@phdthesis{SchelpgebTheis2023, author = {Schelp [geb. Theis], Leonie}, title = {Zielorientierung am Arbeitsplatz - Ans{\"a}tze f{\"u}r die Mitarbeiterentwicklung}, doi = {10.25972/OPUS-20160}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-201602}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die aktuellen Ver{\"a}nderungen der Arbeitswelt erfordern eine stetige Anpassung an immer neue Herausforderungen seitens der Arbeitgeber und Arbeitnehmer. Lebenslanges Lernen und damit eine kontinuierliche Weiterbildung der Mitarbeiter ist essentiell f{\"u}r Unternehmen, um auf dem schnelllebigen Arbeitsmarkt wettbewerbsf{\"a}hig zu sein. Die Bereitschaft und die Motivation von Menschen, dazuzulernen, ist jedoch sehr unterschiedlich. Eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung daf{\"u}r liefert die dispositionelle Zielorientierung, welche der Achievement-Goal-Theorie entstammt. Das Konstrukt beschreibt, ob Menschen eine individuelle Pr{\"a}ferenz f{\"u}r Lernziele (z.B. Kompetenzzuwachs) oder Leistungsziele (z.B. gute Beurteilungen bekommen oder schlechte Beurteilungen vermeiden) haben. Neben den Pers{\"o}nlichkeitsaspekten konzentriert sich die Forschung im Rahmen der Achievement-Goal-Theorie auch auf den Einfluss der Umgebung auf Lern- und Leistungsprozesse. Die sogenannte arbeitsplatzbezogene Zielorientierung beschreibt die wahrgenommene Zielstruktur der Arbeitsumgebung und stellt das situationsbedingte Gegenst{\"u}ck der Dispositionen dar. Zahlreiche Befunde aus dem Bereich der p{\"a}dagogischen Psychologie zu Zielstrukturen der Umgebung zeigen einen Einfluss auf beispielsweise Lernerfolg, Motivation, Selbstregulationsprozesse oder Leistung. Zielstrukturen im Arbeitskontext stellen hingegen ein bisher wenig beachtetes Konstrukt dar. Ausgehend von den aktuellen Befunden zu Zielstrukturen, k{\"o}nnte die arbeitsplatzbezogene Zielorientierung jedoch einen wichtigen Beitrag leisten, wenn es um die Frage geht, wie Mitarbeiter unterst{\"u}tzt und zu Lernprozessen angeregt werden k{\"o}nnen. Die Identifizierung von lern- und leistungsf{\"o}rderlichen Zielstrukturen der Arbeitsumgebung w{\"u}rde wertvolle Ansatzpunkte f{\"u}r die Mitarbeiterentwicklung in der betrieblichen Praxis liefern. Im Rahmen von drei empirischen Studien wird der Relevanz der Zielorientierung im Arbeits-kontext nachgegangen. Neben der {\"U}berpr{\"u}fung eines ins Deutsche {\"u}bertragenen und angepassten Mess-instruments zur Erhebung der arbeitsplatzbezogenen Zielorientierung (Studie 1) steht vor allem die Untersuchung m{\"o}glicher Einfl{\"u}sse des Konstrukts auf arbeitsrelevante Variablen im Vordergrund, um f{\"o}rderliche Zielstrukturen zu identifizieren (Studie 1 \& 2). Dar{\"u}ber hinaus werden erstmalig m{\"o}gliche Person-Situation-Interaktionen in diesem Zusammenhang untersucht (Studie 2). Abschließend erfolgt eine Untersuchung m{\"o}glicher Antezedenten der arbeitsplatzbezogenen Zielorientierung, woraus sich erste wichtige Anhaltspunkte f{\"u}r Interventionsmaßnahmen am Arbeitsplatz ableiten lassen (Studie 3). Die Ergebnisse der Studien zeigen, dass insbesondere ein lernzielorientierter Arbeitsplatz f{\"o}rderlich f{\"u}r die untersuchten Variablen wie Lernerfolg, Leistung oder auch berufliche Selbstwirksamkeit ist. In Bezug auf die Interaktion von Person und Situation ergaben sich gemischte Befunde, die kein eindeutiges Interaktionsmuster aufweisen. Bei der Frage, wie ein lernzielorientierter Arbeitsplatz gef{\"o}rdert werden kann, erwies sich vor allem die Art und Weise, wie F{\"u}hrungskr{\"a}fte mit Fehlern umgehen, als relevant. Die Studien liefern demnach wichtige erste Ans{\"a}tze f{\"u}r theoretische und praktische Implikationen, wie Mitarbeiter in Lern- und Leistungsprozessen unterst{\"u}tzt werden k{\"o}nnen.}, subject = {Handlung}, language = {de} } @phdthesis{Huang2023, author = {Huang, Shouguang}, title = {Role of ABA-induced Ca\(^{2+}\) signals, and the Ca\(^{2+}\)-controlled protein kinase CIPK23, in regulation of stomatal movements}, doi = {10.25972/OPUS-20473}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-204737}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Stomata are pores in the leaf surface, formed by pairs of guard cells. The guard cells modulate the aperture of stomata, to balance uptake of CO2 and loss of water vapor to the atmosphere. During drought, the phytohormone abscisic acid (ABA) provokes stomatal closure, via a signaling chain with both Ca2+-dependent and Ca2+-independent branches. Both branches are likely to activate SLAC1-type (Slow Anion Channel Associated 1) anion channels that are essential for initiating the closure of stomata. However, the importance of the Ca2+-dependent signaling branch is still debated, as the core ABA signaling pathway only possesses Ca2+-independent components. Therefore, the aim of this thesis was to address the role of the Ca2+-dependent branch in the ABA signaling pathway of guard cells. In the first part of the thesis, the relation between ABA-induced Ca2+ signals and stomatal closure was studied, with guard cells that express the genetically encoded Ca2+-indicator R-GECO1-mTurquoise. Ejection of ABA into the guard cell wall rapidly induced stomatal closure, however, only in ¾ of the guard cells ABA evoked a cytosolic Ca2+ signal. A small subset of stomata (¼ of the experiments) closed without Ca2+ signals, showing that the Ca2+ signals are not essential for ABA-induced stomatal closure. However, stomata in which ABA evoked Ca2+ signals closed faster as those in which no Ca2+ signals were detected. Apparently, ABA-induced Ca2+ signals enhance the velocity of stomatal closure. In addition to ABA, hyperpolarizing voltage pulses could also trigger Ca2+ signals in wild type guard cells, which in turn activated S-type anion channels. However, these voltage pulses failed to elicit S-type anion currents in the slac1/slah3 guard cells, suggesting that SLAC1 and SLAH3 contribute to Ca2+-activated conductance. Taken together, our data indicate that ABA-induced Ca2+ signals enhance the activity of S-type anion channels, which accelerates stomatal closure. The second part of the thesis deals with the signaling pathway downstream of the Ca2+ signals. Two types of Ca2+-dependent protein kinase modules (CPKs and CBL/CIPKs) have been implicated in guard cells. We focused on the protein kinase CIPK23 (CBL-Interacting Protein Kinase 23), which is activated by the Ca2+-dependent protein CBL1 or 9 (Calcineurin B-Like protein 1 or 9) via interacting with the NAF domain of CIPK23. The CBL1/9-CIPK23 complex has been shown to affect stomatal movements, but the underlying molecular mechanisms remain largely unknown. We addressed this topic by using an estrogen-induced expression system, which specifically enhances the expression of wild type CIPK23, a phosphomimic CIPK23T190D and a kinase dead CIPK23K60N in guard cells. Our data show that guard cells expressing CIPK23T190D promoted stomatal opening, while CIPK23K60N enhanced ABA-induced stomatal closure, suggesting that CIPK23 is a negative regulator of stomatal closure. Electrophysiological measurements revealed that the inward K+ channel currents were similar in guard cells that expressed CIPK23, CIPK23T190D or CIPK23K60N, indicating that CIPK23-mediated inward K+ channel AKT1 does not contribute to stomatal movements. Expression of CIPK23K60N, or loss of CIPK23 in guard cells enhanced S-type anion activity, while the active CIPK23T190D inhibited the activity of these anion channels. These results are in line with the detected changes in stomatal movements and thus indicate that CIPK23 regulates stomatal movements by inhibiting S-type anion channels. CIPK23 thus serves as a brake to control anion channel activity. Overall, our findings demonstrate that CIPK23-mediated stomatal movements do not depend on CIPK23-AKT1 module, instead, it is achieved by regulating S-type anion channels SLAC1 and SLAH3. In sum, the data presented in this thesis give new insights into the Ca2+-dependent branch of ABA signaling, which may help to put forward new strategies to breed plants with enhanced drought stress tolerance, and in turn boost agricultural productivity in the future.}, language = {en} } @phdthesis{Mahl2023, author = {Mahl, Magnus}, title = {Polycyclic Aromatic Dicarboximides as NIR Chromophores, Solid-State Emitters and Supramolecular Host Platforms}, doi = {10.25972/OPUS-23462}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-234623}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {The present thesis introduce different synthetic strategies towards a variety of polycyclic aromatic dicarboximides (PADIs) with highly interesting and diverse properties. This included tetrachlorinated, tetraaryloxy- and tetraaryl-substituted dicarboximides, fused acceptor‒donor(‒acceptor) structures as well as sterically shielded rylene and nanographene dicarboximides. The properties and thus the disclosure of structure‒property relationships of the resulting dyes were investigated in detail among others with UV‒vis absorption spectroscopy, fluorescence spectroscopy, cyclic voltammetry and single crystal X-ray analysis. For instance, some of the fused and substituted PADIs offer strong absorption of visible and near infrared (NIR) light, NIR emission and low-lying LUMO levels. On the contrary, intriguing optical features in the solid-state characterize the rylene dicarboximides with their bulky N-substituents, while the devised sterically enwrapped nanographene host offered remarkable complexation capabilities in solution.}, subject = {Organische Chemie}, language = {en} } @phdthesis{Helmerich2023, author = {Helmerich, Dominic Andreas}, title = {Einfl{\"u}sse der Photophysik und Photochemie von Cyaninfarbstoffen auf die Lokalisationsmikroskopie}, doi = {10.25972/OPUS-24716}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-247161}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {In den letzten Jahren haben sich hochaufl{\"o}sende Fluoreszenzmikroskopiemethoden, basierend auf der Lokalisation einzelner Fluorophore, zu einem leistungsstarken Werkzeug etabliert, um Fluoreszenzbilder weit unterhalb der Aufl{\"o}sungsgrenze zu generieren. Hiermit k{\"o}nnen r{\"a}umliche Aufl{\"o}sungen von ~ 20 nm erzielt werden, was weit unterhalb der Beugungsgrenze liegt. Dabei haben zahlreiche Optimierungen und Entwicklungen neuer Methoden in der Einzelmolek{\"u}l-Lokalisationsmikroskopie die Genauigkeit der orstspezifischen Bestimmung einzelner Fluorophore auf bis zu ~ 1 - 3 nm erh{\"o}ht. Eine Aufl{\"o}sung im molekularen Bereich, weit unterhalb von ~ 10 nm bleibt allerdings herausfordernd, da die Lokalisationsgenauigkeit nur ein Kriterium hierf{\"u}r ist. Allerdings wurde sich in den letzten Jahren {\"u}berwiegend auf die Verbesserung dieses Parameters konzentriert. Weitere Kriterien f{\"u}r die fluoreszenzmikroskopische Aufl{\"o}sung sind dabei unter anderem die Markierungsdichte und die Kopplungseffizienz der Zielstruktur, sowie der Kopplungsfehler (Abstand zur Zielstruktur nach Farbstoffkopplung), die sich herausfordernd f{\"u}r eine molekulare Aufl{\"o}sung darstellen. Auch wenn die Kopplungseffizienz und -dichte hoch und der Kopplungsfehler gering ist, steigt bei Interfluorophordistanzen < 5nm, abh{\"a}ngig von den Farbstoffen, die Wahrscheinlichkeit von starken und schwachen Farbstoffwechselwirkungen und damit von Energie{\"u}bertragungsprozessen zwischen den Farbstoffen, stark an. Daneben sollten Farbstoffe, abh{\"a}nging von der Lokalisationsmikroskopiemethode, spezifische Kriterien, wie beispielsweise die Photoschaltbarkeit bei dSTORM, erf{\"u}llen, was dazu f{\"u}hrt, dass diese Methoden h{\"a}ufig nur auf einzelne Farbstoffe beschr{\"a}nkt sind. In dieser Arbeit konnte mithilfe von definierten DNA-Origami Konstrukten gezeigt werden, dass das Blinkverhalten von Cyaninfarbstoffen unter dSTORM-Bedingungen einer Abstandsabh{\"a}ngigkeit aufgrund von spezifischen Energie{\"u}bertragungsprozessen folgt, womit Farbstoffabst{\"a}nde im sub-10 nm Bereich charakterisiert werden konnten. Dar{\"u}ber hinaus konnte diese Abstandsabh{\"a}ngigkeit an biologischen Proben gezeigt werden. Hierbei konnten verschiedene zellul{\"a}re Rezeptoren effizient und mit geringem Abstandsfehler zur Zielstruktur mit Cyaninfarbstoffen gekoppelt werden. Diese abstandsabh{\"a}nigen Prozesse und damit Charakterisierungen k{\"o}nnten dabei nicht nur spezifisch f{\"u}r die h{\"a}ufig unter dSTORM-Bedingungen verwendeten Cyaninfarbstoffen g{\"u}ltig sein, sondern auch auf andere Farbstoffklassen, die einen Auszustand zeigen, {\"u}bertragbar sein. Dar{\"u}ber hinaus konnte gezeigt werden, dass hochaufl{\"o}sende dSTORM Aufnahmen unabh{\"a}ngig vom Farbstoffkopplungsgrad der Antik{\"o}rpern sind, welche h{\"a}ufig f{\"u}r Standardf{\"a}rbungen von zellul{\"a}ren Strukturen verwendet werden. Dabei konnte durch Photonenkoinzidenzmessungen dargelegt werden, dass aufgrund komplexer Farbstoffwechselwirkungen im Mittel nur ein Farbstoff aktiv ist, wobei h{\"o}here Kopplungsgrade ein komplexes Blinkverhalten zu Beginn der Messung zeigen. Durch die undefinierten Farbstoffabst{\"a}nde an Antik{\"o}rpern konnte hier kein eindeutiger Energie{\"u}bertragungsmechanismus entschl{\"u}sselt werden. Dennoch konnte gezeigt werden, dass Farbstoffaggregate bzw. H-Dimere unter dSTORM-Bedingungen destabilisiert werden. Durch die zuvor erw{\"a}hnten DNA-Origami Konstrukte definierter Interfluorophordistanzen konnten Energie{\"u}bertragungsmechanismen entschl{\"u}sselt werden, die auch f{\"u}r die Antik{\"o}rper diverser Kopplungsgrade g{\"u}ltig sind. Des Weiteren konnten, ausgel{\"o}st durch komplexe Energie{\"u}bertragungsprozesse h{\"o}herer Kopplungsgrade am Antik{\"o}rper, Mehrfarbenaufnahmen zellul{\"a}rer Strukturen generiert werden, die {\"u}ber die spezifische Fluoreszenzlebenszeit separiert werden konnten. Dies stellt hier eine weitere M{\"o}glichkeit dar, unter einfachen Bedingungen, schnelle Mehrfarbenaufnahmen zellul{\"a}rer Strukturen zu generieren. Durch die Verwendung des selben Farbstoffes unterschiedlicher Kopplungsgrade kann hier nur mit einer Anregungswellenl{\"a}nge und frei von chromatischer Aberration gearbeitet werden. Neben den photophysikalischen Untersuchungen der Cyaninfarbstoffe Cy5 und Alexa Fluor 647 wurden diese ebenso photochemisch n{\"a}her betrachtet. Dabei konnte ein neuartiger chemischer Mechanismus entschl{\"u}sselt werden. Dieser Mechanismus f{\"u}hrt, ausgel{\"o}st durch Singulett-Sauerstoff (1O2), zu einer Photozerschneidung des konjugierten Doppelbindungssystems um zwei Kohlenstoffatome, was zu strukturellen und spektroskopischen Ver{\"a}nderungen dieser Farbstoffe f{\"u}hrt. Auf Grundlage dieses Mechanismus konnte eine neue DNA-PAINT Methode entwickelt werden, die zu einer Beschleunigung der Aufnahmezeit f{\"u}hrt.}, subject = {Einzelmolek{\"u}lmikroskopie}, language = {de} } @phdthesis{Yuan2023, author = {Yuan, Xidi}, title = {Aging and inflammation in the peripheral nervous system}, doi = {10.25972/OPUS-23737}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-237378}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Aging is known to be a risk factor for structural abnormalities and functional decline in the nervous system. Characterizing age-related changes is important to identify putative pathways to overcome deleterious effects and improve life quality for the elderly. In this study, the peripheral nervous system of 24-month-old aged C57BL/6 mice has been investigated and compared to 12-month-old adult mice. Aged mice showed pathological alterations in their peripheral nerves similar to nerve biopsies from elderly human individuals, with nerve fibers showing demyelination and axonal damage. Such changes were lacking in nerves of adult 12-month-old mice and adult, non-aged humans. Moreover, neuromuscular junctions of 24-month-old mice showed increased denervation compared to adult mice. These alterations were accompanied by elevated numbers of macrophages in the peripheral nerves of aged mice. The neuroinflammatory conditions were associated with impaired myelin integrity and with a decline of nerve conduction properties and muscle strength in aged mice. To determine the pathological impact of macrophages in the aging mice, macrophage depletion was performed in mice by oral administration of CSF-1R specific kinase (c-FMS) inhibitor PLX5622 (300 mg/kg body weight), which reduced the number of macrophages in the peripheral nerves by 70\%. The treated mice showed attenuated demyelination, less muscle denervation and preserved muscle strength. This indicates that macrophage-driven inflammation in the peripheral nerves is partially responsible for the age-related neuropathy in mice. Based on previous observations that systemic inflammation can accelerate disease progression in mouse models of neurodegenerative diseases, it was hypothesized that systemic inflammation can exacerbate the peripheral neuropathy found in aged mice. To investigate this hypothesis, aged C57BL/6 mice were intraperitoneally injected with a single dose of lipopolysaccharide (LPS; 500 μg/kg body weight) to induce systemic inflammation by mimicking bacterial infection, mostly via activation of Toll-like receptors (TLRs). Altered endoneurial macrophage activation, highlighted by Trem2 downregulation, was found in LPS injected aged mice one month after injection. This was accompanied by a so far rarely observed form of axonal perturbation, i.e., the occurrence of "dark axons" characterized by a damaged cytoskeleton and an increased overall electron density of the axoplasm. At the same time, however, LPS injection reduced demyelination and muscle denervation in aged mice. Interestingly, TREM2 deficiency in aged mice led to similar changes to LPS injection. This suggests that LPS injection likely mitigates aging-related demyelination and muscle denervation via Trem2 downregulation. Taken together, this study reveals the role of macrophage-driven inflammation as a pathogenic mediator in age-related peripheral neuropathy, and that targeting macrophages might be an option to mitigate peripheral neuropathies in aging individuals. Furthermore, this study shows that systemic inflammation may be an ambivalent modifier of age-related nerve damage, leading to a distinct type of axonal perturbation, but in addition to functionally counteracting, dampened demyelination and muscle denervation. Translationally, it is plausible to assume that tipping the balance of macrophage polarization to one direction or the other may determine the functional outcome in the aging peripheral nervous system of the elderly.}, subject = {Maus}, language = {en} } @phdthesis{Konrad2023, author = {Konrad, Johannes}, title = {Biomechanische Eigenschaften eines biomaterialbasierten Kreuzbandkonstruktes in-vivo und in-vitro}, doi = {10.25972/OPUS-23555}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-235555}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Kreuzbandrupturen stellen nach wie vor eine Herausforderung in der klinischen Praxis hinsichtlich kurz- und langfristiger unerw{\"u}nschter Nebenwirkungen dar (z.B. Reruptur und Arthrosebildung). In der vorliegenden Arbeit wird der entwickelte Ansatz eines Kollagen-I-basierten k{\"u}nstlichen Kreuzbandkonstruktes hinsichtlich der Reißfestigkeit, Lagerung, Verst{\"a}rkungsm{\"o}glichkeit mittels Fiber-tape und langfristigen Arthroseentstehung untersucht mittels in-vitro und in-vivo Untersuchungen unter zur Hilfe nahme des Minipig Tiermodels. Die Ergebnisse zeigen keinen Einfluss der Lagerungstemperatur sowie des Lagerungszeitraums auf die Reißfestigkeit des Konstruktes, sowie eine m{\"o}gliche initiale Verst{\"a}rkung mittels Fibertape im Minipig. Dar{\"u}ber hinaus wurde mikroskopisch wie makroskopische Arthroseentstehung nachgewiesen. Das Ausmaß der Arthroseentstehung ist diesbez{\"u}glich mit einer Abweichung der Konstruktimplantation von der urspr{\"u}nglichen Kreuzbandinsertion mittels MRT best{\"a}tigt worden.