekombinanter Viren auf. Die Virulenz und die Antigenit{\"a}t des Erregers, sowie die Methoden der taxonomischen Zuordnung wurden in Bezug auf die Tragweite dieser Ergebnisse diskutiert. Die genetische Information f{\"u}r den Virusnachweis wurde aus 119 NV-positiven Stuhlproben von bis zu vier Jahre alten Kindern isoliert und sind in den St{\"a}dten Hamburg, Bochum, Freiburg, Erlangen und Dresden zwischen 1997 und 1998 gesammelt worden. Durch Amplifikation und Sequenzierung wurde die komplette Capsidsequenz von f{\"u}nfundzwanzig zuvor noch nicht beschriebenen NV-St{\"a}mmen ermittelt und mit Maximum-Likelihood Analysen ihre verwandschaftliche Beziehung als phylogenetischer Baum dargestellt. Durch verschiedene, zum Rekombinationsnachweis geeignete Methoden (Exploratory Tree Analysis, Similarity Plots, Splits Tree und Sawyer´s Test) wurden der Datensatz auf das Vorkommen von Rekombinationsereignissen untersucht. Splits Tree lieferte zun{\"a}chst Hinweise auf insgesamt drei rekombinante St{\"a}mme: Hamburg180/1997/GE (HH180), Hamburg137/1997/GE (HH137) und Bochum272/1987/GE (BO272). Durch die im Anschluss verwendeten Methoden (s. o.) wurden jedoch nur die zwei Erstgenannten als Mosaiksequenzen best{\"a}tigt, so dass der Stamm BO272 nicht in die Endergebnisse aufgenommen wurde. Sim Plot und Exploratory Tree Analysis ordneten den rekombinanten St{\"a}mmen die jeweiligen Parentalst{\"a}mme zu. Dem zufolge entstanden beide Rekombinanten aus Viren der NV-Genogruppe II/4, HH180 aus Hamburg189/1997/GE und Bochum024/1998/GE und HH137 aus Hamburg189/1997/GE und Hamburg139/1997/GE. Durch das Programm LARD wurden die genauen Lokalisationen der jeweiligen Rekombinationsbruchpunkte ermittelt. Diese befanden sich beim Stamm HH180 an den Sequenzpositionen 519 nt und 762 nt und beim Stamm HH137 an der Position 768 nt. Vor und nach diesen Bruchpunkten wurden Maximum-Likelihood-B{\"a}ume aus dem rekombinantem Stamm, den beiden Parentalst{\"a}mmen und einer Außengruppe erstellt. Mit hohen Boostrapwerten f{\"u}r die einzelnen Verzweigungen wechselten beide rekombinanten St{\"a}mme nach jedem Bruchpunkt ihre phylogenetische Zugeh{\"o}rigkeit zu einem anderen Parentalvirus innerhalb des konstruierten Baumes. Um beurteilen zu k{\"o}nnen, ob Noroviren generell dazu neigen, genetische Information auszutauschen, wurde die Struktur der Rekombinationsregion anaysiert und mit der Struktur von Viren, bei denen Rekombinationsereignisse geh{\"a}uft nachgewiesen werden konnten, verglichen. Beide St{\"a}mmme zeigten typische Eigenschaften von sogenannten ‚homologous recombination activators'. In Bezug auf die Genomorganisation befanden sich bei jeder Rekombinanten eine der Schnittstellen im Bereich der Protruding-Region der Capsidsequenz, in der sich vermutlich die Antik{\"o}rper-Bindungsstelle des Virus befindet. Diese Studie zeigt also im Einklang mit sp{\"a}teren Ergebnissen, dass homologe Rekombination innerhalb des NV-Capsidgens kein isoliertes Ereignis darstellt. Im Hinblick auf immunologische Bedeutung und Klassifikation wurde die Tragweite von Rekombinationsereignissen innerhalb verschiedener Genomabschnitten diskutiert und alternative L{\"o}sungen vorgeschlagen. Es ist fraglich, ob bei nat{\"u}rlichem Vorkommen von Rekombination in wahrscheinlich immunologisch bedeutsamen Regionen des Virusgenoms die Sequenzierung der Polymerase-Region zur Klassifikation ausreicht, oder ob die Verwendung der Capsidregion sinnvoller w{\"a}re.},
  subject      = {Homologe Rekombination},
  language  = {de}
}