}, subject = {Ligamentum cruciatum anterius}, language = {de} } @phdthesis{Schwarzmeier2023, author = {Schwarzmeier, Hanna}, title = {From fear extinction to exposure therapy: neural mechanisms and moderators of extinction}, doi = {10.25972/OPUS-22330}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-223304}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Emotional-associative learning processes such as fear conditioning and extinction are highly relevant to not only the development and maintenance of anxiety disorders (ADs), but also to their treatment. Extinction, as the laboratory analogue to behavioral exposure, is assumed a core process underlying the treatment of ADs. Although exposure-based treatments are highly effective for the average patient suffering from an AD, there remains a gap in treatment efficacy with over one third of patients failing to achieve clinically significant symptom relief. There is ergo a pressing need for intensified research regarding the underlying neural mechanisms of aberrant emotional-associative learning processes and the neurobiological moderators of treatment (non-)response in ADs. The current thesis focuses on different applications of the fundamental principles of fear conditioning and extinction by using two example cases of ADs from two different multicenter trials. First, we targeted alterations in fear acquisition, extinction, and its recall as a function of psychopathology in panic disorder (PD) patients compared to healthy subjects using fMRI. Second, exposure-based therapy and pre-treatment patient characteristics exerting a moderating influence on this essential learning process later on (i.e. treatment outcome) were examined using multimodal functional and structural neuroimaging in spider phobia. We observed aberrations in emotional-associative learning processes in PD patients compared to healthy subjects indicated by an accelerated fear acquisition and an attenuated extinction recall. Furthermore, pre-treatment differences related to defensive, regulatory, attentional, and perceptual processes may exert a moderating influence on treatment outcome to behavioral exposure in spider phobia. Although the current results need further replication, on an integrative meta level, results point to a hyperactive defensive network system and deficient emotion regulation processes (including extinction processes) and top-down control in ADs. This speaks in favor of transdiagnostic deficits in important functional domains in ADs. Deficits in transdiagnostic domains such as emotion regulation processes could be targeted by enhancing extinction learning or by means of promising tools like neurofeedback. The detection of pre-treatment clinical response moderators, for instance via machine learning frameworks, may help in supporting clinical decision making on individually tailored treatment approaches or, respectively, to avoid ineffective treatment and its related financial costs. In the long run, the identification of neurobiological markers which are capable of detecting non-responders a priori represents an ultimate goal.}, subject = {Extinktion}, language = {en} } @phdthesis{Werner2023, author = {Werner, Andrea}, title = {K{\"o}rperpsychotherapie: Grundlagen - Konzepte - Anwendungsgebiete}, doi = {10.25972/OPUS-26516}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-265161}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {K{\"o}rperpsychotherapie etabliert sich zunehmend und ist keine neue Entdeckung. Bereits vor {\"u}ber 120 Jahren war bekannt, dass {\"u}ber den K{\"o}rper die Psyche erreicht werden kann und damit die verbale Psychotherapie effektiver und gegebenenfalls erst m{\"o}glich wurde. Wissenschaftliche Untersuchungen sprechen daf{\"u}r, dass K{\"o}rperpsychotherapie heute als f{\"u}nfte S{\"a}ule der allgemein anerkannten psychotherapeutischen Verfahren (PA, TP, VT, ST) angesehen werden kann. Sie hat sich aus der atemtherapeutischen und der Bewegung der Gymnastik sowie der Verwendung in der Psychoanalyse entwickelt. Sie ist weitestgehend in die tiefenpsychologische und verhaltenstherapeutische Psychotherapie integriert und kann zu den humanistischen Verfahren gez{\"a}hlt werden. Anwendung findet die K{\"o}rperpsychotherapie beispielsweise in der Psychosomatischen Medizin sowie auf verschiedenen Gebieten der Psychotherapie. Laut den hier vorgelegten Befunden erreicht die Arbeit am K{\"o}rper nonverbal Verarbeitetes, das sich tief in das implizite K{\"o}rperged{\"a}chtnis eingegraben hat, lange bevor ein junger Mensch das Sprechen erlernte. Eine M{\"o}glichkeit, dies konzeptuell einzuordnen und therapeutisch nutzbar zu machen, ist das Modell der „verk{\"o}rperten Selbstwahrnehmung" nach Fogel, das Teile des K{\"o}rperschemas beinhaltet. In der Bindungsbeziehung nicht ad{\"a}quates Eingehen auf die kindlichen Bed{\"u}rfnisse hat weitreichende Folgen auf das weitere Leben. In Untersuchungen konnte gezeigt werden, wie sich St{\"o}rungen in der Entwicklung eines Kindes in Form von K{\"o}rperschemast{\"o}rungen und K{\"o}rperdissoziationen, in Emotionsregulations- und als Entwicklungstraumast{\"o}rung manifestieren k{\"o}nnen. Diese sind weit verbreitet und Teil einer Gesellschaft, die auf Leistung und Effizienz ausgerichtet ist und in Zusammenhang mit chronischem Stress stehen. Evolutionsgeschichtlich begr{\"u}ndete {\"U}berlebensmuster werden durch chronischen Stress aktiviert und sind Ursache zahlreicher Erkrankungen. Hierf{\"u}r liefert Porges mit seiner Polyvagal-Theorie einen neuen neurobiologischen Erkl{\"a}rungsansatz. Durch eine Imbalance stressausl{\"o}sender und entspannender Faktoren zugunsten des Stresses werden k{\"o}rpereigene Selbstheilungskr{\"a}fte der Selbstregulation verhindert und die Resilienzf{\"a}higkeit eingeschr{\"a}nkt. Selbstregulation und Resilienz sind vorhanden, wenn das Ruhe- und Bindungssystem dominiert im Gegensatz zur Kampf-, Flucht- und Erstarrungsreaktion. In seiner Hypothese zeigt Porges auf, wie das autonome Nervensystem Verhaltensweisen beeinflusst und wie diesen begegnet werden kann. Durch den sympathischen Zweig wird die An- und Verspannungsreaktion auf k{\"o}rperlicher Seite mit den auch auf der psychischen Seite verbundenen Reaktionen vermittelt. Diesem kann durch die parasympathisch vermittelte Oxytocin-Freisetzung begegnet werden. Durch eine Balance dieser beiden Waagschalen kann k{\"o}rperliche und seelische Gesundheit sowie Resilienzf{\"a}higkeit gef{\"o}rdert werden. Die K{\"o}rperpsychotherapie bietet auch aus meiner Sicht eine noch untersch{\"a}tzte M{\"o}glichkeit, die Balance wieder herzustellen. Eine Methode, die positive durch Oxytocin vermittelte heilsame Reaktionen in Gang zu setzt, stellt die ber{\"u}hrende K{\"o}rperarbeit dar wie sie beispielsweise nach der Rosen-Methode praktiziert wird. K{\"o}rperpsychotherapie im Allgemeinen kann in der Behandlung von Depressionen, Angst- und psychosomatischen St{\"o}rungen hilfreich sein. Sie ist empirisch in einer umfassenden Theorie begr{\"u}ndet und fundiert auf neurobiologischen und neurowissenschaftlichen Erkenntnissen. Aus Sicht der Autorin handelt es sich bei der K{\"o}rperpsychotherapie angesichts der vorliegenden Befunde und theoretischen Wirkkonzepte um einen therapeutischen Ansatz, der wesentlich dazu beitragen kann, die Behandlung psychischer St{\"o}rungen kosteneffizienter und wirksamer zu gestalten. Um differenzierter zwischen theoretischem Potential und tats{\"a}chlich nachweisbaren Effekten k{\"o}rperpsychotherapeutischer Methoden unterscheiden zu k{\"o}nnen, ist es aus meiner Sicht dringend zu empfehlen, k{\"o}rperpsychotherapeutische Arbeitsans{\"a}tze exakter zu erforschen. Beispielsweise w{\"a}re es lang- oder mittelfristig auch w{\"u}nschenswert, Forschungsdaten f{\"u}r eine pr{\"a}zisere Indikationsstellung zur Verf{\"u}gung zu haben. Dabei w{\"a}re beispielweise zu kl{\"a}ren, welche Verfahren f{\"u}r welche St{\"o}rungsbilder, in welchem Behandlungssetting und f{\"u}r welche Behandlungsdauer in Frage kommen. Auch fehlen hinsichtlich der Kontraindikationen belastbare Forschungsdaten zu den oben benannten Empfehlungen diverser Vertreter der K{\"o}rperpsychotherapie. Aufgrund des hohen Erkl{\"a}rungspotentials f{\"u}r das individuelle Erleben psychisch beeintr{\"a}chtigter Personen, das beispielsweise die Polyvagal-Theorie nach Porges oder die verk{\"o}rperte Selbstwahrnehmung nach Fogel bieten, erscheint mir auch die Forderung nach einer Ber{\"u}cksichtigung k{\"o}rperpsychotherapeutischer Theorien und Methoden in der Ausbildung von {\"A}rzten und Psychologen nachvollziehbar und sinnvoll. Aufgrund der in dieser Arbeit zusammengetragenen Ergebnisse halte ich es f{\"u}r dringend empfehlenswert, die K{\"o}rperpsychotherapie als eigenst{\"a}ndiges Behandlungselement in die fachgerechte Versorgung psychisch Erkrankter aufzunehmen, sofern keine der erw{\"a}hnten Kontraindikationen dem widersprechen.}, subject = {K{\"o}rperpsychotherapie}, language = {de} } @phdthesis{Kaestner2023, author = {Kaestner, Alexandra Annika Nadine}, title = {Charakterisierung pharmakologischer Phosphoglykolatphosphatase-Inhibitoren}, doi = {10.25972/OPUS-27239}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-272394}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {In dieser Arbeit geht es um die Phosphoglykolatphosphatase (PGP), die als Phosphatase vom Haloazid Dehalogenase-Typ (HAD-Phosphatase) zu der ubiquit{\"a}r vorkommenden Superfamilie der HAD-Hydrolasen geh{\"o}rt. In der Literatur ist eine in vitro Phosphatase-Aktivit{\"a}t gegen{\"u}ber 2-Phospho-L-Laktat (2PL), 4-Phospho-D-Erythronat (4PE), Phosphoglykolat (PG) und Glycerol-3-Phosphat (G3P) beschrieben. 2PL und 4PE entstehen in Nebenreaktionen w{\"a}hrend der Glykolyse und hemmen bei Akkumulation die Glykolyse bzw. den Pentosephosphatweg. PG kann auch in einer Nebenreaktion w{\"a}hrend der Glykolyse oder im Rahmen der Reparatur von oxidativen DNA-Sch{\"a}den entstehen. G3P entsteht aus Dihydroxyacetonphosphat und bildet das Kohlenhydratger{\"u}st der Triacylglyceride (TAG). Zellul{\"a}re Studien konnten Hinweise auf die Regulierung des epidermalen wachstumsfaktor-(EGF-)induzierten Zytoskelettumbaus durch die PGP liefern und die Untersuchung von M{\"a}usen mit PGP-Inaktivierung zeigte einen Einfluss auf die Zellproliferation und embryonale Entwicklung. Die Regulation der PGP-Expression f{\"u}hrte zu Ver{\"a}nderungen im Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel. Die Untersuchung der PGP-Funktionen erfolgte bislang ausschließlich mit genetischen Ans{\"a}tzen. Aufgrund von m{\"o}glichen Kompensationsmechanismen und Off-Target-Effekten m{\"u}ssen genetische und pharmakologische Methoden als sich erg{\"a}nzende Ans{\"a}tze verstanden werden. Um die Funktionen der PGP besser zu verstehen, fokussiert sich die vorliegende Arbeit auf die gezielte pharmakologische PGP-Inhibition. In Vorarbeiten wurden 41.000 Molek{\"u}le gescreent und f{\"u}nf potentielle Inhibitoren identifiziert. Ziele dieser Arbeit waren zum einen die Implementierung der Inhibitor \# 1-Behandlung in der Zellkultur, zum anderen die Charakterisierung der PGP-Hemmung durch Inhibitor \# 48 und die Durchf{\"u}hrung erster Selektivit{\"a}tstestungen mit Inhibitor \# 48. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Inhibitor \# 1 in der Lage ist, die endogene PGP in Zelllysaten der murinen spermatogonialen Zelllinie (GC1) zu hemmen. Unter bestimmten Bedingungen f{\"u}hrte die Inhibitor \# 1-Behandlung der GC1-Zellen zur Hemmung der PGP. Erste Analysen zellul{\"a}rer Inhibitoreffekte konnten eine Steigerung der TAG-Konzentration in behandelten GC1-Zellen nachweisen. Die PGP-Hemmung durch Inhibitor \# 48 wurde als unkompetitive Inhibition charakterisiert und es zeigten sich keine relevanten Inhibitoreffekte auf die HAD-Phosphatasen Magnesium-abh{\"a}ngige Phosphatase 1 (MDP1), Lysin-Histidin-Pyrophosphat-Phosphatase (LHPP) und Polynukleotidase 5'-Kinase/3'-Phosphatase (PnkP). Dagegen konnte eine Aktivit{\"a}tssteigerung von Phospho 2 beobachtet werden. Die vorliegende Arbeit liefert somit erste Erkenntnisse {\"u}ber die Anwendung des PGP-Inhibitors \# 1 in der Zellkultur und schafft die Grundlage f{\"u}r nachfolgende Untersuchungen mit Inhibitor \# 48. Weitere Experimente sind notwendig, die die Inhibitorbehandlung in der Zellkultur optimieren und die Selektivit{\"a}t weiter charakterisieren, um mithilfe der Inhibitoren neue Erkenntnisse {\"u}ber die physiologische und pathophysiologische Rolle der PGP gewinnen zu k{\"o}nnen.}, subject = {Phosphoglykolatphosphatase}, language = {de} } @phdthesis{Yin2023, author = {Yin, Jing}, title = {Progressive alterations of pro- and antidegeneration markers in the nigrostriatal tract of the AAV1/2-A53T-α synuclein rat model of Parkinson's disease}, doi = {10.25972/OPUS-26064}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-260645}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Neurodegeneration plays an essential role in Parkinson's disease (PD). Several crucial neuronal pro-and antidegeneration markers were described to be altered in disease models accompanied by neurodegeneration. In the AAV1/2-A53T-aSyn PD rat model progressive time-dependent motor impairment and neurodegeneration in the nigrostriatal tract starting from 2 weeks after PD model induction could be found. Downregulation of Nrf2 in SN and nigrostriatal axon localization, a trend of Tau downregulation in SN and upregulation in axon localization in the AAV1/2-A53T-aSyn PD rat model were observed, indicating potential therapeutic value of these two molecular targets in PD. No alterations of SARM1 and NMNAT2 could be detected, indicating little relevance of these two molecules with our AAV1/2-A53T-aSyn rat model.}, language = {en} } @phdthesis{Rueckert2023, author = {R{\"u}ckert, Martin Andreas}, title = {Rotationsdriftspektroskopie}, doi = {10.25972/OPUS-26863}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-268631}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die wachsende Verf{\"u}gbarkeit von magnetischen Nanopartikeln (MNPs) mit funktionalisierten Partikeloberfl{\"a}chen er{\"o}ffnet weitreichende M{\"o}glichkeiten f{\"u}r chemische, biologische und klinische Analysemethoden. Durch Funktionalisierung kann eine gezielte Interaktion mit Molek{\"u}len bewirkt werden, die im Allgemeinen auch die Beweglichkeit der MNPs ver{\"a}ndern. Methoden zur Charakterisierung von MNPs wie bspw. AC-Suszeptometrie, Magnetorelaxometrie (MRX) oder Magnetic Particle Spectroscopy (MPS) k{\"o}nnen diese {\"A}nderung der Beweglichkeit bei MNPs messen, wenn es sich um MNPs handelt, deren magnetisches Moment im Partikel fixiert ist. Damit ist mit funktionalisierten MNPs indirekt auch die spezifische Messung von Molek{\"u}lkonzentrationen m{\"o}glich. MNPs k{\"o}nnen zudem in biokompatibler Form hergestellt werden und sind dadurch auch als in-vivo Marker einsetzbar. Das 2005 das erste Mal ver{\"o}ffentlichte Magnetic Particle Imaging (MPI) kann als ein mittels Gradientenfeldern um die r{\"a}umliche Kodierung erweitertes MPS betrachtet werden. Dank biokompatibler MNPs handelt es sich dabei um eine in-vivo-taugliche, nicht-invasive Bildgebungsmethode. Mit funktionalisierten MNPs als Marker ist damit im Prinzip auch molekulare Bildgebung m{\"o}glich, die durch Detektion der beteiligten Molek{\"u}le (Biomarker) Stoffwechselprozesse r{\"a}umlich abbilden kann. Im Vergleich zur Bildgebung von Gewebe- und Knochenstrukturen lassen sich die diagnostischen M{\"o}glichkeiten durch molekulare Bildgebung erheblich erweitern. Rotationsdriftspektroskopie (Rotational Drift Spectroscopy, RDS) ist eine in dieser Arbeit entwickelte Methode f{\"u}r die induktive Messung der Beweglichkeit von MNPs in fl{\"u}ssiger Suspension. Es verwendet die Rotationsdrift von MNPs in rotierenden magnetischen Feldern als Grundlage und bietet das Potential die {\"A}nderungen der Beweglichkeit von MNPs mit einer Empfindlichkeit messen zu k{\"o}nnen, welche potentiell um mehrere Gr{\"o}ßenordnungen h{\"o}her sein kann als mit den oben erw{\"a}hnten Verfahren. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf die Verwendbarkeit dieses Effekts als Spektroskopiemethode. Die Eigenschaften des RDS-Signals sind jedoch auch als Grundlage f{\"u}r r{\"a}umliche Kodierung vielversprechend. In weiterf{\"u}hrenden Projekten soll daher auch die Entwicklung von Rotationsdriftbildgebung (Rotating Drift Imaging, RDI) als ein nicht-invasives Verfahren f{\"u}r molekulare Bildgebung angestrebt werden. Der Grundgedanke von RDS entlehnt sich aus einem in 2006 ver{\"o}ffentlichten Sensordesign basierend auf magnetische Mikropartikel in einem schwachen rotierenden Magnetfeld. Das rotierende Magnetfeld ist dabei so schwach gew{\"a}hlt, dass sich das Partikel aufgrund der viskosen Reibung nicht mehr synchron mit dem externen Feld drehen kann. Die Frequenz der resultierenden asynchronen Rotationsdrift liegt unterhalb der Frequenz des externen Rotationsfelds und ist Abh{\"a}ngig von der viskosen Reibung. Aufgrund dieser Abh{\"a}ngigkeit k{\"o}nnen {\"A}nderungen im Reibungskoeffizienten des Partikels {\"u}ber {\"A}nderungen in der Rotationsdriftfrequenz gemessen werden. RDS zielt darauf ab, diese Rotationsdrift bei suspendierten MNPs {\"u}ber deren makroskopische Magnetisierung messen zu k{\"o}nnen. Damit wird u.a. auch die nicht-invasive Messung von MNPs innerhalb opaker biologischer Proben m{\"o}glich. MNP-Suspensionen sind großzahlige Nanopartikel-ensembles und k{\"o}nnen nicht wie ein einzelnes Mikropartikel gemessen werden. F{\"u}r die induktive Messung ist vor dem Start eine Ausrichtung aller magnetischen Momente n{\"o}tig, da sich deren makroskopische Magnetisierung andernfalls zu Null addiert. Aufgrund von Rotationsdiffusion bleibt diese Ausrichtung nur eine begrenzte Zeit bestehen, so dass auch die eigentliche Messung des RDS-Signals nur eine begrenzte Zeit m{\"o}glich ist. Diese Ausrichtung wurde in den ersten Experimenten durch einen kurzen Magnetfeldpuls erzeugt. In der Empfangsspule ist die Induktion durch das Rotationsfeld typischer Weise um mehrere Gr{\"o}ßenordnungen h{\"o}her als das zu erwartende Signal und muss durch einen Tiefpass unterdr{\"u}ckt werden. In diesem Tiefpassfilter ruft jedoch die Einkopplung des Anfangspulses eine Pulsantwort hervor, die ebenso mehrere Gr{\"o}ßenordnungen des zu erwartenden Signals betragen kann und {\"a}hnlich langsam wie typische Signale abklingt. Die Unterdr{\"u}ckung dieser Pulsantwort stellte in den ersten Experimenten die gr{\"o}ßte H{\"u}rde da. Der erste Aufbau hatte eine Relaisschaltung zur Pulsunterdr{\"u}ckung und resultierte in einer Totzeit von 3 ms zwischen Anfangspuls und Start der Messung. Aufgrund dieser Totzeit waren die ersten Messungen auf gr{\"o}ßere Agglomerate und Sedimente von MNPs beschr{\"a}nkt, da nur in diesem Fall eine hinreichend lange Zerfallsdauer der Probenmagnetisierung vorlag. Das Verhalten derartiger Partikelsysteme ist jedoch aufgrund von mechanischer und magnetischer Interpartikelwechselwirkung vergleichsweise komplex und theoretisch schwer modellierbar. Das prim{\"a}re Zielsystem f{\"u}r RDS hingegen, Eindom{\"a}nenpartikel mit im Partikel fixierter Magnetisierung und Punktsymmetrie bzgl. des Reibungstensors, erlaubt die Aufstellung einer parametrisierten Funktion f{\"u}r den Signalverlauf. Es erm{\"o}glicht somit aufgrund der besseren Berechenbarkeit eine solidere Auswertung des RDS-Signals. Um Eindom{\"a}nenpartikel in w{\"a}ssriger Suspension mit typischen Partikeldurchmessern um 100 nm messen zu k{\"o}nnen ist eine Verk{\"u}rzung der Totzeit auf mindestens 1/10 erforderlich. Prinzipiell kann diese Problematik durch die Verwendung schneller Halbleiterschalter in Verbindung mit einer pr{\"a}zise abstimmbaren induktiven Entkopplung des Spulensystems gemindert werden. Simulationen des RDS-Signals f{\"u}r verschiedene RDS-Sequenzen zeigen jedoch noch zwei weitere M{\"o}glichkeiten auf, die ohne aufw{\"a}ndigen Eingriffe in der Hardware auskommen. Zum einen kann durch orthogonales Frequenzmischen mit geeignetem Frequenz- und Phasenverh{\"a}ltnis eine Ausrichtung der magnetischen Momente bewirkt werden. Da die ben{\"o}tigten Frequenzen vollst{\"a}ndig im Sperrband des Tiefpassfilters liegen k{\"o}nnen, l{\"a}sst sich damit die Pulsantwort bei hinreichend „weichem" Umschalten zwischen der Polarisierungssequenz und der RDS-Sequenz vollst{\"a}ndig vermeiden. Dar{\"u}ber hinaus zeigt sich, dass es bei Anwesenheit eines schwachen Offsetfelds (< 10 \% der Rotationsfeldamplitude) zu einer Ausrichtung der magnetischen Momente kommt, wenn das magnetische Rotationsfeld seine Richtung {\"a}ndert und diese {\"A}nderung nicht abrupt erfolgt, sondern das Rotationsfeld {\"u}bergangsweise in ein linear oszillierendes Feld {\"u}bergeht. Hingegen wird die Wirkung des Offsetfelds durch das Rotationsfeld vor und nach dem Wechsel nahezu vollst{\"a}ndig neutralisiert, so dass damit das St{\"o}rsignale generierende Schalten eines Offsetfelds ersetzt werden kann. Es ist auf diese Weise nicht m{\"o}glich, Echosequenzen zu erzeugen, da hier bei der f{\"u}r Echosequenzen ben{\"o}tigten Richtungsumkehr des Rotationsfelds die zuvor aufgepr{\"a}gte Phasenverteilung durch das Offsetfeld zerst{\"o}rt wird und somit anstelle einer Signalechogenerierung eine neue RDS-Messung gestartet wird. Obwohl es Echosequenzen mit Anfangspuls erlauben, mehr MNP Parameter zu messen, bietet dieser Ansatz dennoch entscheidende Vorteile. So ergibt sich eine massive Vereinfachung der Hardware und es sind bei gleicher Rotationsfrequenz deutlich h{\"o}here Wiederholraten m{\"o}glich. Die Vermeidung von Schaltvorg{\"a}ngen durch die Verwendung von Offsetfeldern erm{\"o}glicht es, mit dem urspr{\"u}nglichem Aufbau auch Partikelsysteme zu untersuchen, deren Relaxationszeit weit unter 3 ms liegt. Hier zeigt sich, dass sich f{\"u}r unterschiedliche Partikelsysteme teils sehr charakteristische Signalmuster ergeben. Diese lassen sich grob in drei Kategorien einteilen. Die erste Kategorie sind suspendierte Eindom{\"a}nenpartikel mit einer nicht vernachl{\"a}ssigbaren Relaxationszeit. Hier handelt es sich um das bevorzugte Zielsystem f{\"u}r RDS, das durch die Langevin-Gleichung beschrieben werden kann. Die zweite Kategorie sind Partikelsysteme, bei denen die Relaxationsdauer vernachl{\"a}ssigbar ist. In diesem Fall kann der Signalverlauf mit der Langevinfunktion beschrieben werden. Die dritte Kategorie umfasst alle {\"u}brigen Partikelsysteme, insbesondere Suspensionen von MNP-Clustern, die u.a. aufgrund von Interpartikelwechselwirkung komplexe Signalverl{\"a}ufe ergeben, die sich praktisch nicht berechnen lassen. Spektroskopische Untersuchungen sind damit dennoch durch das Anlegen entsprechender Referenzdatenbanken m{\"o}glich (Fingerprinting). Multiparametrisches RDS, d.h. die Wiederholung der Messung f{\"u}r z.B. unterschiedliche Amplituden oder unterschiedliche Viskosit{\"a}ten des Suspensionsmediums, erzeugt aufgrund mehrerer nichtlinearer Abh{\"a}ngigkeiten massive Unterschiede im resultierenden multidimensionalen Datensatz. Das verspricht die Erreichbarkeit hoher spektroskopischer Trennsch{\"a}rfen bei geeigneter Partikel- und Sequenzoptimierung. Die Simulationen und experimentellen Ergebnisse dieser Arbeit zeigen grunds{\"a}tzliche H{\"u}rden und M{\"o}glichkeiten f{\"u}r das ebenfalls in dieser Arbeit eingef{\"u}hrte RDS auf. Es zeigt damit grundlegende Aspekte auf, die f{\"u}r die Entwicklung von RDS-Hardware und die Optimierung von MNP-Suspensionen n{\"o}tig sind. Mit RDS wird in weiterf{\"u}hrenden Arbeiten die Entwicklung von hochempfindlichen Bioassays und die Erweiterung um die r{\"a}umliche Kodierung angestrebt (RDI), da der zugrunde liegende Effekt zugleich sehr vielversprechend als Grundlage f{\"u}r molekulare Bildgebung ist.}, subject = {Magnetteilchen}, language = {de} } @phdthesis{Kade2023, author = {Kade, Juliane Carolin}, title = {Expanding the Processability of Polymers for a High-Resolution 3D Printing Technology}, doi = {10.25972/OPUS-27005}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-270057}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {This thesis identifies how the printing conditions for a high-resolution additive manufacturing technique, melt electrowriting (MEW), needs to be adjusted to process electroactive polymers (EAPs) into microfibers. Using EAPs based on poly(vinylidene difluoride) (PVDF), their ability to be MEW-processed is studied and expands the list of processable materials for this technology.}, subject = {Polymere}, language = {en} } @phdthesis{Reinsberg2023, author = {Reinsberg, Friederike Anna Christine}, title = {Die Bedeutung des gp130-Internalisierungmotivs f{\"u}r IL-6-vermittelte Signale und das Antigenpr{\"a}sentationspotential muriner Knochenmarksmakrophagen}, doi = {10.25972/OPUS-27705}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-277052}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Interleukin 6 (IL-6) bewirkt als Entz{\"u}ndungsmediator eine autokrine Makrophagen (MΦ) -Stimulation. Zur Verhinderung pathologischer Entz{\"u}ndungsaktivit{\"a}t sind IL-6-Signale stark reguliert, unter anderem durch die Dileucin-vermittelte Endozytose des Signaltransduktors gp130. Klassisches IL-6-Signaling ist abh{\"a}ngig von der Expression von IL-6Rα und gp130 auf der Zelloberfl{\"a}che, w{\"a}hrend IL-6-trans-Signaling durch l{\"o}slichen IL-6Rα nur von der gp130-Expression abh{\"a}ngt. Die Bedeutung des Dileucin-Internalisierungsmotivs f{\"u}r IL-6-vermittelte Signale in MΦ ist jedoch unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war eine Charakterisierung muriner GM-CSF- und M-CSF-ausgereifter Knochenmarks (KM) -MΦ hinsichtlich der Relevanz des gp130-Internalisierungsmotivs f{\"u}r IL-6-vermittelte-Signale. Hierzu wurde die gp130LLAA-Mauslinie als knock in-Modell zur Suppression der gp130-Endozytose verwendet. KM-MΦ entwickeln durch die Ausreifung mittels GM-CSF oder M-CSF einen distinkten Ph{\"a}notyp: M-CSF-ausgereifte KM-MΦ exprimieren mehr gp130 und IL-6Rα auf der Zelloberfl{\"a}che als GM-CSF-ausgereifte KM-MΦ. Dies limitiert sowohl klassisches als auch IL-6-trans-Signaling in GM-CSF-ausgereiften KM-MΦ: IL-6 induziert in diesen eine geringere STAT1-Aktivierung, das IL-6/IL-6Ra-Fusionsprotein hyper-IL-6 eine geringere STAT1- und STAT3-Aktivierung. KM-MΦ aus gp130LLAA-M{\"a}usen exprimieren mehr gp130 als KM-MΦ aus WT-M{\"a}usen bei {\"a}hnlichen Mengen IL-6Rα. Dabei ist die Rezeptorexpression auf gp130LLAA-KM-MΦ unabh{\"a}ngig vom Ausreifungsfaktor GM-CSF oder M-CSF. Durch die erh{\"o}hte gp130-Expression induziert IL-6-trans-Signaling in gp130LLAA-KM-MΦ eine st{\"a}rkere STAT1-Aktivierung als in WT-KM-MΦ, dies gilt insbesondere bei Ausreifung mit GM-CSF. Dagegen sind die STAT3-Aktivierung durch IL-6-trans-Signaling und die STAT1- und STAT3-Aktivierung durch klassisches IL-6-Signaling unabh{\"a}ngig von der Expression des Dileucin-Internalisierungsmotivs. Unklar bleibt, warum IL6-vermittelte Signale in GM-CSF-ausgereiften KM-MΦ st{\"a}rker durch Dileucin-abh{\"a}ngige gp130-Endozytose reguliert werden als in M-CSF-ausgereifte KM-MΦ. Weitere Untersuchungen sind n{\"o}tig.}, subject = {Makrophage}, language = {de} } @phdthesis{Rehling2023, author = {Rehling, S{\"o}ren Alexander}, title = {Etablierung eines neuen Lehrkonzeptes f{\"u}r die Schienung von parodontal gelockerten Z{\"a}hnen mithilfe des 3D-Druckverfahrens}, doi = {10.25972/OPUS-25394}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-253946}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Im pr{\"a}klinischen Ausbildungsabschnitt des Zahnmedizinstudiums sollen die Studierenden m{\"o}glichst umfassend und vielseitig auf die Behandlung von Patienten vorbereitet werden. Bislang z{\"a}hlt die Schienung parodontal gelockerter Z{\"a}hne nicht zum Ausbildungsspektrum und es gibt kein {\"U}bungsmodell, mit welchem diese Art der Versorgung erlernt werden k{\"o}nnte. Ziel dieser Studie war es, Z{\"a}hne f{\"u}r ein {\"U}bungsmodell zu entwickeln, dieses mithilfe des 3D-Druckes herzustellen, sowie zus{\"a}tzlich die Handhabung von verschiedenen Schienungsmaterialien von unge{\"u}bten Behandlern bewerten zu lassen. Es wurden parodontal gelockerte Z{\"a}hne digital designt und mithilfe eines Stereolithographie 3D-Druckers gedruckt. Insgesamt 43 Studierende des siebten Fachsemesters nahmen im Rahmen des Parodontologiekurses freiwillig an der Studie teil. Es wurden pro Teilnehmer zwei Garnituren Z{\"a}hne jeweils mit dem Material everStick Perio (GC Dental) und dem Material Ribbond Ultra (Ribbond Inc.) geschient. Die Bewertung der gedruckten {\"U}bungsz{\"a}hne sowie der zwei Schienungsmaterialien durch die Teilnehmer erfolgte mithilfe eines Fragebogens unter Nutzung der Schulnoten von 1 (sehr gut) bis 6 (ungen{\"u}gend). Die geschienten Modelle wurden gescannt und digital verglichen. Die Schienungs{\"u}bung wurde insgesamt als „gut" empfunden. Die Realit{\"a}tstreue der Zahnlockerungen sowie die Repositionierung der Z{\"a}hne in den Zahnbogen wurden mit der Note „befriedigend" bewertet. Das Material everStick Perio bekam in der Handhabung die Note „befriedigend", das Material Ribbond Ultra die Note „gut". Der Lerneffekt der {\"U}bung wurde mit der Note „gut" bewertet, wobei die Teilnehmer ihre eigenen F{\"a}higkeiten vor dem Kurs als „mangelhaft" und nach dem Kurs als „gut" bewerteten. Die digitale Auswertung der geschienten Modelle ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen, welche sich nach Schienungsmaterial, Erst- oder Zweitversuch der Schienung sowie den einzelnen geschienten Z{\"a}hnen aufgliederten. Die Anwendbarkeit dieses Trainingskonzeptes wurde best{\"a}tigt, da sich aus Sicht der Studierenden ein positiver Lerneffekt zeigte.}, subject = {3D-Druck}, language = {de} } @phdthesis{JanzenMaaser2023, author = {Janzen-Maaser, Anita}, title = {Prevalence of Strongyloides infection and other intestinal parasites in paediatric patients in a referral hospital in Northern Tanzania}, doi = {10.25972/OPUS-29702}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-297023}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {The StrongPaed study in the paediatric ward of a referral hospital in Mwanza in the lake region of Tanzania showed the prevalence of S. stercoralis, G. lamblia, E. histolytica and E. dispar as well as of other intestinal parasites with various diagnostic methods. The prevalence of S. stercoralis was 2-10 \% depending on the diagnostic methods used. There were no symptomatic infections but only carriage of the nematode. The positive results differed greatly depending on the performed diagnostic methods. None of the diagnostics showed satisfying results, neither in sensitivity and specificity nor in feasibility for this population in an endemic region in sub-Saharan Africa. PCR and microscopy were limited by the low amount of examined stool samples and by the resulting lack of sensitivity. Stool cultures were limited by time-consuming procedures and mainly by the problem of differentiation from hookworm and the resulting lack of specificity. ELISA was limited by the need of blood samples and also by poor specificity in the ELISA used. The prevalence of G. lamblia was high, but mostly only carriage and not symptomatic infections was seen. No E. histolytica was detected, but 8.5 \% samples were positive for E. dispar. Among the performed diagnostics, the rapid test showed sufficient results. It showed better sensitivity than microscopy and is cheaper and more feasible than PCR. Differentiation between E. histolytica and E. dispar was only possible with qPCR performed in Germany. More children were positive for intestinal parasites from rural than from urban areas. The profession of the parents working as farmers was a risk factor for intestinal parasitic infections. Hygienic living conditions such as access to tap water and flush toilets at home were preventive for intestinal parasitic infections in children.}, subject = {Strongyloides}, language = {en} } @phdthesis{Noll2023, author = {Noll, Niklas}, title = {Second Coordination Sphere Engineering in Macrocyclic Ruthenium Water Oxidation Catalysts}, doi = {10.25972/OPUS-30533}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-305332}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {About 2.4 billion years ago, nature has fundamentally revolutionized life on earth by inventing the multi-subunit protein complex photosystem II, the only molecular machine in nature that catalyzes the thermodynamically demanding photosynthetic splitting of water into oxygen and reducing equivalents. Nature chose a distorted Mn4CaO5 cluster as catalyst, better known as oxygen-evolving complex (OEC), thus recognizing the need for transition metals to achieve high-performance catalysts. The curiosity has always driven mankind to mimic nature's achievements, but the performance of natural enzymes such as the oxygen-evolving complex in photosystem II remain commonly unmatched. An important role in fine-tuning and regulating the activity of natural enzymes is attributed to the surrounding protein domain, which facilitates substrate preorganization within well-defined nanoenvironments. In light of growing energy demands and the depletion of fossil fuels, the unparalleled efficiency of natural photosynthesis inspires chemists to artificially mimic its natural counterpart to generate hydrogen as a 'solar fuel' through the light-driven splitting of water. As a result, significant efforts have been devoted in recent decades to develop molecular water oxidation catalysts based on earth-abundant transition metals and the discovery of the Ru(bda) (bda: 2,2' bipyridine-6,6'-dicarboxylate) catalyst family enabled activities comparable to the natural OEC. Similar to the natural archetypes, the design of homogeneous catalysts that interplay judiciously with the second coordination sphere of the outer ligand framework proved to be a promising concept for catalyst design. In this present thesis, novel supramolecular design approaches for enzyme like activation of substrate water molecules for the challenging oxidative water splitting reaction were established via tailor-made engineering of the secondary ligand environment of macrocyclic Ru(bda) catalysts.}, subject = {Katalyse}, language = {en} } @phdthesis{Grohmann2023, author = {Grohmann, Christoph}, title = {Kognitive Leistungsf{\"a}higkeit und Lebensqualit{\"a}t bei minimaler hepatischer Enzephalopathie - eine Pilotstudie zum Patient Reported Outcome in der Verlaufsdiagnostik}, doi = {10.25972/OPUS-30537}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-305375}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die WHO definiert Gesundheit als v{\"o}lliges k{\"o}rperliches, geistiges und soziales Wohlbefinden. W{\"a}hrend diese ganzheitliche Betrachtungsweise seit Menschengedenken nahezu weltweit das Gesundheitswesen pr{\"a}gt, hat die Medizin in Europa mit der naturwissenschaftlichen Erkenntnisrevolution einen Sonderweg eingeschlagen. Hier wird der kranke Organismus in erster Linie als defekter Apparat gesehen, der mit ausgekl{\"u}gelter Technik zu reparieren ist. Aber auch pr{\"a}ziseste Qualit{\"a}tsarbeit st{\"o}ßt dabei oft an Leistungsgrenzen, weil sie als seelenlos erlebt wird. Daher sehen heute viele Fachgebiete die Notwendigkeit, ihre Behandlungskonzepte zu beseelen und ihre Behandlungserfolge auch anhand der subjektiv von Patienten empfundenen Lebensqualit{\"a}t zu beurteilen. F{\"u}r die Ermittlung dieses PRO kommen etablierte psychometrische Testverfahren in Frage, die sich auch f{\"u}r routinem{\"a}ßige Verlaufskontrollen eignen. In der vorliegenden Arbeit wurde am Beispiel der mHE gepr{\"u}ft, welchen Nutzen eine PRO-Bestimmung bei der Verlaufskontrolle haben kann. Dazu wurde eine prospektive Studie mit anf{\"a}nglich 75 Patienten durchgef{\"u}hrt. Alle hatten eine mHE und waren entweder alkoholbedingt oder aus anderen Gr{\"u}nden schwer leberkrank. An vier Terminen im Abstand von sechs Monaten wurden die kognitive Leistungsf{\"a}higkeit und der emotionale Status {\"u}berpr{\"u}ft. Die Patienten zeigten anf{\"a}nglich kognitive Einschr{\"a}nkungen, die sich im Verlauf der individuell abgestimmten Behandlung deutlich verbesserten oder ganz verschwanden. Die globale Testung mit dem MoCA ergab eine hochsignifikante Normalisierung im ersten Behandlungsjahr. Die MoCA-Werte am Studienanfang und -ende waren von der Erkrankungsursache unabh{\"a}ngig. Dieser Befund differenzierte sich in den Spezialtests TMT, PHES und NHPT. Hier zeigten die alkoholbedingt Erkrankten durchweg schlechtere Leistungen als die nicht-alkoholbedingt Erkrankten, erholten sich aber in der Regel auch deutlicher. Die seelische Gestimmtheit gem{\"a}ß BDI-II und die mit dem SF-36 MCS ermittelte psychosoziale Befindlichkeit waren in beiden Patientengruppen von Anfang an vergleichsweise g{\"u}nstig. Dabei hatten die alkoholbedingt Erkrankten die besseren Werte, speziell der BDI-II zeigte bei ihnen nach einem halben Jahr eine zus{\"a}tzliche und bleibende Stimmungsaufhellung an. Der SF-36 PCS zum K{\"o}rpererleben zeigte hingegen, dass sich die alkoholbedingt Erkrankten zu Studienbeginn in einer deutlich schlechteren Verfassung befanden. Diese verbesserte sich aber kontinuierlich, sodass nach 1,5 Jahren kein Unterschied mehr zu den nicht-alkoholbedingt Erkrankten bestand. Aus diesen Befunden und dem reichhaltigen Erfahrungsgut zur Alkoholkrankheit wird geschlossen, dass der Genesungsprozess bei alkoholbedingtem Leberversagen viel komplexer ist als bei nicht-alkoholbedingtem Leberversagen. Er k{\"o}nnte wesentlich mehr Zeit erfordern und wird offensichtlich anders erlebt. Dieser Patientengruppe k{\"o}nnten besondere physio- und gespr{\"a}chstherapeutische Angebote eine große Hilfe sein. Die Arbeit zeigt, dass es m{\"o}glich ist, mit wenig Aufwand komplement{\"a}r zu den klinischen Verlaufsbefunden einen informativen PRO-Bericht zu erhalten. Er hilft Angeh{\"o}rigen und medizinischem Personal, die pers{\"o}nlichen N{\"o}te und Hoffnungen der Patienten besser zu verstehen und gegebenenfalls einen Korrekturbedarf im Umgang zu erkennen. Hinzu kam im vorliegenden Fall die Erkenntnis, dass die alkoholbedingt Erkrankten in ihrem Kranksein anders betroffen waren. Die Gr{\"u}nde daf{\"u}r sind im Nachhinein plausibel, der Sachverhalt als solcher w{\"a}re aber ohne diese Spezialuntersuchung wohl nicht erkannt worden. Das Beispiel der PRO-Ermittlung bei der mHE macht den praktischen Wert einer Ber{\"u}cksichtigung des gesamtheitlichen Gesundheitskonzepts der WHO auch in der technikzentrierten „westlichen Medizin" deutlich.}, subject = {Encephalopathia hepatica}, language = {de} } @phdthesis{Brueckner2023, author = {Br{\"u}ckner, Anne Sophie}, title = {Biomarker bei Immuntherapie: eine nicht-interventionelle klinische Studie zur Analyse von verschiedenen immunologischen Serumbiomarkern bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankungen}, doi = {10.25972/OPUS-30538}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-305385}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Ziel der Studie war es, potentielle Serumbiomarker f{\"u}r das Therapieansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibition zu detektieren. Patienten, die der Gruppe Responder zugeordnet werden konnten, hatten ein deutlich l{\"a}ngeres PFS. Hinzu kommt, dass im Fall der Gruppe Responder Median und Mittelwert der gemessenen Serumparameter Granzym A und B, Interferon Gamma und Perforin von BL zur 1. Messung post treatment ansteigen. Zus{\"a}tzlich zeigt sich, dass IL-8 Potential als negativ prognostischer Marker hat. Trotz des kleinen und heterogenen Patientenkollektivs lassen sich Trends ableiten, die das Potential der untersuchten Mediatoren zytotoxischer T-Zellen als Serumbiomarker unterstreichen.}, language = {de} } @phdthesis{Gubik2023, author = {Gubik, Sebastian}, title = {Methionin-Restriktion als neue Strategie in der Tumortherapie des HNSCC}, doi = {10.25972/OPUS-30547}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-305471}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Im Rahmen dieser Arbeit wurden Untersuchungen zur Methionin-Restriktion f{\"u}r die HNSCC-Zelllinien FaDu, Detroit, SCC9, SCC25 sowie die Kontrollzelllinien HeLa und HaCaT durchgef{\"u}hrt. Ziel war es, grundlegende Erkenntnisse im Hinblick auf die Methionin-Restriktion f{\"u}r weitere Forschungsprojekte zu erlangen. Die Methionin- Restriktion wird in der Forschung als eine m{\"o}gliche moderne Strategie in der Tumortherapie diskutiert. In dieser Arbeit wurden folgende Aspekte betrachtet: Die Auswirkungen der Methionin-Restriktion auf die Zellproliferation wurden untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass durch Methionin-Restriktion {\"u}ber einen gewissen Zeitraum die Zellproliferation gehemmt werden kann. Es wurden f{\"u}r die jeweilige Zelllinie Standardbedingungen definiert. In einem weiteren Schritt wurde die Auswirkung der Methionin-Restriktion auf die Autophagie der Zellen betrachtet. Im Hinblick auf die Autophagie konnten keine klaren Tendenzen f{\"u}r die Zellen herausgearbeitet werden, sodass hierzu weiterf{\"u}hrende Arbeiten notwendig sind. In weiteren Untersuchungen wurde der Einfluss der Methionin-Restriktion auf den Insulin- like-Growth-Factor-1 (IGF-1) und Insulin-like-Growth-Factor-Binding-Protein-1 (IGFBP1) untersucht. IGF-1 ist maßgeblich an der Steuerung des Zellwachstums beteiligt. Diesbez{\"u}glich werden f{\"u}r die einzelnen Zelllinien unterschiedliche Auswirkungen erkennbar. Zytokine wie Interleukin-8 vermitteln Zellproliferation, Wachstum und ein entz{\"u}ndliches Milieu f{\"u}r die Zelle. Diese Faktoren gelten als Tumor- f{\"o}rdernd. Unter Methionin-Restriktion wurde tendenziell mehr Interleukin-8 gebildet. In einem weiteren Ansatz wurde die Wirksamkeit des Zytostatikums Cisplatin untersucht. Die Wirksamkeit von Cisplatin wird durch die Methionin-Restriktion nicht signifikant gef{\"o}rdert. Allerdings wird der zytostatische Effekt durch die Methionin-Restriktion auch nicht abgeschw{\"a}cht. Weiterhin ist die Analyse des Methionin-Analogons Ethionin erfolgt. Teilweise hat Ethionin einen hemmenden Einfluss auf die Zellproliferation. Die Ergebnisse m{\"u}ssen jedoch genau und vor allem konzentrationsspezifisch f{\"u}r die unterschiedlichen Zelllinien betrachtet werden. Die Methionin-Restriktion gilt prinzipiell als ein vielversprechender Ansatz im Rahmen der Tumortherapie des HNSCC. Es sind allerdings zahlreiche weitere Aspekte zuer{\"o}rtern. Insbesondere die Vorg{\"a}nge im Rahmen der Autophagie unter Methionin- Restriktion sowie M{\"o}glichkeiten zur Kompetition von Methionin sollten detaillierter betrachtet werden.}, subject = {Mundh{\"o}hlenkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Georgakopoulos2023, author = {Georgakopoulos, Dimos}, title = {Einfluss der N-Glykosylierung von HIV-Env auf die Krankheitsprogression der HIV-Infektion}, doi = {10.25972/OPUS-30362}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303626}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {N-Glykosylierungen spielen beim Env-Gen eine wichtige Rolle. Sie dienen nicht nur als „Escape-Ph{\"a}nomen" zur Verhinderung einer Elimination des Virus durch neutralisierende Antik{\"o}rper. Es hat sich gezeigt, dass bestimmte Menschen sich mit HIV infizieren k{\"o}nnen, aber es zu keinem Zeitpunkt zu AIDS-typischen Symptomen kommt, ohne die Einnahme antiretroviraler Therapie (ART). Solche Menschen werden als Elite Controller bezeichnet. Ihr Organismus kann selbst die Viruslast in sehr geringen Grenzen halten (< 50 Kopien/ml). Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss von N-Glykosylierungen in der Entstehung von Elite Controller zu untersuchen und prozentuell eine Tendenz zu schaffen, inwieweit die Glykosylierungsdichte des Env-Proteins entscheidend ist. Es konnte gezeigt werden, dass eine immunologische Kontrolle auch auf der B-Zellebene stattfinden kann. Als Hinweis dient die geringe Glykosylierungsdichte im Bereich CD4bs und MPER, die indirekt {\"u}ber MHC Klasse II zu einer erh{\"o}hten Produktion von Antik{\"o}rpern f{\"u}hren kann. Bisher wurde bei Elite Controller die T-Zellebene als m{\"o}gliche immunologische Kontrolle beschrieben, jedoch gibt diese Arbeit hinweise, dass auch eine immunologische Kontrolle mittels Antik{\"o}rper m{\"o}glich ist. Die glykosylierten Zielepitope k{\"o}nnen eine große Hilfe sein f{\"u}r das Aussehen eines sp{\"a}teren Impfstoffs.}, subject = {HIV-Infektion}, language = {de} } @misc{Seefried2023, author = {Seefried, Lothar}, title = {Supplement: Impaired Physical Performance in X-linked Hypophosphatemia is not caused by depleted muscular phosphate stores}, series = {Journal of Clinical Endocrinology \& Metabolism}, journal = {Journal of Clinical Endocrinology \& Metabolism}, doi = {10.25972/OPUS-30364}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303647}, year = {2023}, abstract = {Supplemental Data to "Impaired Physical Performance in X-linked Hypophosphatemia is not caused by depleted muscular phosphate stores"}, language = {en} } @phdthesis{WasgebHouben2023, author = {Was [geb. Houben], Nina}, title = {Die Rolle der nicht-kodierenden RNAs miR-26 und \(Malat1\) bei der \(in\) \(vitro\) Differenzierung zu Neuronen}, doi = {10.25972/OPUS-30371}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303714}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {W{\"a}hrend der embryonalen Neurogenese spielt die Repression neuraler Gene in nicht neuralen Zellen, sowie in neuralen Vorl{\"a}uferzellen durch den REST (repressor element silencing transcription factor)-Komplex eine wichtige Rolle. Durch die schrittweise Inaktivierung diese Komplexes im Verlauf der Differenzierung werden neurale Genexpressionsprogramme gesteuert. Zus{\"a}tzlich kommt bei der Kontrolle der r{\"a}umlichen und zeitlichen Regulation der Genexpression w{\"a}hrend der Neurogenese verschiedenen miRNAs eine wichtige Rolle zu. So konnte in vorangegangenen Arbeiten im Zebrafischen gezeigt werden, dass miR-26b die Transkription eines wichtigen Effektorproteins des REST-Komplexes, CTDSP2 (C-terminal domain small phosphatases), w{\"a}hrend der Neurogenese negativ reguliert. Da dar{\"u}ber hinaus die miR-26 Repression zu einer stark verminderten neuronalen Differenzierung f{\"u}hrte, kommt diesem regulatorischen Schaltkreis eine zentrale Rolle bei der Neurogenese im Zebrafisch zu. Die zusammen mit ihren Ctdsp-Wirtsgenen koexprimierte miR-26 Familie liegt in Vertebraten evolution{\"a}r hoch konserviert vor. Analog zum Zebrafisch konnte im murinen in vitro ES-Zell Differenzierungssystem gezeigt werden, dass miR-26 die Expression von Ctdsp2 reprimiert. Weiterhin konnte in diesem System gezeigt werden, dass auch Rest ein miR-26 Zielgen ist und dass der Verlust der miR-26 zu einem Arrest der differenzierenden Zellen im neuronalen Vorl{\"a}uferstadium f{\"u}hrt. Zusammengenommen deuten diese vorangegangenen Arbeiten auf eine zentrale Rolle der miR-26 w{\"a}hrend der Neurogenese hin. Die hier vorgestellte Arbeit zielte zun{\"a}chst darauf ab die Regulation des REST-Komplexes durch die miR-26 auf molekularer Ebene besser zu verstehen. Der Verlust der miR-26 Bindestelle in der Ctdsp2 mRNA f{\"u}hrte zu einer erh{\"o}hten Ctdsp2 Expression, beeinflusste aber nicht die terminale Differenzierung zu Neuronen. Im Gegensatz hierzu f{\"u}hrte der Verlust der miR-26 Bindestelle in der Rest mRNA zu einem Arrest der Differenzierung im neuralen Vorl{\"a}uferzellstadium. Zellen in denen die miR-26 Bindestelle in Rest deletiert war, zeigten zudem, genau wie miR-26 knockout (KO) Zellen, eine erh{\"o}hte Expression von REST-Komplex Komponenten, sowie eine verringerte Expression von REST-regulierten miRNAs. Zusammengenommen weisen diese Daten daraufhin, dass w{\"a}hrend der Neurogenese im S{\"a}ugersystem die Inaktivierung von Rest durch miR-26 f{\"u}r die Maturierung von Neuronen eine zentrale Rolle spielt. Ein weiterer Fokus dieser Arbeit lag auf der Regulation der miR-26 Expression w{\"a}hrend der Neurogenese. Vorangegangene Arbeiten in nicht-neuronalen Zelltypen identifizierten die lnc (long-non-coding) RNA Malat1 als eine ce (competitive endogenous) RNA der miR-26. Um den Einfluss von Malat1 auf die miR-26 Expression w{\"a}hrend der Neurogenese zu untersuchen, wurde zun{\"a}chst mittels CRISPR/Cas9 der vollst{\"a}ndige Malat1-Lokus in ESCs deletiert. Der Verlust von Malat1 f{\"u}hrte zu einer erh{\"o}hten Expression der miR-26 Familienmitglieder sowie deren Ctdsp-Wirtsgene. Weiterhin war die Proliferation von Malat1 KO neuronalen Vorl{\"a}uferzellen stark vermindert, was mit einer Erh{\"o}hung der Frequenz seneszenter Zellen einherging. Durch die Inaktivierung von miR-26 in differenzierenden Malat1 KO ESCs konnte dieser proliferative Ph{\"a}notyp aufgehoben werden. Dar{\"u}ber hinaus konnte eine verst{\"a}rkte neuronale Differenzierung dieser Zellen beobachtet werden. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass neben der Regulation des REST-Komplexes durch miR-26 auch die Kontrolle des Zellzyklus {\"u}ber die Malat1-vermittelte Regulation der miR-26 in neuronalen Vorl{\"a}uferzellen einen kritischen Schritt bei der Differenzierung von neuronalen Vorl{\"a}uferzellen zu maturen Neuronen darstellt.}, subject = {Neurogenese}, language = {de} } @phdthesis{Kirchhof2023, author = {Kirchhof, Jan}, title = {Detektion subklinischer Plaques in der Allgemeinbev{\"o}lkerung - Assoziation mit kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren und m{\"o}gliche Relevanz f{\"u}r Screeningstrategien (Ergebnisse der populationsbasierten STAAB Studie)}, doi = {10.25972/OPUS-30372}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303722}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Herzkreislauferkrankungen sind sowohl in Deutschland als auch weltweit die f{\"u}hrende Todesursache. Große epidemiologische Studien erm{\"o}glichten das Erkennen von kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren, das Modellieren von Scores zur Risikostratifizierung und das Erarbeiten von Pr{\"a}ventions- und Therapiestrategien. Trotz steter Anpassungen und Validierungen basieren Risikoscores auf konservativen Ergebnissen, deren limitierte Sensitivit{\"a}t, mit Akzentuierung f{\"u}r Frauen, Personen relativ jungem und fortgeschrittenem Alters, die Mehrheit unerwarteter kardiovaskul{\"a}rer Erstereignisse bei bis dato asymptomatischen Individuen mitverantwortet. Modalit{\"a}ten zur Erhebung eines Gef{\"a}ßstatus zeigten erg{\"a}nzende, respektive alternative M{\"o}glichkeiten zur Identifizierung von vermeintlichen Hochrisikopatienten mit signifikanter Verbesserung in der Risikopr{\"a}diktion. Die hier vorgelegte Arbeit war prospektiv geplant als Subanalyse „Plaque- Screening" der populationsbasierten STAAB Kohortenstudie W{\"u}rzburg. Im Zentrum der Arbeit stand das Ultraschall-basierte Plaque-Screening peripherer Arterien. Die Arbeit adressierte die Fragestellungen „Pr{\"a}valenz subklinischer Atherosklerose in der Allgemeinbev{\"o}lkerung in W{\"u}rzburg", „Zusatznutzen einer Femoraluntersuchung", „Einfluss traditioneller Risikofaktoren auf die Plaquepr{\"a}valenz" und „{\"U}bereinstimmung der Risikoklassifizierung des ESC SCORES mit dem Plaquestatus". Die STAAB Kohortenstudie analysiert die Pr{\"a}valenz und Inzidenz von Vorstufen der Herzinsuffizienz (Stadien A und B gem{\"a}ß der AHA/ACC Klassifikation) in der Allgemeinbev{\"o}lkerung von W{\"u}rzburg. Studienbeginn war Dezember 2013. Der geplante Probandenumfang war n=5000. Die Auswahl der Studienteilnehmer erfolgte geschlechts- und altersstratifiziert {\"u}ber das Einwohnermeldeamt nach Zufallsprinzip. Einschlusskriterien waren Alter zwischen 30-79 Jahren und Hauptwohnsitz im Landkreis W{\"u}rzburg, einziges Ausschlusskriterien war eine diagnostizierte Herzinsuffizienz Stadium C oder D. Die Subanalyse „Plaque Screening" umfasste eine Stichprobe aus der STAAB Kohorte ab Oktober 2015, n=250, nach Anwendung des zus{\"a}tzlichen Einschlusskriterium Alter 40-69 Jahre und Ausschluss von Probanden mit inkonklusiven Daten oder zur{\"u}ckgezogenem Einverst{\"a}ndnis. Die Resultate unserer Fragestellungen waren mit Ergebnissen in der Literatur kongruent. So detektierten wir eine relevante Plaquepr{\"a}valenz (50\%) in der Allgemeinbev{\"o}lkerung von W{\"u}rzburg, insbesondere auch unter Personen mit niedrigem Risiko (34\%). Wir wiesen einen quantifizierbaren Zusatznutzen f{\"u}r die Femoraluntersuchung, nebst etablierter Karotisuntersuchung, durch eine relevante Zunahme der Plaquepr{\"a}valenz (+15\% absolut) und Reklassifizierungsrate (+11\% absolut) nach. Wir dokumentierten eine erwartet positive Assoziation zwischen traditionellen Risikofaktoren und Plaquepr{\"a}valenz mit geschlechtsspezifischer Akzentuierung. Wir belegten eine Diskrepanz zwischen der Risikoklassifizierung des ESC SCORE und den Ergebnissen des Plaque-Screenings. In Konklusion interpretieren wir, dass das Inkorporieren eines ultraschallbasierten Gef{\"a}ß-Screenings in bestehende Pr{\"a}ventionsstrategien zur Steigerung der Sensitivit{\"a}t aktueller Risikomodelle beitragen k{\"o}nnte. Daraus w{\"a}re eine Verbesserung der Risikopr{\"a}diktion, eine fr{\"u}here und gezieltere Pr{\"a}vention, sowie eine Reduktion von Morbidit{\"a}t, Mortalit{\"a}t und Gesundheitskosten ableiten l{\"a}sst, muss in weiteren prospektiven Studien untersucht werden. Unsere Daten legen jedoch nahe, dass insbesondere f{\"u}r das weibliche Geschlecht und Personen in niedrigem und sehr fortgeschrittenem Alter von diesem Ansatz profitieren k{\"o}nnten.}, subject = {Atherosklerose}, language = {de} } @phdthesis{Leistner2023, author = {Leistner, Adrian Dieter}, title = {Improving the quality analysis of monographed drugs - dapsone, baclofen, acarbose and other selected APIs}, doi = {10.25972/OPUS-30331}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303318}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {All presented studies aimed on the improvement of the quality analysis of already monographed drugs. Thereby different LC methods were applied and coupled to i.e., the UV/VIS detector, the CAD or a hyphenation of these detectors, respectively. The choice of the chromatographic system including the detector was largely dependent on the physicochemical properties of the respective analytes. With the risk-assessment report on the API cetirizine we presented an exemplary tool, that can help to minimize the risk of the occurrence of unexpected impurities. An in- deep analysis of each step within synthesis pathway by means of reaction matrices of all compounds was performed. It is essential to understand the complete impurity profile of all reactants, solvents, and catalysts and to include them in the matrix. Finally, the API of this synthesis was checked if all impurities are identified by this tool. Of note, a shortcoming of such a targeted approach is that impurities can still occur, but they are not captured. This disadvantage can be partially compensated by non-targeted approaches if they are performed in parallel with the other studies that represent most of the impurities. However, this work also shows that even in a supposedly simple synthesis, potentially hundreds of by-products can be formed. For each of them, it must be decided individually whether their formation is probable or how their quantity can be minimized in order to obtain APIs, that are as pure as possible. In the dapsone project it was aimed to replace the existing old Ph. Eur. TLC method with a modern RP-HPLC method. This was successful and since Ph. Eur. 10.6, the method developed in this work, became a valid monograph. Within the revision process of the monograph, the individual limits for impurities were tightened. However, this new method needs HPLC instrumentation, suitable to perform gradients. As this is not always available in all control laboratories, we also developed an alternative, more simple method using two different isocratic runs for the impurity analysis. The obtained batch results of both, the new pharmacopoeial method and the more simple one, were in a comparable order of magnitude. Furthermore, within the method development stage of the Ph. Eur. method, we could identify one unknown impurity of the impurity reference by high-resolution MS/MS analysis. Also, in the baclofen project it was aimed to replace the existing Ph. Eur. method with the introduction of an additional impurity to be quantified. A corresponding method was developed and validated. However, due to the harmonization process of the pharmacopoeias, it is currently not used. In addition, we tried to find further, non- 116 SUMMARY chromophoric impurities by means of the CAD. However, except for one counterion of an impurity, no further impurities were found. Also, the aforementioned new impurity could not be detected above the reporting threshold in the batches analyzed. As the only individually specified impurity A is also present at a low level, it can be concluded that the examined batches of baclofen are very pure. The use of universal detectors, such as the CAD can be particularly interesting for compounds with no chromophore or those with only a weak chromophore. Therefore, we decided to take a closer look at the impurity profile of acarbose. Currently, acarbose and its impurities are being studied by low wavelength UV detection at 210 nm. Therefore, the question arose whether there are no other impurities in the API that do not show absorption at this wavelength. CAD, which offers consistent detection properties for all non-volatile compounds, is ideally suited for this purpose. However, it was not so easy to use the CAD together with the UV detector, for example, as a hyphenated detection technique, because the Ph. Eur. method uses phosphate buffers. However, this is non-volatile and therefore inappropriate for the CAD. Therefore, an attempt was made to replace the buffer with a volatile one. However, since this did not lead to satisfactory results and rather the self-degradation process of the stationary phase used could be observed by means of the CAD, it was decided to switch to alternative stationary phases. A column screening also revealed further difficulties with acarbose and its impurities: they show an epimerization reaction at the end of the sugar chain. However, since one wanted to have uniform peaks in the corresponding chromatograms, one had to accelerate this reaction significantly to obtain only one peak for each component. This was best achieved by using two stationary phases: PGC and Amide-HILIC. Impurity-profiling methods could be developed on each of the two phases. In addition, as expected, new impurities could be detected, albeit at a low level. Two of them could even be identified by spiking experiments as the sugar fragments maltose and maltotriose. Taken together, it can be concluded, that this work has contributed significantly to the improvement of the quality analysis of monographed drugs. In addition to the presented general tool for the identification of potential impurities, one of the methods developed, had already been implemented to the Ph. Eur. In an effort to improve the CAD's universal detection capabilities, additional methods have also been developed. Further, new improved methods for the impurity profiling are ready to use.}, subject = {Instrumentelle Analytik}, language = {en} } @phdthesis{Zeller2023, author = {Zeller, Laura}, title = {Auditorisches Hirnstamm-Implantat bei Neurofibromatose Typ 2: Charakteristika der elektrisch evozierten auditorischen Potentiale und deren Bedeutung f{\"u}r den H{\"o}rerfolg}, doi = {10.25972/OPUS-30337}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303373}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Auditorische Hirnstammimplantate (ABI stellen die einzige Option der H{\"o}rrehabilitation bei bilateraler retrocochle{\"a}rer Ertaubung dar. Die Implantate sind insbesondere in ihrer gr{\"o}ßten Nutzergruppe - Neurofibromatose Typ 2 Patienten - f{\"u}r ihr sehr variables H{\"o}rergebnis bekannt. Die Evozierbarkeit und die Qualit{\"a}t der intraoperativ abgeleiteten elektrisch evozierten auditorischen Hirnstammantworten wird als m{\"o}glicher Einflussfaktor auf das Outcome diskutiert. Bisher gelten weder f{\"u}r die Frage des Einsatzes an sich, noch f{\"u}r die Methodik oder die Analyse und Bewertung der EABR in der ABI-Chirurgie einheitliche Konzepte. Ziel dieser Studie ist die detaillierte Analyse der intraoperativ registrierten EABR w{\"a}hrend ABI-Implantation bei NF2-Patienten. Zudem stellt Beurteilung der H{\"o}rfunktion mit ABI bei NF2-Patienten stellt aufgrund oftmals begleitender Symptomatik der Grunderkrankung eine besondere Herausforderung dar. Sprachtests allein spiegeln die H{\"o}rfunktion in dieser Patientengruppe nicht immer umfassend wider. Die in dieser Studie angewendete W{\"u}rzburger Skala f{\"u}r Implantat-H{\"o}ren soll dieser Problematik gerecht werden, indem Ergebnisse eines etablierten Sprachtests mit der klinischen Kommunikationsf{\"a}higkeit kombiniert werden. Zusammenfassung der Hauptergebnisse: Nach intraoperativer Stimulation mittels ABI zeigten sich EABR-Antworten mit null bis 3 Vertex-positiven Peaks (P1, P2, P3), welche in dieser Kohorte im Mittel nach 0,42 ms (P1), 1,43 ms (P2) bzw. 2,40 ms (P3) auftraten. Eine 2-Peak Wellenform war in dieser Studie die am h{\"a}ufigsten beobachtete Morphologie (78,8\%). Bei der Stimulation unterschiedlicher Elektrodenkontakte zeigten sich Unterschiede in der EABR-Wellenmorphologie. Alle Antworten konnten in eine der f{\"u}nf Kategorien der W{\"u}rzburger EABR-Klassifikation eingeordnet werden. F{\"u}r die Latenz von P2 konnte eine statistisch signifikante Korrelation mit der Tumorausdehnung nach Hannover Klassifikation gezeigt werden. Die Einstufung des H{\"o}rergebnisses mit ABI in NF2 nach Ergebnis im MTP-Test und nach Kommunikationsf{\"a}higkeit im Alltag unterschied sich in 7 von 22 F{\"a}llen (31,2\%) um eine Kategorie. Bei der Einordnung in die W{\"u}rzburger Skala f{\"u}r Implantat-H{\"o}ren zeigte sich nach Diskussion der divergenten F{\"a}lle in 2 F{\"a}llen die Kategorisierung zugunsten des Ergebnisses im MTP-Test und in 5 F{\"a}llen zugunsten des Ergebnisses der Kommunikationsf{\"a}higkeit im Alltag. N{\"u}tzliches H{\"o}ren mit ABI konnte in 95,5\% der Patienten gezeigt werden, davon erzielten 68,2\% Sprachverst{\"a}ndnis. Die Ausl{\"o}sbarkeit reproduzierbarer intraoperativer EABRs konnte in 95,5\% H{\"o}rverm{\"o}gen hervorsagen.}, subject = {Neurofibromatose}, language = {de} } @phdthesis{Weiss2023, author = {Weiß, Ronja}, title = {Untersuchungen zur Kreuzreaktivit{\"a}t von Cytomegalievirus-spezifischen T-Lymphozyten und Tumorassoziierten Antigenen}, doi = {10.25972/OPUS-30340}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303405}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Bei Patienten mit Erkrankungen des blutbildenden Systems ist die h{\"a}matopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) eine h{\"a}ufig eingesetzte kurative Therapie. Im Rahmen dieser Transplantation werden nicht nur vom Spender gewonnene h{\"a}matopoetische Stammzellen auf den Empf{\"a}nger {\"u}bertragen, sondern immer auch im peripheren Blut vorhandene T-Zellen. Dies kann zum einen einen positiven Effekt zum anderen aber auch negative Folgen f{\"u}r den transplantierten Patienten mit sich bringen. Eine negative Auswirkung w{\"a}re die sogenannte Graft-vesus-Host Disease (GvHD), bei der die T-Zellen des Spenders Zellen des Empf{\"a}ngers als fremd erkennen und angreifen. Klinisch manifestiert sich dies vor allem an Leber, Haut und Darm mit Ikterus, Dermatitiden und Diarrhoen. Einen gew{\"u}nschten Effekt, den die {\"u}bertragenen T-Zellen vor allem bei Patienten mit akuter myeloischer Leuk{\"a}mie (AML) mit sich bringen k{\"o}nnen, ist der sogenannte Graft-versus-Leukemia (GvL) Effekt. Dabei richten sich vom Spender stammende Immunzellen gegen die Tumorzellen des Empf{\"a}ngers und senken damit das Rezidivrisiko der Leuk{\"a}mie. In verschiedenen Studien konnte eine positive Korrelation von CMV-Reaktivierung nach HSZT und einem niedrigerem Rezidivrisiko der h{\"a}matopoetischen Grunderkrankung gezeigt werden. Diese Doktorarbeit widmet sich auf Grundlage dessen der Frage, ob Cytomegalievirus (CMV)-spezifische cytotoxische T-Zellen (CTL) direkt durch Kreuzreaktivit{\"a}t zum GvL-Effekt beitragen. Zun{\"a}chst wurden periphere mononukle{\"a}re Zellen (PBMC) aus dem Blut neun gesunder Spender isoliert, die als CMV-seropositiv ausgetestet wurden. Diese wurden mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid stimuliert und in Kultur angereichert. Zus{\"a}tzlich wurden die expandierten CMV-spezifischen CTL durch eine spezifische Selektion {\"u}ber den Aktivierungsmarker CD137 weiter angereichert. Nach Expansion und Anreicherung zeigten jeweils 75\% (Spender 1), 67\% (Spender 2), 74\% (Spender 3), 86\% (Spender 4), 81\% (Spender5), 80\% (Spender 6), 84\% (Spender 7), 51\% (Spender 8) und 69\% (Spender 9) der CD3+/CD8+-T-Zellen eine IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression nach Stimulation mit dem CMVpp65-Einzelpeptid. IFN-γ als Effektormolek{\"u}l der zytotoxischen Granula der CTL und CD107a als Degranulationsmarker beweisen die spezifische Zytotoxizit{\"a}t. Somit konnte die erfolgreiche Anreicherung funktionsf{\"a}higer CMVpp65-spezifischer CTL gezeigt werden. Um zu untersuchen, ob diese nun kreuzreaktiv tumorassoziierte Antigene (TAA) erkennen, wurden sie ebenfalls mit folgenden TAA stimuliert: WT1, Proteinase 3, PRAME, NY-ESO, Muc1 und Bcl-2. Die Stimulation erfolgte entweder {\"u}ber die direkte Zugabe von Einzelpeptiden bzw. Peptidpools oder {\"u}ber die Beladung und Pr{\"a}sentation dieser Peptide bzw. Peptidpools {\"u}ber dendritische Zellen (DC). Die DC wurden aus Monozyten des jeweiligen Spenders generiert. Im Falle von drei Spendern zeigt sich ebenfalls eine deutliche zytotoxische Funktion nach Stimulation mit dem WT1-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid durch IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression bei 75\% (Spender 1), 35\% (Spender 4) und 33\% (Spender 7) der CD3+/CD8+-T-Zellen. Wie zuvor erw{\"a}hnt lag der Anteil der CD3+/CD8+-T-Zellen mit spezifischer Zytotoxizit{\"a}t nach Stimulation mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid bei diesen drei besagten Spendern bei 74\% (Spender1), 86\% (Spender 4) und 84\% (Spender7). So ergab sich f{\"u}r diese drei Spender eine gemeinsame Schnittmenge von 48,92\% (Spender 1), 21,07\% (Spender 4) und 17,45\% (Spender 7) derjenigen Zellen, die sowohl nach Stimulation mit CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid und WT-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid eine zytotoxische Funktion zeigten, sodass von einer kreuzreaktiven Erkennung dieser beiden Peptide in diesen drei Spendern ausgegangen werden muss. Die f{\"u}r diese Spender gezeigte kreuzreaktive Erkennung k{\"o}nnte zum GvL-Effekt bei Leuk{\"a}mie/Myelom-Patienten nach HSZT beitragen.}, subject = {Kreuzreaktion}, language = {de} } @phdthesis{Gernert2023, author = {Gernert, Judith Barbara Maria}, title = {Verlauf der Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Fabry: Eine prospektive Kohortenstudie des FAZiT W{\"u}rzburg}, doi = {10.25972/OPUS-30345}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303456}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die Fabry-Nephropathie z{\"a}hlt zu den h{\"a}ufigsten Manifestationen des Morbus Fabry und ist als Indikator f{\"u}r die Schwere der Erkrankung prognosebestimmend. Daher ist die Erforschung des Verlaufs der Nierenfunktion bei den betroffenen Patientinnen und Patienten von großer Bedeutung, um sie bestm{\"o}glich und vor allem rechtzeitig therapieren zu k{\"o}nnen. Aufgrund der X-chromosomalen Vererbung der seltenen lysosomalen Speicherkrankheit variieren die Krankheitsverl{\"a}ufe sowohl zwischen M{\"a}nnern und Frauen als auch innerhalb eines Geschlechts, sodass die Unterteilung des Patientenkollektivs in klassische und nicht klassische Auspr{\"a}gungsformen eine g{\"a}ngige Methode zur Beantwortung von Fragestellungen zu Morbus Fabry darstellt. Dies erfolgte in der vorgelegten Arbeit f{\"u}r das Studienkollektiv des FAZiT W{\"u}rzburg nach Arends et al. auf Grundlage der ph{\"a}notypischen Merkmale der Angiokeratome und der Cornea verticillata. Gegenstand dieser Dissertation war die Untersuchung der Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Fabry in Abh{\"a}ngigkeit ihres Geschlechts und ihrer Klassifikation. Hierzu wurden im Studienkollektiv des FAZiT W{\"u}rzburg die Ver{\"a}nderungen der gesch{\"a}tzten glomerul{\"a}ren Filtrationsrate (eGFR) im Zeitverlauf analysiert. Es hat sich gezeigt, dass sich der Verlauf der Fabry-Nephropathie zwischen M{\"a}nnern und Frauen in der Kohorte statistisch signifikant unterschied und zudem die Klassifikation in Abh{\"a}ngigkeit des Geschlechts prognostisch relevante Informationen f{\"u}r den Verlauf der Nierenerkrankung enthielt. Demnach ist bei M{\"a}nnern im Vergleich zu Frauen im Allgemeinen sowie bei klassischen M{\"a}nnern im Vergleich zu nicht klassischen M{\"a}nnern im Speziellen von einer gr{\"o}ßeren Abnahme der glomerul{\"a}ren Filtrationsrare im Verlauf auszugehen. Diese Erkenntnis kann zu einer individuelleren Vorsorge und Therapie der Erkrankung bei M{\"a}nnern beitragen. Unter Voraussetzung einer pr{\"a}zisen und zuverl{\"a}ssigen Diagnose der Angiokeratome und der Cornea verticillata w{\"a}re es im m{\"a}nnlichen Kollektiv auf diese Weise m{\"o}glich, durch nichtinvasive klinische Untersuchungen Risikopatienten zu identifizieren. F{\"u}r die Differenzierung der unterschiedlichen Krankheitsverl{\"a}ufe zwischen klassischen und nicht klassischen Frauen haben sich im Studienkollektiv des FAZiT die ph{\"a}notypischen Merkmale nicht bew{\"a}hrt. Die Krankheitsauspr{\"a}gung im weiblichen Kollektiv ist durch die X-chromosomale Vererbung und das Ph{\"a}nomen der Lyoniserung komplexer und bisher nicht vollends verstanden. Weitere Forschungsbem{\"u}hungen zu bisher unbekannten Risikofaktoren oder epigenetischen Einfl{\"u}ssen auf den Verlauf der Fabry-Nephropathie bei Frauen sind daher notwendig und k{\"o}nnten zu einem besseren Verst{\"a}ndnis beitragen.}, subject = {Nierenfunktion}, language = {de} } @phdthesis{Eschen2023, author = {Eschen, Katharina Andrea}, title = {Die prognostische Wertigkeit des RA-LA-Quotienten bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie}, doi = {10.25972/OPUS-30346}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303465}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine seltene und chronische Krankheit, deren exakte Pr{\"a}valenz nicht bekannt ist. Ca. 1 \% der Weltbev{\"o}lkerung sind von der Erkrankung betroffen. Sie verringert die Lebensqualit{\"a}t und die Lebenserwartung der Patienten erheblich. Ungeachtet vieler Ver{\"a}nderungen bez{\"u}glich Diagnostik und Therapiem{\"o}glichkeiten wird die PH heute oftmals versp{\"a}tet diagnostiziert. Es ist wichtig, Patienten mit PH rechtzeitig zu diagnostizieren und die Prognose absch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen, um mit der entsprechenden Therapie fr{\"u}hzeitig beginnen zu k{\"o}nnen. Diese Arbeit fußt auf einer retrospektiven Analyse von Patientendaten der PH-Ambulanz der Missioklinik W{\"u}rzburg. Sie liefert erste Ans{\"a}tze f{\"u}r die Beurteilung des in der transthorakalen Echokardiographie gemessenen RA-LA-Quotienten unter prognostischen Gesichtspunkten f{\"u}r das Krankheitsbild PH. In dem Kollektiv aller PH-Patienten und dem aller Patienten mit pr{\"a}kapill{\"a}rer pulmonaler Hypertonie konnte ein signifikant h{\"o}herer RA-LA-Quotient bei den verstorbenen Patienten evaluiert werden. F{\"u}r das Teilkollektiv PAH konnte eine signifikante prognostische Aussagekraft nachgewiesen werden. PAH-Patienten mit einem RA-LA-Quotienten gr{\"o}ßer als 1,2 weisen ein k{\"u}rzeres {\"U}berleben auf, zudem konnte eine k{\"u}rzere Gehstrecke und jeweils deutlicher pathologische h{\"a}modynamische Werte nachgewiesen werden. In dieser Arbeit wird der RA-LA-Quotient mit einem Cut-off-Wert 1,2 als neuer Surrogatmarker f{\"u}r die Absch{\"a}tzung der Prognose f{\"u}r das Teilkollektiv PAH vorgeschlagen.}, subject = {Pulmonale Hypertonie}, language = {de} } @phdthesis{Langseder2023, author = {Langseder, Theresa Christina}, title = {Charakterisierung intestinaler Barrierever{\"a}nderungen bei Ratten nach Roux-en-Y Magenbypass}, doi = {10.25972/OPUS-30575}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-305756}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die bariatrische Chirurgie ist momentan die einzige Therapieoption der morbiden Adipositas mit der eine langfristige Gewichtsreduktion erreicht werden kann. Unter den Operationsmethoden gilt der RYGB als eine der wirksamsten Behandlungen bezogen auf den Gewichtsverlust und die Verbesserung von Begleiterkrankungen wie dem Diabetes mellitus Typ 2. Dar{\"u}ber hinaus belegt eine wachsende Zahl an Ver{\"o}ffentlichungen, dass der RYGB den Zustand chronischer Entz{\"u}ndung, wie er typischerweise mit Adipositas einhergeht, verringern kann. Diese sogenannte Endotox{\"a}mie geht unter anderem mit einer gest{\"o}rten Integrit{\"a}t der intestinalen Epithelbarriere einher. Ziel der vorliegenden Arbeit war es eine Analyse der Ver{\"a}nderungen von f{\"u}r die Darmbarriere wichtigen Junktionsproteinen vorzunehmen, um eine Grundlage f{\"u}r k{\"u}nftige mechanistische Untersuchungen zu schaffen. Daf{\"u}r wurden die Ver{\"a}nderungen von Barriereproteinen in Vollwandresektaten des Duodenums, des Jejunums, des Ileums sowie des Kolons von Ratten, die einen RYGB erhalten hatten, mittels Western Blot Untersuchungen quantifiziert. Als Kontrollgruppe dienten schein-operierte Ratten. Es kam zu tiefgreifenden Ver{\"a}nderungen der analysierten Barriereproteine in den Vollwandresektaten. Interessanterweise unterschieden sich die Verteilungsmuster der Ver{\"a}nderungen der Barriereproteinte deutlich zwischen den einzelnen Darmregionen. Um herauszufinden, ob diese Ver{\"a}nderungen durch regionale Ver{\"a}nderungen der Mikroumgebung nach RYGB- Operation induziert wurden, wurden im reduktionistischen Zellkultursystem Stuhl- Transferexperimente durchgef{\"u}hrt. Caco2-Zellkulturen dienten hierbei als Modell f{\"u}r die intestinale epitheliale Barriere. Es wurden funktionelle Messungen und quantitative Analysen der Ver{\"a}nderungen der Barriereproteine der Zellkultur durchgef{\"u}hrt. Die Funktionsmessungen zeigten, dass der Inhalt des Duodenums, des Jejunums sowie des Kolons deutliche barrierestabilisierende Effekte auf die Caco2-Zellmonolayer hatte. Zudem zeigten sich tiefgreifende Ver{\"a}nderungen der untersuchten Barriereproteine. Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit erstmals eine regionenspezfische Regulation der intestinalen Barriereproteine in Korrelation mit funktionellen Messungen nach RYGB nachgewiesen.}, subject = {Operation}, language = {de} } @phdthesis{Mueller2023, author = {M{\"u}ller, Jonathan}, title = {Charakterisierung von CEACAM1 in der Retina und Choroidea am Mausmodell}, doi = {10.25972/OPUS-30554}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-305546}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) ist ein multifunktionales Zell-Zell Adh{\"a}sionsprotein, das in eine Vielzahl an zellul{\"a}ren Prozessen involviert ist, wie zum Beispiel der Differenzierung von Geweben, der Tumorsuppression, Metastasierung, Angiogenese und Apoptose. Außerdem hat es modulierende Eigenschaften auf die angeborene und erworbene Immunantwort. In der vorliegenden Arbeit charakterisierte ich initial die Lokalisation und die CEACAM1-exprimierenden Zelltypen im Auge und bestimmte quantitativ die Expression von Ceacam1 in der Retina und Choroidea zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Es zeigte sich hierbei, dass Ceacam1 zu allen untersuchten Zeitpunkten, sowohl w{\"a}hrend der Entwicklung als auch im adulten retinalen und choroidalen Gewebe nachweisbar war. Mittels Immunhistochemie konnte die Expression von CEACAM1 im Corneaepithel, den Gef{\"a}ßen der Iris und des Ziliark{\"o}rpers, im nicht-pigmentierten Epithel des Ziliark{\"o}rpers, sowie in den retinalen und choroidalen Gef{\"a}ßen nachgewiesen werden. Durch Doppelf{\"a}rbung mit Kollagen IV konnte die endotheliale Expression von CEACAM1 in den Endothelzellen der Gef{\"a}ße best{\"a}tigt werden. Im zweiten Teil meiner Arbeit untersuchte ich die Funktion von CEACAM1 im Auge und verglich dazu wildtypische Retinae mit Cc1-/--Retinae. Es zeigten sich keine offensichtlichen morphologischen Ver{\"a}nderungen der retinalen Schichten und die anschließend durchgef{\"u}hrten morphometrischen Analysen der Schichtdicken der retinalen Neurone zeigte keine Anzeichen einer Neurodegeneration. Allerdings waren in Cc1-/--Retinae kleine Zysten und IBA1 positive, phagozytisch aktive Zellen im subneuroretinalen Raum, also dem Bereich zwischen RPE und den Außensegmenten der Photorezeptoren zu erkennen. Die anschließend durchgef{\"u}hrten Expressionsanalysen immunmodulierender Faktoren und von Mitgliedern des TGF-β-Signalwegs in retinalen und choroidealen Proben wildtypischer und Cc1-/--M{\"a}usen zeigten keine ver{\"a}nderte Expression f{\"u}r Iba1, Ccl2 sowie Tnf-α. Jedoch konnten signifikant erh{\"o}hte Werte f{\"u}r TGF-β1 in der Gruppe der 2-4 als auch der Gruppe der 9 Monate alten Cc1-/--Retinae im Vergleich zu wildtypischen Retinae nachgewiesen werden. Basierend auf den Daten der vorliegenden Arbeit kann geschlussfolgert werden, dass die Deletion von CEACAM1 unter physiologischen Bedingungen die Struktur der Retina und Choroidea nicht offensichtlich beeinflusst. Allerdings f{\"u}hrt die Deletion zu erh{\"o}hten Tgfβ1 Spiegeln in der Retina und zur Aktivierung und Akkumulation von IBA1 positiven Zellen im subneuroretinalen Raum.}, subject = {Angiogenese}, language = {de} } @phdthesis{Weissmann2023, author = {Weissmann, Eugen}, title = {Sequenzbasierte L{\"a}ngsschnittanalyse temporaler und rhythmischer Eigenschaften der Vokalisationssequenzen von S{\"a}uglingen ohne orofaziale Spaltbildungen}, doi = {10.25972/OPUS-30559}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-305594}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Ziel der vorliegenden Arbeit war die erstmalige systematische Untersuchung von Vokalisationssequenzen im L{\"a}ngsschnitt der ersten drei Lebensmonate bei S{\"a}uglingen ohne orofaziale Spaltbildungen und nachfolgend unauff{\"a}lligem Spracherwerb. Es wurden Schreisequenzen von 20 gesunden S{\"a}uglingen bez{\"u}glich einfacher Rhythmuskomponenten analysiert und verschiedene temporalen Eigenschaften untersucht. Perspektivisch dient dies einer vorsprachlichen Diagnostik, die in Zukunft nicht-invasiv prognostische Aussagen f{\"u}r ein Risiko von S{\"a}uglingen mit und ohne orofaziale Spaltbildungen f{\"u}r Sprachentwicklungsverz{\"o}gerungen treffen k{\"o}nnte. Dies w{\"u}rde eine fr{\"u}hzeitige logop{\"a}dische und sprachtherapeutische Unterst{\"u}tzung pr{\"a}disponierter S{\"a}uglinge erm{\"o}glichen. Es wurden 20 S{\"a}uglinge von der ersten bis zur zw{\"o}lften Lebenswoche untersucht. Dabei wurden insgesamt 3,22 Stunden S{\"a}uglingsschreie interaktiv segmentiert. Als rhythmische Komponenten wurden die Strophen, Substrophen sowie das Inter-onset Intervall (IOI) untersucht. W{\"a}hrend f{\"u}r die Strophenl{\"a}nge knapp keine signifikante Altersabh{\"a}ngigkeit nachgewiesen werden konnte, zeigten sich die L{\"a}nge von Substrophen sowie IOIs als signifikant mit dem S{\"a}uglingsalter zunehmend. Dies kann als Hinweis einer sich im Altersverlauf steigernden neurophysiologischen F{\"a}higkeit zur Produktion l{\"a}ngerer rhythmischer Vokalisationsmuster gedeutet werden. Signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede konnten dabei nur auf Ebene der Strophen gefunden wurden. Die Rhythmuskomponenten Substrophe und IOI lieferten hingegen insgesamt keine Hinweise auf signifikante Entwicklungsunterschiede zwischen weiblichen und m{\"a}nnlichen S{\"a}uglingen. Die vorliegende Arbeit liefert damit Analyseergebnisse f{\"u}r rhythmische Komponenten von S{\"a}uglingsvokalisationen im Verlauf der ersten drei Lebensmonate. Diese k{\"o}nnen als Ausgangswerte f{\"u}r k{\"u}nftige Studien mit Einschluss von S{\"a}uglingen mit orofazialen Malformationen dienen und dabei helfen, diagnostisch relevante Messgr{\"o}ßen zur fr{\"u}hzeitigen Identifikation von Risikokindern zu definieren.}, subject = {S{\"a}ugling}, language = {de} } @book{Schwemer2023, author = {Schwemer, Daniel}, title = {Keilschrifttexte aus Boghazk{\"o}i 71: Nachlese und Textfunde seit 2017 (Lieferungen 1-6)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-306073}, publisher = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, pages = {XXXII, 39}, year = {2023}, abstract = {Band 71 der Keilschrifttexte aus Boghazk{\"o}i setzt die Publikation der keilschriftlichen Funde aus der Hethiterhauptstadt Boğazk{\"o}y-Ḫattuša fort. Lieferungen 1-6 enthalten die Textfunde der Grabungskampagnen 2017 (Nr. 26-36), 2018 (Nr. 39-82), 2019 (Nr. 86-95), 2020 (Nr. 96-101), 2021 (Nr. 102-10), 2022 (Nr. 125-41) sowie Nachtr{\"a}ge zu fr{\"u}heren Heften (Nr. 1-25, 37-38, 83-85, 111-24).}, subject = {Boğazkale}, language = {de} } @phdthesis{Zeumer2023, author = {Zeumer, Karolina}, title = {Die Rolle dendritischer Zellen beim isch{\"a}mischen Schlaganfall}, doi = {10.25972/OPUS-30258}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302580}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob dendritische Zellen eine Rolle beim isch{\"a}mischen Schlaganfall spielen. Zur Beantwortung dieser Fragestellung wurde ein Mausmodell gew{\"a}hlt, in dem es nach Administration von Diphterietoxin zur selektiven Depletion CD11c positiver Zellen kommt (C.FVB-Tg(Itgax-DTR/EGFP)57Lan/J). Hierbei wird der Diphterietoxinrezeptor unter dem CD11c Promotor (ITGAX) exprimiert. Aufgrund der Wiederherstellung dendritischer Zellen nach ca. 24 Stunden waren wiederholte Applikationen von Diphterietoxin notwendig. Die Zusammensetzung anderer Immunzellen wurde dabei im Wesentlichen nicht ge{\"a}ndert. F{\"u}r eine Schlaganfallinduktion wurde eine tMCAO (transient middle cerebral artery occlusion) durchgef{\"u}hrt. Hierbei wird durch Okklusion der A. cerebri media mittels Verschlussfilament f{\"u}r 30 oder 60 Minuten ein Schlaganfall im Mediastromgebiet induziert. Es wurden unterschiedliche Verschlusszeiten, Zeitpunkte und Depletionsraten untersucht. In keinem der Versuchsans{\"a}tze kam es zu einer signifikanten Ver{\"a}nderung des Schlaganfallvolumens nach Depletion CD11c positiver Zellen. Mittels quantitativer real-time PCR wurde die Expression unterschiedlicher Zytokine nach tMCAO und CD11c-Depletion untersucht. An Tag 1 nach Schlaganfallinduktion und hoher Depletionsrate ergab sich eine Verminderung der Expression von IL-1β und IL-6, w{\"a}hrend an Tag 3 und niedriger Depletionsrate die Expression dieser Zytokine nach CD11c-Depletion zunahm. Grund hierf{\"u}r k{\"o}nnte die Expression dieser Zytokine durch andere Zellen des Immunsystems, wie etwa neutrophile Granulozyten oder Mikroglia/Makrophagen sein, die m{\"o}glicherweise einer regulatorischen Funktion durch die Interaktion von Dendritischen Zellen und regulatorischen T-Zellen unterliegen. Weitere experimentelle Ans{\"a}tze sind notwendig, um diese Fragestellung beantworten zu k{\"o}nnen. TGF-β zeigte durchgehend in allen Versuchsanordnungen eine verminderte Expression nach der Depletion dendritischer Zellen. Es ist naheliegend, dass dieses neuroprotektiv-regulatorische Zytokin direkt einer Produktion durch dendritische Zellen oder von nachfolgend aktivierten T-Zellen unterliegt. In immunhistochemischen Studien konnte des Weiteren keine {\"A}nderung des Immigrationsverhaltens von CD11b+ Zellen ins Gehirn gesehen werden. Diese Studie unterliegt jedoch einigen Limitationen. So stellte sich im Laufe der Experimente heraus, dass die wiederholte Applikation von Diphterietoxin zu einer erh{\"o}hten Mortalit{\"a}t der Versuchstiere f{\"u}hrte. Nach Fertigstellung der Experimente erschien hierzu eine Publikation, welche die wiederholte Administration von DTX und die Entwicklung einer Myokarditis im gew{\"a}hlten Mausmodell in Zusammenhang brachte.}, subject = {Schlaganfall}, language = {de} } @phdthesis{Fink2023, author = {Fink, Nicolas Robin}, title = {H{\"a}lt doppelt besser? Retrospektiver Vergleich zweier operativer Therapiestrategien kindlicher Unterarmfrakturen}, doi = {10.25972/OPUS-30260}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302604}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die hier vorliegende Untersuchung besch{\"a}ftigt sich mit dem Vergleich zweier minimalinvasiver operativer Therapiestrategien der distalen Unterarmfraktur als h{\"a}ufigster Fraktur im Kindesalter. F{\"u}r die vorliegende Studie erfolgte eine umfassende retrospektive Auswertung von 122 F{\"a}llen distaler kindlicher Unterarmfrakturen aus einem Zeitraum von elf Jahren, die in der kinderchirurgischen Abteilung des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg osteosynthetisch versorgt wurden. Ziel der Untersuchung war die Betrachtung der Epidemiologie des Verletzungsbildes und des Therapieerfolges in Abh{\"a}ngigkeit von der gew{\"a}hlten Osteosynthesetechnik. Die Kinder wurden dabei entweder allein durch eine Kirschner-Draht-Osteosynthese des Radius oder durch eine zus{\"a}tzliche Fixierung der Ulna mittels elastisch stabiler intramedull{\"a}rer Nagelung versorgt. Durch beide Operationsstrategien konnte f{\"u}r die meisten Patientinnen und Patienten ein gutes Therapieergebnis erreicht werden. Hinsichtlich der Operations- und Hospitalisierungsdauer zeigte sich ein Vorteil f{\"u}r Kinder, die osteosynthetisch lediglich durch Kirschner-Dr{\"a}hte versorgt wurden. In anderen Studien beobachtete Komplikationen in Form sekund{\"a}rer Dislokationen der Fraktur auch nach Osteosynthese oder Infektionen im Bereich der Drahtenden konnten im hier untersuchten Kollektiv seltener festgestellt werden. Die vorliegende Untersuchung zeigt, dass, sofern die Indikation zur operativen Versorgung besteht, die Fixierung des Radius allein mittels Kirschner-Dr{\"a}hten eine ad{\"a}quate Therapie distaler Frakturen von Ulna und Radius im Kindesalter darstellt. Von einer kombinierten Osteosynthese mittels Kirschner-Dr{\"a}hten und ESIN k{\"o}nnten besonders Patientinnen und Patienten profitieren, bei denen initial große Dislokationen der Fraktur, Begleitverletzungen des Arms oder eine Lokalisation im Bereich des diametaphys{\"a}ren {\"U}bergangs bestehen. Um diese Beobachtungen auch in gr{\"o}ßeren Kollektiven und prospektiv sowie randomisiert zu untersuchen, sind weitere Studien w{\"u}nschenswert.}, subject = {Unterarmbruch}, language = {de} } @phdthesis{LopezCaperuchipi2023, author = {Lopez Caperuchipi, Simon}, title = {Charakterisierung zellul{\"a}rer Ver{\"a}nderungen und kognitiver Verhaltensweisen in einem Model vom Sch{\"a}del-Hirn Trauma in m{\"a}nnlichen M{\"a}usen}, doi = {10.25972/OPUS-30268}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302686}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Sch{\"a}del-Hirn Trauma ist die f{\"u}hrende Ursache von Tod und Behinderung unter jungen Erwachsenen in den USA und Europa. Dar{\"u}ber hinaus steigert Sch{\"a}del-Hirn Trauma das Risiko eine Demenzerkrankung oder andere neurodegenerative Erkrankung zu erleiden. Aus diesem Grund stellt eine bessere Erkenntnis der subakuten und chronischen pathophysiologischen Prozesse eine wichtige Grundlage f{\"u}r eine m{\"o}gliche zuk{\"u}nftige neuroprotektive Therapie dar. Ziel dieser Arbeit war es daher eine {\"U}bersicht von funktionellen Einschr{\"a}nkungen und zellul{\"a}ren Ver{\"a}nderungen in der subakuten Phase innerhalb der ersten drei Monate darzustellen. Dazu wurden Verhaltensexperimente zu kognitiven Leistungen wie r{\"a}umliches Lernen, kognitive Plastizit{\"a}t, episodisches Ged{\"a}chtnis, Angstverhalten und allgemeine Lokomotion durchgef{\"u}hrt. Dabei konnten funktionale Einschr{\"a}nkungen der Tiere im Bereich der kognitiven Flexibilit{\"a}t, dem r{\"a}umlichen Lernen, dem belohnungsmotivierten Verhalten, sowie Hyperaktivit{\"a}t beobachtet werden. Weiterf{\"u}hrend erfolgten histologische und immunhistologische Untersuchungen an den M{\"a}usegehirnen. So konnten in unserem Tiermodell sowohl lokale neuroinflammatorische Ver{\"a}nderungen nachgewiesen werden, also auch generalisierte Ver{\"a}nderungen, welche sich auf Isocortex und Hippocampus erstreckten und beide Hemisph{\"a}ren gleichermaßen betrafen. Ebenso konnten demyelinisierende Prozesse im Bereich der L{\"a}sion beobachtet werden. Im Bereich des Cortex zeigte sich außerdem eine axonale Sch{\"a}digung mit begleitender Neuroinflammation, sowie eine Infiltration von B-Zellen. Anschließend wurde eruiert, ob eine Korrelation von funktionalem Outcome und histologischen Ver{\"a}nderungen besteht. Dabei zeigte sich eine signifikante Korrelation neuroinflammatorischer Prozesse mit Einschr{\"a}nkungen im r{\"a}umlichen Lernen und Umlernen, sowie Auff{\"a}lligkeiten im Bereich des belohnungsmotivierten Verhaltens. Damit ordnet sich diese Arbeit in die bestehenden Erkenntnisse zur Pathophysiologie des SHTs ein und erg{\"a}nzt diese weiter.}, subject = {Sch{\"a}del-Hirn-Trauma}, language = {de} } @phdthesis{Cherpokova2023, author = {Cherpokova, Deya}, title = {Studies on modulators of platelet (hem)ITAM signaling and platelet production in genetically modified mice}, doi = {10.25972/OPUS-30377}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303777}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Summary Platelet activation and aggregation at sites of vascular injury is critical to prevent excessive blood loss, but may also lead to life-threatening ischemic disease states, such as myocardial infarction and stroke. Glycoprotein (GP) VI and C type lectin-like receptor 2 (CLEC-2) are essential platelet activating receptors in hemostasis and thrombo-inflammatory disease which signal through a (hem)immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)-dependent pathway. The adapter molecules Src-like adapter protein (SLAP) and SLAP2 are involved in the regulation of immune cell receptor surface expression and signaling, but their function in platelets is unknown. As revealed in this thesis, single deficiency of SLAP or SLAP2 in mice had only moderate effects on platelet function, while SLAP/SLAP2 double deficiency resulted in markedly increased signal transduction, integrin activation, granule release, aggregation, procoagulant activity and thrombin generation following (hem)ITAM-coupled, but not G protein-coupled receptor activation. Slap-/-/Slap2-/- mice displayed accelerated occlusive arterial thrombus formation and a dramatically worsened outcome after focal cerebral ischemia. These results establish SLAP and SLAP2 as critical inhibitors of platelet (hem)ITAM signaling in the setting of arterial thrombosis and ischemic stroke. GPVI has emerged as a promising novel pharmacological target for treatment of thrombotic and inflammatory disease states, but the exact mechanisms of its immunodepletion in vivo are incompletely understood. It was hypothesized that SLAP and SLAP2 may be involved in the control of GPVI down-regulation because of their role in the internalization of immune cell receptors. As demonstrated in the second part of the thesis, SLAP and SLAP2 were dispensable for antibody-induced GPVI down-regulation, but anti-GPVI treatment resulted in prolonged strong thrombocytopenia in Slap-/-/Slap2-/- mice. The profound thrombocytopenia likely resulted from the powerful platelet activation which the anti-GPVI antibody induced in Slap-/-/Slap2-/- platelets, but importantly, not in wild-type platelets. These data indicate that the expression and activation state of key modulators of the GPVI signaling cascade may have important implications for the safety profile and efficacy of anti-GPVI agents. Small GTPases of the Rho family, such as RhoA and Cdc42, are critically involved in the regulation of cytoskeletal rearrangements during platelet activation, but little is known about the specific roles and functional redundancy of both proteins in platelet biogenesis. As shown in the final part of the thesis, combined deficiency of RhoA and Cdc42 led to marked alterations in megakaryocyte morphology and the generation of platelets of heterogeneous size and granule content. Despite severe hemostatic defects and profound thrombo¬cytopenia, circulating RhoA-/-/Cdc42-/- platelets were still capable of granule secretion and the formation of occlusive thrombi. These results implicate the existence of both distinct and overlapping roles of RhoA and Cdc42 in platelet production and function.}, subject = {Thrombozyt}, language = {en} } @phdthesis{Hapke2023, author = {Hapke, Nils}, title = {Cardiac antigen derived T cell epitopes in the frame of myocardial infarction}, doi = {10.25972/OPUS-30196}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-301963}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Cardiovascular disease and the acute consequence of myocardial infarc- tion remain one of the most important causes of morbidity and mortality in all western societies. While much progress has been made in mitigating the acute, life-threatening ischemia caused by infarction, heart failure of the damaged my- ocardium remains prevalent. There is mounting evidence for the role of T cells in the healing process after myocardial infarction, but relevant autoantigens, which might trigger and regulate adaptive immune involvement have not been discov- ered in patients. In this work, we discovered an autoantigenic epitope in the adrenergic receptor beta 1, which is highly expressed in the heart. This autoantigenic epitope causes a pro-inflammatory immune reaction in T cells isolated from pa- tients after myocardial infarction (MI) but not in control patients. This immune reaction was only observed in a subset of MI patients, which carry at least one allele of the HLA-DRB1*13 family. Interestingly, HLA-DRB1*13 was more com- monly expressed in patients in the MI group than in the control group. Taken together, our data suggests antigen-specific priming of T cells in MI patients, which leads to a pro-inflammatory phenotype. The primed T cells react to a cardiac derived autoantigen ex vivo and are likely to exhibit a similar phenotype in vivo. This immune phenotype was only observed in a certain sub- set of patients sharing a common HLA-allele, which was more commonly ex- pressed in MI patients, suggesting a possible role as a risk factor for cardiovas- cular disease. While our results are observational and do not have enough power to show strong clinical associations, our discoveries provide an essential tool to further our understanding of involvement of the immune system in cardiovascu- lar disease. We describe the first cardiac autoantigen in the clinical context of MI and provide an important basis for further translational and clinical research in cardiac autoimmunity.}, subject = {Immunologie}, language = {en} } @phdthesis{Thomas2023, author = {Thomas, Ann-Kristin}, title = {Nutzung von sozialen Medien bei Multiple Sklerose - Auswirkungen auf die Lebensqualit{\"a}t, Grundlagenkenntnisse und Therapieadh{\"a}renz von MS Patienten}, doi = {10.25972/OPUS-30197}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-301979}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Einleitung: Multiple Sklerose gilt als h{\"a}ufigste neurologische Erkrankung der Gruppe junger Erwachsener. Die chronisch-entz{\"u}ndliche Erkrankung bef{\"a}llt das zentrale Nervensystem in Form von Demyelinisierungen. In der Altersgruppe der 20-40 J{\"a}hrigen tritt die Erstmanifestation der Multiplen Sklerose am h{\"a}ufigsten auf. Diese Altersklasse ist besonders stark im Internet vertreten. Die vorliegende Studie untersuchte sozio-demografische Faktoren und das Internetverhalten von MS Patienten. Im Rahmen einer dreimonatigen Pilotstudie wurde eine geheime Facebookgruppe eingerichtet und mit aktuellen sowie grundlegenden Inhalten rund um Multiple Sklerose unterhalten. Methoden: Im Rahmen einer postalischen Fragebogenaktion wurden 1437 Multiple Sklerose Patienten kontaktiert. Der Eingangsfragebogen, der als Selbstausf{\"u}llungs-instrument gestaltet wurde, ermittelte soziodemografische Patientencharakteristiken und das Nutzungsverhalten der sozialen Medien. Die R{\"u}cksenderate entsprach 32 \% (n=486 Patienten). Aus dieser Studiengesamtpopulation wurden 39 Patienten in eine Pilotstudie eingeschlossen. Das Patientenkollektiv bestand aus 21 Studienteilnehmern der Interven-tionsgruppe und 18 Studienteilnehmern der Kontrollgruppe. Vor und nach der Interven-tion kamen ein Adh{\"a}renzfragebogen, die MFIS-D und das BDI zum Einsatz. Ergebnisse: Das Durchschnittsalter der Gesamtpopulation lag bei 41 Jahren und 77,2 \% geh{\"o}rten dem weiblichen Geschlecht an. Keine erschwerte Medikamenteneinnahme gaben 56,9 \% der befragten Personen an. Soziale Netzwerke wurden von 53,5 \% der Untersuchten genutzt, wobei davon 61,6 \% t{\"a}glich soziale Medien aufriefen. Facebook konnte mit 78,9 \% der Patienten als meistgenutzte Social Media Plattform ermittelt werden. Der h{\"a}ufigste Beitrittsgrund zu Facebook war der Kontakt zu Freunden (79,5 \%). Die Lebensqualit{\"a}t der Gesamtstudienpopulation wurde am meisten durch den Multiple Sklerose Kenntnisstand und den EDSS Grad beeinflusst. Die soziodemo-grafischen Faktoren Alter, Berufst{\"a}tigkeit und Kinder konnten als Variablen, die mit der Nutzung sozialer Medien im Zusammenhang stehen, identifiziert werden. Geschlecht und Schulabschluss nahmen Einfluss auf die subjektive Einsch{\"a}tzung der Multiple Sklerose Grundlagenkenntnisse. Das Facebookpilotprojekt untersuchte vor (Z1) und nach (Z2) der Intervention den Adh{\"a}renztyp, den Fatiguegrad und den Depressionsgrad. Durch die Intervention konnte keinerlei Ver{\"a}nderung bez{\"u}glich Adh{\"a}renz, Fatigue und Depression festgestellt werden. Diskussion: Soziale Medien dienen vorrangig dem sozialen Austausch als dem Transport gesundheitsrelevanter Informationen. Ziel in der Zukunft m{\"u}ssen maßgeschneiderte E-Health Plattformen sein, die auf {\"a}rztlichem Background basieren. Wichtig ist es dabei, dass bestimmte Rahmenbedingungen sichergestellt werden. Hierzu geh{\"o}ren unter anderem Datenschutz, Autorentransparenz und Aktualit{\"a}t. In anderen Bereichen mit speziellen Schwerpunkten wurden bereits Versuche der onlinebasierten Patientenbetreuung durchgef{\"u}hrt. Trotz der positiven Einfl{\"u}sse, die soziale Medien auf das Gesundheitsverhalten der Patienten haben k{\"o}nnen, ist der physische Kontakt zum Arzt derzeit noch nicht aus dem Behandlungskonzept wegzudenken.}, language = {de} } @phdthesis{Weiss2023, author = {Weiß, Lukas Johannes}, title = {Thrombozytenfunktionsanalyse bei Patienten mit Sepsis}, doi = {10.25972/OPUS-30203}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302030}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Sepsis ist eine dysregulierte Reaktion des Organismus auf eine Infektion. Bei Sepsis werden oft Blutungs- und Thromboseereignisse beobachtet, welche in einer Disseminierten Intravasalen Gerinnung (DIG) gipfeln k{\"o}nnen. Thrombozyten sind die Schl{\"u}sselzellen von Thrombose und H{\"a}mostase. Bei Sepsis und DIG kommt es h{\"a}ufig zu einem Abfall der Thrombozytenzahl, doch Blutungs- und Thromboseereignisse k{\"o}nnen unabh{\"a}ngig von der Thrombozytenzahl auftreten, was zus{\"a}tzlich eine Ver{\"a}nderung der Thrombozytenfunktion nahelegt. In dieser Arbeit wurde deshalb die Thrombozytenfunktion bei 15 Patienten mit Sepsis zu drei Zeitpunkten im Krankheitsverlauf untersucht. Es konnte bei unauff{\"a}lliger Rezeptorexpression keine Voraktivierung der Thrombozyten mittels Durchflusszytometrie festgestellt werden. Jedoch war die Aktivierung nach Stimulation mit multiplen Agonisten signifikant reduziert. Besonders ausgepr{\"a}gt war die Hyporeaktivit{\"a}t bei Stimulation des Kollagen-Rezeptors GPVI mit dem Agonisten CRP-XL. Es wurde gezeigt, dass nach GPVI-Stimulation eine reduzierte Phosphorylierung der nachgeschalteten Proteine Syk und LAT im Vergleich zum Gesundspender induziert wird. In Kreuzinkubationsexperimenten hatte die (Co )Inkubation von Thrombozyten in Plasma von Sepsispatienten oder mit Bakterienisolaten aus Sepsis-Blutkulturen keinen Effekt auf die Thrombozytenreaktivit{\"a}t. Allerdings konnte durch Sepsis-Vollblut eine signifikante GPVI-Hyporeaktivit{\"a}t in Thrombozyten von gesunden Probanden induziert werden, was einen zellul{\"a}ren Mediator als Ursache des Defekts nahelegt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass insbesondere die GPVI-Signalkaskade bei Sepsis massiv beeintr{\"a}chtigt ist. Der Immunorezeptor GPVI ist ein vielversprechendes Zielmolek{\"u}l, um die Pathogenese der Sepsis, des Capillary Leak und die immunregulatorische Rolle von Thrombozyten besser zu verstehen. Die GPVI-Hyporeaktivit{\"a}t k{\"o}nnte als zuk{\"u}nftiger Biomarker f{\"u}r die Sepsis-Fr{\"u}hdiagnose genutzt werden.}, subject = {Sepsis}, language = {de} } @phdthesis{Fleischmann2023, author = {Fleischmann, Lorena}, title = {Talent Development in Academic Domains: A Follow-Up of Former Junior Students at Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, doi = {10.25972/OPUS-30281}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302814}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {The field of giftedness and gifted education has long been characterized by internal fragmentation and inconsistent definitions of core concepts (e.g., Ambrose et al., 2010; Coleman, 2006; McBee et al., 2012). It was only in recent years that increased efforts have been made to organize available research findings and thereby bring back greater uniformity to the field of giftedness and gifted education. For example, Preckel et al.'s (2020) Talent Development in Achievement Domains (TAD) framework integrates theoretical perspectives and empirical knowledge from different parts of the field. It is general in concept and can be applied to a wide range of achievement domains. By specifically focusing on measurable psychological constructs as well as their relevance at different stages of the talent development process, Preckel et al.'s (2020) TAD framework is well suited as a starting point for generating more domain-specific talent development models. The present thesis represents one of the first attempts to empirically test the validity of Preckel et al.'s (2020) TAD framework in academic domains using longitudinal data. The longitudinal data came from a sample of former junior students at Julius-Maximilians-Universit{\"a}t (JMU) W{\"u}rzburg who showed high academic achievement potential. There were two related research issues: Research Issue 1 first aimed to document in detail how the educational trajectories of former junior students unfold in the years following their Abitur. To this end, a follow-up was conducted among 208 young adults who had participated in the junior study program at JMU W{\"u}rzburg between the winter semester of 2004/2005 and the summer semester of 2011. The design of the follow-up questionnaire was based on a series of research questions that had emerged from the relevant literature on junior study programs in Germany. The follow-up ran from October 2019 to February 2020. The data were analyzed descriptively and documented as a detailed report. The results of Research Issue 1 revealed that the former junior students continued to be academically (and later professionally) successful long after their school years. For example, at the time of the follow-up, almost all former junior students had earned a bachelor's and a master's degree, most often with notable academic successes (e.g., scholarships, awards/prizes). In addition, more than half of those who responded had begun or already completed a doctoral degree, also recording special academic accomplishments (e.g., scientific publications, scholarships). A significant proportion of the former junior students had already entered the workforce at the time of their response. A look at their current professional situation revealed an above-average expression of success indicators (e.g., income, professional status). The clear majority of the former junior students reported that, even in retrospect, they would choose to take part in the junior study program at JMU W{\"u}rzburg again. Research Issue 2 aimed to determine the extent to which the structure of Preckel et al.'s (2020) TAD framework could be empirically validated in academic domains. The educational trajectories of 84 former junior students at JMU W{\"u}rzburg who had chosen a subject from the same subject field in their regular studies as in their junior studies served as the data basis. The educational trajectories were compiled from the former junior students' follow-up data and from their data on the selection process for the junior study program at JMU W{\"u}rzburg. Combining the structural assumptions of Preckel et al.'s (2020) TAD framework with relevant insights from individual academic disciplines made it possible to derive hypotheses regarding potential predictors and indicators of the talent development stages aptitude, competence, and expertise in academic domains. Structural equation models were used for data analysis. The results of Research Issue 2 suggested that the talent development stages aptitude, competence, and expertise, while being predictive of each other in their chronological order, could be satisfactorily modeled using framework-compliant indicators in academic domains. In comparison, the talent development stage transformational achievement could not (yet) be modeled based on the longitudinal data. Among the hypothesized predictors, former junior students' investigative interests and their metacognitive abilities reliably determined the talent development stages competence and expertise, whereas the remaining predictors did not make significant contributions. Taken together, the results of the present thesis suggest that the validity of Preckel et al.'s (2020) TAD framework can only be partially confirmed in academic domains. Unlike the postulated indicators, the predictors in Preckel et al.'s (2020) TAD framework do not seem to be easily generalizable to academic domains but to be highly specific with regard to the talent domain under consideration. Therefore, a natural progression of the present thesis would be to examine the structure of Preckel et al.'s (2020) TAD framework at the subordinate level of subject fields or even at the level of individual academic disciplines, for example.}, subject = {Hochbegabung}, language = {en} } @phdthesis{Poker2023, author = {Poker, Konrad Felix}, title = {Vergleichende in vitro-Charakterisierung des Differenzierungspotentials humaner mesenchymaler Stromazellen aus verschiedenen Geweben des Kniegelenkes von Patientinnen mit Gonarthrose}, doi = {10.25972/OPUS-30293}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302930}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Humane mesenchymale Stromazellen (hMSCs) sind Interessengebiet der Forschung im Bereich des Tissue Engineering und werden h{\"a}ufig in Bezug auf Knorpelregeneration untersucht. Hierbei sind bereits mehrere potentielle Quellen nachgewiesen worden. Fokus dieser Disseration war die Vergleichende in vitro-Charakterisierung des Differenzierungspotentials von hMSCs von sechs verschiedenen Geweben des Kniegelenkes bei Patientinnen mit Gonarthrose um zu erforschen, welches Gewebe das meiste Potential f{\"u}r eine m{\"o}gliche Extraktion von hMSCs birgt. Hierf{\"u}r wurden Zellen aus der Spongiose, dem Knorpelgewebe, des vorderen Kreuzbandes, der Menisken, der Synovialmebran sowie des Hoffa'schen Fettk{\"o}rpers von f{\"u}nf verschiedenen Spenderinnen isoliert und apidogen, osteogen sowie chondrogen differenziert sowie anschließend histologisch, immunhistochemisch und molekularbiologisch untersucht und die Ergebnisse miteinander verglichen. Hierbei wurde die zun{\"a}chst der Nachweis erbracht, dass es sich bei allen Zellen um hMSCs handelt sowie anschließend gezeigt, dass alle Zellen ein multipotentes Differenzierungspotential aufweisen. W{\"a}hrend kein statistisch relevanter Nachweis erbracht werden konnte, dass eine Zellquelle hierbei {\"u}berlegen ist, scheinen die Zellen der Spongiosa sowie der Synovialmembran das vielversprechendste Potential zu bieten und eigenen sich somit als Quelle f{\"u}r weitere Forschung.}, subject = {Tissue Engineering}, language = {de} } @phdthesis{Bisenius2023, author = {Bisenius, Fabian}, title = {Zum Stand der Versorgung chronisch herzinsuffizienter Patienten durch niedergelassene Kardiologen in Bayern - Ein Qualit{\"a}tssicherungsprojekt}, doi = {10.25972/OPUS-30303}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303032}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {In dieser Arbeit wurde ein Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten aus der niedergelassenen kardiologischen Betreuung in Bayern analysiert und auf die Umsetzung der zum Zeitpunkt der HF-Bavaria Studie g{\"u}ltigen Leitlinien untersucht. Dabei wurde das Patientenkollektiv nach dem Geschlecht und zus{\"a}tzlich auch nach den neu definierten Herzinsuffizienz-Klassen der aktuell g{\"u}ltigen Leitlinien eingeteilt, um Unterschiede und Gemeinsamkeiten innerhalb dieser Differenzierungen darstellen zu k{\"o}nnen und einen Vergleich zu den Studien der j{\"u}ngeren Vergangenheit zu erm{\"o}glichen. Die Patienten der HF-Bavaria Studie waren zu 65,9 \% m{\"a}nnlich (n = 3569) und zu 34,1 \% weiblich (n = 1848). Die Frauen litten h{\"a}ufiger unter HFpEF, waren seit k{\"u}rzerer Zeit herzinsuffizient und waren in der Vergangenheit seltener zur Therapieintensivierung oder Intervention hospitalisiert. Die Patientinnen berichteten dabei weniger h{\"a}ufig Komorbidit{\"a}ten. So fanden sich bei den Frauen seltener KHK, Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus, hingegen h{\"a}ufiger Herzklappenerkrankungen und Vorhofflimmern. Weiterhin wurden die Patientinnen weniger h{\"a}ufig mit ACE-Hemmer, Betablocker und MRA, dagegen h{\"a}ufiger mit ARB und Digitalis behandelt. Im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie hatten 29,0 \% eine HFrEF (n = 1581), 28,9 \% eine HFmrEF (n = 1577) und 42,0 \% eine HFpEF (n = 2291). Patienten mit HFrEF waren {\"u}berwiegend m{\"a}nnlich, zum gr{\"o}ßten Teil seit mehr als 5 Jahren herzinsuffizient und im Vergleich zu den anderen Herzinsuffizienz-Klassen h{\"a}ufiger in den NYHA-Stadien III und IV eingestuft. HFrEF Patienten hatten den gr{\"o}ßten Anteil an bereits erfolgten Interventionen und Device-Therapien und die durchschnittlich h{\"o}chste Anzahl an Komorbidit{\"a}ten. Das Komorbidit{\"a}tenspektrum bei Patienten mit HFmrEF lag prozentual in den meisten Kategorien zwischen den beiden anderen Herzinsuffizienz-Klassen. Patienten mit HFpEF waren {\"u}berThe ewiegend weiblich, wiesen vergleichsweise am h{\"a}ufigsten eine komorbide Hypertonie oder ein Vorhofflimmern auf, w{\"a}hrend eine KHK deutlich seltener vorlag, als es in den anderen Herzinsuffizienz-Klassen der Fall war. Die Pr{\"u}fung der leitliniengerechten Pharmakotherapie bei HFrEF-Patienten ergab eine insgesamt gleichwertige Verschreibungsh{\"a}ufigkeit im geschlechtsspezifischen Vergleich der nach NYHA-Stadium indizierten Medikamentenklassen und Kombinationstherapien. Lediglich im NYHA-Stadium III konnte gezeigt werden, dass M{\"a}nner signifikant h{\"a}ufiger mit einem Betablocker therapiert wurden. Weiterhin zeigte sich, bis auf wenige Ausnahmen, eine auch im nationalen und internationalen Vergleich hohe prozentuale Einnahme der stadienabh{\"a}ngig indizierten Medikamente. Die Einnahmerate von MRAs war vergleichsweise noch geringer als zu erwarten w{\"a}re, jedoch konnte das begleitende Vorliegen relevanter Kontraindikationen nicht zuverl{\"a}ssig genug erfasst werden, um die tats{\"a}chliche Versorgungsl{\"u}cke zu quantifizieren. Die Analyse der Pharmakotherapie von HFmrEF- und HFpEF-Patienten zeigte, trotz bisher fehlender wissenschaftlicher Erkenntnisse zur optimalen medikament{\"o}sen Therapie dieser Patientengruppen, sehr {\"a}hnliche Einnahmeh{\"a}ufigkeiten der verschiedenen Substanzklassen im Vergleich zu den HFrEF-Patienten. Die Therapie mit Devices war im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie vergleichsweise selten und dabei h{\"a}ufiger bei m{\"a}nnlichen Patienten vorzufinden. Die Analyse der leitliniengetreuen Indikationen von ICDs, CRTs und CRT-ICDs zu den tats{\"a}chlich implantierten Devices ergab Hinweise auf eine Unterversorgung vermittels apparativer Therapiem{\"o}glichkeiten. Die Auswertung der HF-Bavaria Studie best{\"a}tigte die von uns erwartete Heterogenit{\"a}t und Komplexit{\"a}t der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Betreuung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass bedeutsame Unterschiede im Hinblick auf das Profil, den Verlauf und die Therapie von m{\"a}nnlichen und weiblichen herzinsuffizienten Patienten bestehen. Die Therapieempfehlungen der Leitlinien richten sich trotz dieser Unterschiede vorrangig nach der Herzinsuffizienz-Klasse der Patienten. Bisher existierten in den Leitlinien vorrangig Therapieempfehlungen f{\"u}r Patienten mit einer HFrEF (und LVEF <40 \%). Im Patientenkollektiv fanden sich jedoch zu 71 \% Patienten mit einer LVEF ≥40 \%. Dies bedeutet, dass f{\"u}r den Großteil der Patienten in unserer Studie bisher keine evidenzbasierten Behandlungsalgorithmen existieren, insbesondere zur Pharmakotherapie. K{\"u}nftig sollte die Forschung vermehrt auf diese Evidenzl{\"u}cken eingehen und idealerweise eine personalisierte Therapie erm{\"o}glichen. Abschließend l{\"a}sst sich feststellen, dass die leitliniengerechte Therapie der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Versorgung in Bayern eine im nationalen und internationalen Kontext fortgeschrittene Qualit{\"a}t besitzt. Dennoch wurden erwartungsgem{\"a}ß M{\"o}glichkeiten zur Qualit{\"a}tsverbesserung im vorliegenden Projekt identifiziert.}, subject = {Chronische Herzinsuffizienz}, language = {de} } @phdthesis{Maier2023, author = {Maier, Sophia Edith}, title = {Mapping membrane receptor distribution on resting platelets combining Expansion Microscopy and fluorescence confocal microscopy}, doi = {10.25972/OPUS-30031}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300317}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Stroke and myocardial infarction are the most prominent and severe consequences of pathological thrombus formation. For prevention and/or treatment of thrombotic events there is a variety of anti-coagulation and antiplatelet medication that all have one side effect in common: the increased risk of bleeding. To design drugs that only intervene in the unwanted aggregation process but do not disturb general hemostasis, it is crucial to decipher the exact clotting pathway which has not been fully understood yet. Platelet membrane receptors play a vital role in the clotting pathway and, thus, the aim of this work is to establish a method to elucidate the interactions, clustering, and reorganization of involved membrane receptors such as GPIIb/IIIa and GPIX as part of the GPIb-IX-V complex. The special challenges regarding visualizing membrane receptor interactions on blood platelets are the high abundancy of the first and the small size of the latter (1—3µm of diameter). The resolution limit of conventional fluorescence microscopy and even super-resolution approaches prevents the successful differentiation of densely packed receptors from one another. Here, this issue is approached with the combination of a recently developed technique called Expansion Microscopy (ExM). The image resolution of a conventional fluorescence microscope is enhanced by simply enlarging the sample physically and thus pulling the receptors apart from each other. This method requires a complex sample preparation and holds lots of obstacles such as variable or anisotropic expansion and low images contrast. To increase ExM accuracy and sensitivity for interrogating blood platelets, it needs optimized sample preparation as well as image analysis pipelines which are the main part of this thesis. The colocalization results show that either fourfold or tenfold expanded, resting platelets allow a clear distinction between dependent, clustered, and independent receptor organizations compared to unexpanded platelets.Combining dual-color Expansion and confocal fluorescence microscopy enables to image in the nanometer range identifying GPIIb/IIIa clustering in resting platelets - a pattern that may play a key role in the clotting pathway}, language = {en} } @phdthesis{Scherg2023, author = {Scherg, Florian Alexander Rudolf}, title = {Entwicklung eines dreidimensionalen Zellkulturmodells zur Untersuchung der Apoptoseinduktion von kolorektalen Tumorzellen durch periphere Blutlymphozyten}, doi = {10.25972/OPUS-30037}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300376}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Das kolorektale Karzinom z{\"a}hlt zu den h{\"a}ufigsten Tumoren in den westlichen Nationen. F{\"u}r die Heilung ist neben der fr{\"u}hen Diagnose und der korrekten Klassifikation in UICC-Stadien, die Auswahl einer effektiven individuellen Therapiestrategie von Bedeutung. Der Schl{\"u}ssel f{\"u}r die erfolgreiche Verbesserung dieser und weiterer Schritte in der Behandlung eines kolorektalen Karzinom ist die Analyse der Interaktion zwischen kolorektalen Karzinomzellen und Immunzellen in einem 3D-Zellkulturmodell, das es erm{\"o}glicht, die in vivo Situation m{\"o}glichst realit{\"a}tsnah zu imitieren. Im Vergleich zwischen einem 2D- und 3D-Zellkulturmodell konnten in dieser Arbeit bedeutende und reproduzierbare Unterschiede sowohl im Wachstumsverhalten und in der Zellmorphologie von Kolonkarzinomzellen (SW480-Zellen), Fibroblasten und Immunzellen (PBMC) als auch in deren Interaktion untereinander aufgezeigt werden. PBMC induzieren im 2D-System sowohl bei der MK der SW480-Zellen als auch bei der KK mit Fibroblasten im Vergleich zum 3D-System deutlich mehr Apoptose. So gibt es bei der MK mit 1, 2 und 3 Millionen PBMC eine durchschnittliche Apoptosezunahme von 88 \% nach 24 h und von 95 \% nach 48 h. Bei der KK mit ebenfalls 1, 2 und 3 Millionen PBMC gibt es mit durchschnittlich 89 \% nach 24 h und 92 \% nach 48 h vergleichbare Apoptosezunahmen. Zellkulturen auf azellularisierter Darmmatrix bieten den Raum f{\"u}r die bereits erw{\"a}hnten wichtigen 3D-Zell-ECM- und Zell-Zellinteraktionen, realit{\"a}tsnahe extrazellul{\"a}re Matrizen und soluble Substanzen, die eine sehr große Bedeutung f{\"u}r die Ausbildung tumorspezifischer Charakteristika haben wie z. B. Karzinogenese, Gewebsdifferenzierung Proliferationsgeschwindigkeit, Metastasierungspotential, Malignit{\"a}t, Angiogeneseeigenschaften und Mikroumgebungsbedingungen wie sie im System Mensch vorkommen. Sie besitzen durch ihre viel komplexere histologische Struktur im Vergleich zu den zweidimensionalen Monolayer-Systemen eine h{\"o}here Aussagekraft, bieten eine bessere Vergleichbarkeit mit Tumorsystemen in lebenden Organismen und mindern die experimentelle Fehlinterpretationsraten im Vergleich zu 2D-Modellen. So ist es auch nicht verwunderlich, dass die Ergebnisse bez{\"u}glich der Apoptoserate der SW480-Zellen in beiden Zellkulturmodellen so unterschiedlich ausfallen. Durch eine gute strategische Planung der Durchf{\"u}hrung weiterer Experimente und der Quantifizierung von weiteren m{\"o}glichen Zytokinen k{\"o}nnte der Pool an m{\"o}glichen Wegen hin zur Apoptose der SW480-Zelle eingeengt werden. Unsere Ergebnisse zeigen, wie wichtig es ist, auch zuk{\"u}nftig weiter an dieser Thematik zu forschen, um so die Therapie des kolorektalen Karzinoms entscheidend zu verbessern. So w{\"a}re es durchaus vorstellbar, innerhalb dieses 3D-Modells durch Experimente, die beispielsweise die Tumorzellumgebung oder die Immunzelleigenschaften ver{\"a}ndern, dem tumorzellbiologischen Verhalten und der immunologischen Tumor-Wirtsbeziehung in vivo entscheidend n{\"a}her zu kommen.}, subject = {kolorektales Karzinom}, language = {de} } @article{ScheinerDaunkeSeideletal.2023, author = {Scheiner, Christin and Daunke, Andrea and Seidel, Alexandra and Mittermeier, Sabrina and Romanos, Marcel and K{\"o}lch, Michael and Buerger, Arne}, title = {LessStress - how to reduce stress in school: evaluation of a universal stress prevention in schools: study protocol of a cluster-randomised controlled trial}, series = {Trials}, volume = {24}, journal = {Trials}, number = {1}, doi = {10.1186/s13063-022-06970-x}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300393}, year = {2023}, abstract = {Background Chronic stress is detrimental to health, and children and young people have had to cope with significantly more stress since the start of the COVID-19 pandemic. In particular, stress at school and in relation to learning is a major problem in this age group. Studies in Germany have indicated that the pandemic has led to a reduced quality of life (QoL) and an increased risk for psychiatric disorders in children and adolescents. Schools are an ideal setting for interventions against stress, which is one of the strongest predictors for the development of psychosocial problems. The present study seeks to address stress by means of a short prevention training programme in schools, including emotion regulation, mindfulness, and self-compassion. In addition to information material for self-study, students should have the opportunity to actively deal with the topic of stress and develop coping strategies within a short space of time. In contrast to very long stress reduction programmes that often last several weeks, the programme is delivered in just 90 min. Methods The effectiveness of the short and economical prevention programme LessStress will be examined in a cluster-randomised controlled trial (RCT) encompassing 1894 students. At several measurement time points, students from two groups (intervention and control) will be asked about their subjectively perceived stress levels, among other aspects. Due to the clustered nature of the data, mainly multilevel analyses will be performed. Discussion In Germany, there are no nationwide universal prevention programmes for students against stress in schools, and this gap has become more evident since the outbreak of the pandemic. Universal stress prevention in schools may be a starting point to promote resilience. By dealing with stress in a healthy way, mental health can be strengthened and maintained. Moreover, to reach at-risk students at an early stage, we advocate for a stronger networking between child psychiatry and schools.}, language = {en} } @phdthesis{Matzka2023, author = {Matzka, Manuel}, title = {Differenzierte Analyse verschiedener leistungsdiagnostischer Untersuchungsmethoden zur Optimierung der Trainingsanalyse und -steuerung im Kanurennsport}, doi = {10.25972/OPUS-30211}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302116}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Kanurennsport ist in Deutschland eine der erfolgreichsten olympischen Sommersportarten und hat mit 12 potenziellen Goldmedaillenchancen eine hohe Bedeutung f{\"u}r den deutschen Spitzensport. In der nationalen als auch internationalen wissenschaftlichen Forschung ist Kanurennsport jedoch bis dato unzureichend untersucht. Dabei stellt Kanurennsport als eine der wenigen vorrangig durch die Oberk{\"o}rpermuskulatur angetriebenen Sportarten eine Besonderheit dar. Ein zentraler Forschungsschwerpunkt ist seit einigen Jahrzehnten die Erforschung der optimalen Verteilung der Trainingsintensit{\"a}t (engl. training intensity distribution; TID) f{\"u}r die Leistungsentwicklung von Ausdauerathlet:innen. H{\"a}ufig wird die Trainingsintensit{\"a}t hierzu in einem Drei-Zonen-Modell kategorisiert, bei dem Zone (Z) 1 einer Intensit{\"a}t unterhalb der aeroben Schwelle, Z2 der Intensit{\"a}t zwischen der aeroben und anaeroben Schwelle und Z3 Intensit{\"a}ten oberhalb der anaeroben Schwelle entspricht. Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass sich die TID nicht nur in Abh{\"a}ngigkeit von Sportart, Belastungsform, Trainingsstatus und Saisonphase unterscheidet, sondern auch in Abh{\"a}ngigkeit von der eingesetzten Quantifizierungsmethode (z.B. Herzfrequenz, Geschwindigkeit, Wattleistung, etc.). F{\"u}r die Sportart Kanurennsport besteht bez{\"u}glich TID-Forschung großer Nachholbedarf, da bisherige Untersuchungen ausschließlich in Ausdauerportarten stattfanden, die haupts{\"a}chlich den Unterk{\"o}rper (z.B. Radfahren, Laufen) oder Oberund Unterk{\"o}rper (Schwimmen, Rudern) in die Vortriebsgenerierung einbinden. Bislang fehlen Informationen zu rein aus dem Oberk{\"o}rper angetriebenen Sportarten. Als Grundlage f{\"u}r die Bestimmung der Trainingsintensit{\"a}tszonen werden in Trainingspraxis und Forschung Stufentests zur Bestimmung der maximalen Sauerstoffaufnahme sowie der Leistung an der aeroben und anaeroben ventilatorisch- und/oder laktatbasierten Schwelle angewandt. Die Stufentest werden im Kanurennsport aktuell vorrangig mittels Labordiagnostik auf dem Kanu- Ergometer durchgef{\"u}hrt, da diese weniger stark durch die diversen Umwelteinfl{\"u}sse (Wind, Wellen, Temperatur, Str{\"o}mung, etc.) beeintr{\"a}chtigt wird. Jedoch gibt es Hinweise, dass die Belastung auf dem Ergometer biomechanisch und physiologisch von der auf dem Wasser im Kanurennsport abweicht, sodass deren Mehrwert f{\"u}r die Diagnostik und die Trainingsplanung in Frage zu stellen ist. Ziel der vorliegenden kumulativen Dissertation war es (1) zu untersuchen, inwiefern eine laborbasierte Leistungsdiagnostik einer feldbasierten im Kanurennsport entspricht (Studie 1) und daraufhin die Methoden der Leistungsdiagnostik f{\"u}r die Studien 2 und 3 zu w{\"a}hlen; und (2) erste wissenschaftliche Erkenntnisse zur TID und deren Quantifizierungsmethodik in der Sportart Kanurennsport zu gewinnen (Studie 2 \& 3). Diese sollten dann mit dem Wissensstand aus Sportarten, die obere und untere Extremit{\"a}ten (z.B. Biathlon, Rudern) bzw. prim{\"a}r die unteren Extremit{\"a}ten (z.B. Radsport, Laufen) f{\"u}r den Vortrieb einsetzen, abgeglichen werden. Zusammenfassend konnte zun{\"a}chst in Studie 1 aufgrund von Unterschieden in der VO2, der Muskeloxygenierung im Musculus biceps brachii sowie im subjektiven Belastungsempfinden dargestellt werden, dass sich eine Belastung auf dem Wasser von der auf dem Ergometer unterscheidet und somit eine wasserbasierte Leistungsdiagnostik im Kanurennsport vorzuziehen ist. Die Ergebnisse aus den Studien 2 und 3 zeigten, dass die TID im Saisonverlauf variiert und im Mittel einen hohen Anteil (80-90\%) niedrigintensiven Trainings (Z1) aufwies, wobei in der Vorbereitungsphase eine pyramidale TID Struktur (Z1>Z2>Z3) und in der Wettkampfvorbereitung die Tendenz zu einer vermehrt polarisierten Struktur (Z1>Z3>Z2) gefunden wurde. Somit weisen die Ergebnisse trotz der physiologischen sowie biomechanischen Unterschiede zu Sportarten, die Oberbzw. Ober- und Unterk{\"o}rper bei der Vortriebsgenerierung einsetzen, eine vergleichbare TID Struktur im Kanurennsport auf. Es ist zu vermuten, dass der geringe Impact auf das Skelettmuskelsystem und die damit einhergehende M{\"o}glichkeit, sehr hohe Trainingsvolumen mit der vergleichsweise kleinen Oberk{\"o}rpermuskulatur zu verwirklichen, diese TID-Struktur bedingen. Zudem konnte dargestellt werden, dass die Wahl der Quantifizierungsmethode (extern vs. intern; basierend auf physiologischen Parametern vs. Wettkampftempo) die Darstellung der TID beeinflusst. F{\"u}r eine ad{\"a}quate Vergleichbarkeit und den gezielten Einsatz muss insofern in der Forschung wie auch in den Sportarten ein Konsens {\"u}ber die Wahl der Quantifizierungsmethode erarbeitet werden. Es scheint zudem empfehlenswert die TID-Quantifizierungsmethode anhand der Trainingsphase auszuw{\"a}hlen, wobei sich in der allgemeinen und spezifischen Vorbereitungsperiode vorzugsweise eine TID Quantifizierung nach physiologischen Kenngr{\"o}ßen empfiehlt. Hierbei erscheint ein Mix aus HF-basierter Analyse f{\"u}r Z1 sowie f{\"u}r l{\"a}ngere Belastungen in Z2 und geschwindigkeitsbasierter Analyse f{\"u}r Z3 sowie k{\"u}rzere Belastungen der Z2 zweckm{\"a}ßig. In der Wettkampfvorbereitung stellt sich dann zus{\"a}tzlich eine Zoneneinteilung basierend auf dem Wettkampftempo als sinnvoll dar. Aufgrund der starken intra- und interindividuellen Variation der TID ist der individuelle Mehrwert der auf dem Gruppenmittelwert basierenden Ergebnisse jedoch zu hinterfragen und weist auf den Bedarf nach einer individuelleren Betrachtung der TID und ihrer Effekte hin. Genauso stellt sich ein starker Einfluss der allgemeinen physischen Aktivit{\"a}t sowie psychischer Belastungen auf die TID und ihre Effekte dar, der wiederrum die Notwendigkeit eines holistischen Betrachtungsansatzes f{\"u}r zuk{\"u}nftige Forschung aufzeigt. Außerdem gibt es im Allgemeinen eine große Wissensl{\"u}cke in Bezug auf Athletinnen in der TIDForschung, weshalb die bisherigen Erkenntnisse f{\"u}r die Trainingsgestaltung weiblicher Athleten mit Vorsicht behandelt werden m{\"u}ssen.}, subject = {Kanurennsport}, language = {de} } @phdthesis{Schwinger2023, author = {Schwinger, Marcel}, title = {Ein Propensity-Score basierter Vergleich bez{\"u}glich langfristiger metabolischer, funktioneller und renaler Ergebnisse von refluxiver versus nicht-refluxiver Ureterimplantation bei kontinenter kutaner Harnableitung}, doi = {10.25972/OPUS-30347}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303479}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Diese Dissertation hatte zum Gegenstand, einen Propensity-Score basierten Vergleich bez{\"u}glich langfristiger metabolischer, funktioneller und renaler Ergebnisse von refluxiver versus nicht-refluxiver Ureterimplantation bei kontinenter kutaner Harnableitung durchzuf{\"u}hren. Sie hatte zum Ziel, m{\"o}gliche Vor- und/oder Nachteile einer solchen refluxiven Ureterimplantation aufzuzeigen. Zus{\"a}tzlich wurde eine Technik zur Ureterimplantation an einer solchen Harnableitung vorgestellt, die noch keinen allgemeinen Eingang in die operative Urologie gefunden hat. Zwischen 1997 und Mitte 2018 erhielten 172 Personen eine heterotrope kontinente Harnableitung im Sinne eines MAINZ-Pouch I an der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Urologie und Kinderurologie des W{\"u}rzburger Universit{\"a}tsklinikums. Von diesen konnte bei 19 ein pouchorenaler Reflux nachgewiesen werden. Bei f{\"u}nf Personen wurde eine Ureterimplantationstechnik im Sinne eines zuf{\"u}hrenden Ileumrohrs verwendet. Dem Kontrollkollektiv wurden mittels Propensity-Score-Matchings 38 Teilnehmende zugewiesen. Die Auswertung ergab, dass beide Kollektive w{\"a}hrend des Follow-Up-Zeitraums hinsichtlich Nierenfunktion, Metabolik und Funktionalit{\"a}t des oberen Harntrakts vergleichbar waren. Das Auftreten einer neuen chronischen Nierenerkrankung wurde in beiden Gruppen gleich h{\"a}ufig beobachtet. Auch waren keinerlei Unterschiede bez{\"u}glich intra- oder postoperativer Komplikationen feststellbar. Die Laborparameter zeigten sich langfristig stabil und vergleichbar in beiden Kollektiven. Diese Arbeit kommt zu dem Ergebnis, dass die refluxive Ureterimplantation an kontinenter Harnableitung sowohl f{\"u}r Prim{\"a}reingriffe als auch f{\"u}r Revisionsoperationen als sicher und zuverl{\"a}ssig einzustufen ist. Dies gilt sowohl f{\"u}r das zuf{\"u}hrende Ileumrohr als auch f{\"u}r andere refluxive Implantationstechniken. Die Vorteile des zuf{\"u}hrenden Ileumrohrs liegen vor allem in der relativ einfachen Erlern- und Durchf{\"u}hrbarkeit der Operationstechnik. Auch sind bei den so operierten Personen die Neoostien besser erreichbar, was eine einfachere bzw. bessere retrograde Manipulierbarkeit der Ureteren im Vergleich zur nicht-refluxiven Ureterimplantation erm{\"o}glicht. Diese Gegebenheiten erleichtern das Gesamtprocedere f{\"u}r den Operateur/die Operateurin und den behandelnden Arzt/die behandelnde {\"A}rztin wesentlich und f{\"u}hren damit zu mehr Sicherheit. Daraus ergibt sich ein deutlicher Nutzen f{\"u}r alle in Frage kommenden zu operierenden Personen. F{\"u}r sie steht eine weitere Implantationstechnik sowohl f{\"u}r die Prim{\"a}rsituation als auch f{\"u}r Revisionseingriffe zur Verf{\"u}gung, die eine sichere Option mit gleichwertigem Outcome hinsichtlich zentraler Parameter darstellt und die dem Gesundheitssystem keine h{\"o}heren Kosten verursacht. Jeder Mediziner und jede Medizinerin w{\"u}nschen sich, in Entscheidungssituationen den Betroffenen aus mehreren m{\"o}glichst guten Optionen die optimale Therapie f{\"u}r ihre konkrete Situation vorschlagen zu k{\"o}nnen. Die M{\"o}glichkeit daf{\"u}r hat sich f{\"u}r die Ureterimplantation bei kontinenter kutaner Harnableitung mit der als mindestens gleichwertig anzusehenden refluxiven Implantation nunmehr verbessert. Die operative urologische Praxis wird um eine weitere sichere Methode erweitert.}, subject = {Harnableitung}, language = {de} } @article{Klug2023, author = {Klug, Florian}, title = {The Theologian's Socratic Role in today's Scientific World}, series = {Doctrine \& Life}, volume = {73}, journal = {Doctrine \& Life}, number = {2}, issn = {0012-4664}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303554}, pages = {35-45}, year = {2023}, abstract = {In the scientific search for truth, the correspondence theory is predominant to decipher what counts as true. In this approach, scientific knowledge becomes empirically demonstrable and thus enclosed to the sphere of immanence. However, in theology's approach to question the given status of being human and the world's development as creation, theology does not adhere to answers that are contained within the sphere of demonstrable knowledge or mundanity, and thereby theology presents a fundamentally different conception of truth, Jesus Christ the living truth. In opposition to drawing on empirical proof, I want to reread Christian theology in a Socratic manner that employs irony to question overly simple methodologies and seek further insights what it means to be human and be engaged in the scientific search for truth if the authority of knowledge does not lie within humanity's grasp. In doing so, theology's role is an annoying, yet necessary irritation within the field of today's academia.}, language = {en} } @phdthesis{Luttenberger2023, author = {Luttenberger, Ines Maria}, title = {Anteriore Mantelfeldtechniken in der Strahlentherapie des Morbus Hodgkin: 3-D-Rekonstruktion der kardialen Dosisverteilung bei Langzeit{\"u}berlebenden}, doi = {10.25972/OPUS-30358}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303586}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {F{\"u}r diese Arbeit wurden die Daten von 55 (zum Zeitpunkt der Auswertung lebenden) Patienten der Klinik f{\"u}r Strahlentherapie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg, die zwischen 1978 und 1985 wegen M. Hodgkin mediastinal bestrahlt wurden, ausgewertet. Es wurde f{\"u}r jeden Patienten die zweidimensionale Fl{\"a}che des Herzens, die durch Bleibl{\"o}cke ausgeblockt wurde, berechnet. Außerdem erfolgte mit Hilfe von Testpatienten, von denen ein 3-D-CT-Datensatz vorhanden war und die anhand der Herzform zugeteilt wurden, eine dreidimensionale Dosisrekonstruktion an kardialen Strukturen (linker Vorhof, linker Ventrikel, rechter Vorhof, rechter Ventrikel, A. coronaria dextra, Ramus intraventricularis anterior und Ramus circumflexus). 26 der 55 Patienten sind weiblich, 29 m{\"a}nnlich. Zu Bestrahlungsbeginn waren die Patienten im Durchschnitt 24,7(±9,7) Jahre alt. 22 Patienten wurden mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie behandelt, 33 Patienten erhielten eine alleinige Bestrahlung. Die Patienten wurden in vier Gruppen eingeteilt: 26 Patienten wurden mit alleinigem anteriorem Mantelfeld bestrahlt, 18 Patienten mit anteriorem Mantelfeld und Rotationsboost auf das Mediastinum, sieben Patienten wurden mit einem anterioren Mantelfeld und einem dorsalen Boost des Mediastinums bestrahlt und vier Patienten wurden mit sonstigen Techniken mediastinal bestrahlt. Im Vergleich der mediastinalen Herddosen der Gruppen untereinander konnte ein signifikanter Unterschied der Gruppen mit Rotations- oder dorsalem Boost zur Gruppe mit alleiniger anteriorer Mantelfeldbetsrahlung festgestellt werden. F{\"u}r die kardialen Strukturen wurden Dosis-Volumen-Histogramme errechnet. Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass bei alleiniger anteriorer Mantelfeldbetsrahlung eine relative Dosis{\"u}berh{\"o}hung der vorderen Herzabschnitte (rechter Ventrikel, rechte Koronararterie) erfolgte. Zudem wurden die Daten der zweidimensionalen Herzausblockung mit Parametern der Dosis-Volumen-Histogramme korreliert.}, subject = {Strahlentherapie}, language = {de} } @phdthesis{Lotz2023, author = {Lotz, Arietta Lucia}, title = {Eine in-vitro-Untersuchung des Einflusses von Angiotensin II und Sulforaphan auf die Modulation des oxidativen Stresses anhand der NFκB- und Nrf 2-Aktivit{\"a}t in LLC-PK1 Zellen}, doi = {10.25972/OPUS-31057}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-310573}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Ausgangspunkt der Arbeit ist die klinische Beobachtung, dass Patienten mit arteriellem Hypertonus vermehrt Nierenerkrankungen entwickeln. Dabei zeigten sich in der Subgruppenanalyse vor allem erh{\"o}hte Inzidenzen der Niereninsuffizienz und der Nierenzellkarzinome. Als m{\"o}glicher Pathomechanismus steht das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS-System) im Vordergrund. Dabei wird postuliert, dass erh{\"o}hte Angiotensin II-Spiegel zu einem Missverh{\"a}ltnis zwischen den Oxidations- und Reduktionspartnern in der Zelle f{\"u}hren, wodurch sich das oxidative Potential der Zelle {\"a}ndert, und es vermehrt zur Bildung von Radikalen (ROS) kommt, die meist ungepaarte Elektronen in der Valenzschale oder instabile Verbindungen enthalten, wodurch sie besonders reaktionsfreudig mit Proteinen, Lipiden, Kohlenhydraten und auch der DNA interagieren. In der Folge kommt es zu DNA-Ver{\"a}nderungen in Form von Doppel- oder Einzelstrangbr{\"u}chen, DNA-Protein-Crosslinks, Basenmodifikationen und Basenverlusten, wodurch sich ein hohes mutagenes Potential ergibt. Dieser Ansatz zur Pathophysiologie best{\"a}tigte sich auch an den hier verwendeten porkinen Nierenzellmodell. Dabei zeigte sich nicht nur eine Ver{\"a}nderung der genomischen Stabilit{\"a}t nach Exposition gegen{\"u}ber erh{\"o}hten Angiotensin II-Spiegeln, sondern auch eine Ver{\"a}nderung der DNA in Abh{\"a}ngigkeit von der Expositionsdauer der Zellen. Als n{\"a}chster Schritt konnte die Modulation der Transkriptionsfaktoren Nrf 2 und NF-κB durch die Behandlung mit Angiotensin II und Sulforaphan nachgewiesen werden. Bei der Behandlung mit Sulforaphan ließ sich eine Nrf 2-Induktion nachweisen mit vermehrter Expression von antioxidativen und detoxifizierender Enzyme. Weiterhin zeigte sich im Rahmen der Behandlung erniedrigte NF-κB-Level. Bei der Modulation durch Angiotensin II stellte sich zun{\"a}chst ein signifikant erniedrigtes Level an Nrf 2 in den Zellen dar, das im Verlauf von 24 Stunden anstieg und konsekutiv ließ sich eine maximale Proteinexpression zwischen 24 und 48 Stunden messen. Weiterhin wiesen die Zellen, die mit Angiotensin II behandelt wurden, erh{\"o}hte NF-κB Mengen/Zelle auf. Zudem zeigte sich der Einfluss erh{\"o}hter Glucosekonzentrationen auf eine progrediente genomischen Instabilit{\"a}t, die Ver{\"a}nderung der Transkriptionsfaktoren mit erh{\"o}hter Nrf 2-Induktion und mit Deregulation des Transkriptionsfaktors NF-κB wurde durch die Behandlung mit Sulforaphan nachgewiesen. Aufgrund dieser Rolle in der Tumorgenese sind mittlerweile einige Bestandteile des NF-κB- und des Nrf 2-Signalweges und auch Nrf 2-Aktivatoren wie Sulforaphan wichtige Zielstrukturen f{\"u}r die Entwicklung neuer Medikamente und Therapieoptionen. Besonders zeigt sich hierbei die Wichtigkeit bei Diabetes induzierten kardiovaskul{\"a}ren Folgesch{\"a}den mit fr{\"u}hzeitiger medikament{\"o}ser Behandlung.}, subject = {Oxidativer Stress}, language = {de} }